claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
790 | 15,493,354 | Микроглия — это врожденный тип иммунных клеток периферической нервной системы. | Недавние исследования ставят под сомнение концепцию, согласно которой микроглия функционирует исключительно в состоянии болезни в центральной нервной системе (ЦНС). Вместо того чтобы просто реагировать на травмы, инфекции или патологии ЦНС, всё больше данных указывает на то, что микроглия формирует структуру ЦНС, совершенствует нейронные схемы и сетевые соединения, а также способствует пластичности. Эти физиологические функции микроглии в нормальной ЦНС начинаются в период развития и продолжаются во взрослом возрасте. В данной работе мы разрабатываем концептуальные основы функций микроглии за пределами нейровоспаления и обсуждаем разнообразный репертуар сигнализации и механизмов коммуникации микроглии, которые важны как в патологиях, так и для нормальной физиологии ЦНС. | 0 | Microglia are an innate immune cell type of the peripheral nervous system. | Recent findings challenge the concept that microglia solely function in disease states in the central nervous system (CNS). Rather than simply reacting to CNS injury, infection, or pathology, emerging lines of evidence indicate that microglia sculpt the structure of the CNS, refine neuronal circuitry and network connectivity, and contribute to plasticity. These physiological functions of microglia in the normal CNS begin during development and persist into maturity. Here, we develop a conceptual framework for functions of microglia beyond neuroinflammation and discuss the rich repertoire of signaling and communication motifs in microglia that are critical both in pathology and for the normal physiology of the CNS. |
791 | 15,984,735 | Мигрень с аурой связана с ишемическим инсультом. | ЦЕЛЬ
Оценить связь между мигренью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.
ДИЗАЙН
Систематический обзор и мета-анализ.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Электронные базы данных (PubMed, Embase, Cochrane Library) и списки ссылок включенных исследований и обзоров, опубликованных до января 2009 года.
КРИТЕРИИ ОТБОРА
Исследования типа «случай-контроль» и когортные исследования, изучающие связь между любой мигренью или ее конкретными подтипами и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
МЕТОДЫ ОБЗОРА
Два исследователя независимо оценивали применимость отобранных исследований в два этапа. Разногласия разрешались путем консенсуса. Исследования группировались в соответствии с заранее определёнными категориями по мигрени и сердечно-сосудистым заболеваниям.
ИЗВЛЕЧЕНИЕ ДАННЫХ
Два исследователя извлекали данные. Вычислялись объединённые относительные риски и 95% доверительные интервалы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследования различались по характеристикам участников и определениям сердечно-сосудистых заболеваний. Девять исследований изучали связь между любой мигренью и ишемическим инсультом (объединённый относительный риск 1.73, 95% доверительный интервал 1.31 до 2.29). Дополнительный анализ показал значительно больший риск среди людей, у которых мигрень с аурой (2.16, 1.53 до 3.03), по сравнению с мигренью без ауры (1.23, 0.90 до 1.69; мета-регрессия по статусу ауры P=0.02). Кроме того, результаты показали больший риск среди женщин (2.08, 1.13 до 3.84) по сравнению с мужчинами (1.37, 0.89 до 2.11). Возраст менее 45 лет, курение и использование оральных контрацептивов также увеличивали риск. Восемь исследований изучали связь между мигренью и инфарктом миокарда (1.12, 0.95 до 1.32) и пять — между мигренью и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний (1.03, 0.79 до 1.34). Только одно исследование изучало связь между женщинами с мигренью с аурой и инфарктом миокарда и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний, показывая двукратное увеличение риска.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мигрень связана с двукратным увеличением риска ишемического инсульта, что актуально только для людей с мигренью с аурой. Наши результаты также предполагают более высокий риск среди женщин, причём он был ещё выше для людей с мигренью в возрасте младше 45 лет, курящих и женщин, использующих оральные контрацептивы. Мы не обнаружили общей связи между любой мигренью и инфарктом миокарда или смертью от сердечно-сосудистых заболеваний. Слишком мало исследований доступно для достоверной оценки влияния модифицирующих факторов, таких как аура мигрени, на эти ассоциации. | 1 | Migraine with aura is associated with ischemic stroke. | OBJECTIVE To evaluate the association between migraine and cardiovascular disease, including stroke, myocardial infarction, and death due to cardiovascular disease.
DESIGN Systematic review and meta-analysis.
DATA SOURCES Electronic databases (PubMed, Embase, Cochrane Library) and reference lists of included studies and reviews published until January 2009. Selection criteria Case-control and cohort studies investigating the association between any migraine or specific migraine subtypes and cardiovascular disease. Review methods Two investigators independently assessed eligibility of identified studies in a two step approach. Disagreements were resolved by consensus. Studies were grouped according to a priori categories on migraine and cardiovascular disease.
DATA EXTRACTION Two investigators extracted data. Pooled relative risks and 95% confidence intervals were calculated.
RESULTS Studies were heterogeneous for participant characteristics and definition of cardiovascular disease. Nine studies investigated the association between any migraine and ischaemic stroke (pooled relative risk 1.73, 95% confidence interval 1.31 to 2.29). Additional analyses indicated a significantly higher risk among people who had migraine with aura (2.16, 1.53 to 3.03) compared with people who had migraine without aura (1.23, 0.90 to 1.69; meta-regression for aura status P=0.02). Furthermore, results suggested a greater risk among women (2.08, 1.13 to 3.84) compared with men (1.37, 0.89 to 2.11). Age less than 45 years, smoking, and oral contraceptive use further increased the risk. Eight studies investigated the association between migraine and myocardial infarction (1.12, 0.95 to 1.32) and five between migraine and death due to cardiovascular disease (1.03, 0.79 to 1.34). Only one study investigated the association between women who had migraine with aura and myocardial infarction and death due to cardiovascular disease, showing a twofold increased risk.
CONCLUSION Migraine is associated with a twofold increased risk of ischaemic stroke, which is only apparent among people who have migraine with aura. Our results also suggest a higher risk among women and risk was further magnified for people with migraine who were aged less than 45, smokers, and women who used oral contraceptives. We did not find an overall association between any migraine and myocardial infarction or death due to cardiovascular disease. Too few studies are available to reliably evaluate the impact of modifying factors, such as migraine aura, on these associations. |
792 | 3,610,080 | Недопонимания между врачами и пациентами могут привести к несоблюдению рекомендаций. | ЦЕЛИ
Выявить и описать недоразумения между пациентами и врачами, связанные с решениями о назначении лекарств в общей практике.
ДИЗАЙН
Качественное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
20 кабинетов врачей общей практики в Западном Мидлендсе и Юго-Восточной Англии.
УЧАСТНИКИ
20 врачей общей практики и 35 пациентов, находившихся на приеме.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Недоразумения между пациентами и врачами, которые имеют потенциальные или реальные негативные последствия для приема лекарств.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Были выявлены 14 категорий недоразумений, связанных с информацией о пациенте, неизвестной врачу; информацией от врача, неизвестной пациенту; противоречивой информацией; несогласием по поводу приписывания побочных эффектов; отсутствием коммуникации по поводу решений врача и факторов взаимоотношений. Все недоразумения были связаны с отсутствием участия пациентов в консультации, выражающемся в неозвучивании ожиданий и предпочтений или ответных реакций на решения и действия врачей. Все они приводили к потенциальным или реальным негативным результатам, таким как несоблюдение режима лечения. Многие из них основывались на неточных догадках и предположениях. В частности, врачи, казалось, не осознавали значимости взглядов пациентов на лекарства для успешного назначения.
ВЫВОДЫ
Участие пациентов в консультации и негативные последствия отсутствия такого участия имеют большое значение. Авторы разрабатывают образовательное вмешательство на основе полученных данных. | 1 | Misunderstandings between doctors and patients can lead to non-adherence. | OBJECTIVES To identify and describe misunderstandings between patients and doctors associated with prescribing decisions in general practice.
DESIGN Qualitative study.
SETTING 20 general practices in the West Midlands and south east England.
PARTICIPANTS 20 general practitioners and 35 consulting patients.
MAIN OUTCOME MEASURES Misunderstandings between patients and doctors that have potential or actual adverse consequences for taking medicine.
RESULTS 14 categories of misunderstanding were identified relating to patient information unknown to the doctor, doctor information unknown to the patient, conflicting information, disagreement about attribution of side effects, failure of communication about doctor's decision, and relationship factors. All the misunderstandings were associated with lack of patients' participation in the consultation in terms of the voicing of expectations and preferences or the voicing of responses to doctors' decisions and actions. They were all associated with potential or actual adverse outcomes such as non-adherence to treatment. Many were based on inaccurate guesses and assumptions. In particular doctors seemed unaware of the relevance of patients' ideas about medicines for successful prescribing.
CONCLUSIONS Patients' participation in the consultation and the adverse consequences of lack of participation are important. The authors are developing an educational intervention that builds on these findings. |
795 | 8,551,160 | Митохондрии играют важную роль в апоптозе. | Митохондрии являются основной системой генерации энергии в большинстве эукариотических клеток. Кроме того, они участвуют в промежуточном метаболизме, сигнальном процессе с участием кальция и апоптозе. Учитывая эти хорошо известные функции, можно было бы ожидать, что дисфункция митохондрий приведет к простому и предсказуемому набору дефектов во всех тканях. Однако дисфункция митохондрий вызывает плейотропные эффекты в многоклеточных организмах. Очевидно, многое в базовой биологии митохондрий остается непонятым. Здесь мы обсуждаем недавние исследования, которые предполагают, что динамика (слияние и деление) этих органелл важна в развитии и заболеваниях. | 1 | Mitochondria play a major role in apoptosis. | Mitochondria are the primary energy-generating system in most eukaryotic cells. Additionally, they participate in intermediary metabolism, calcium signaling, and apoptosis. Given these well-established functions, it might be expected that mitochondrial dysfunction would give rise to a simple and predictable set of defects in all tissues. However, mitochondrial dysfunction has pleiotropic effects in multicellular organisms. Clearly, much about the basic biology of mitochondria remains to be understood. Here we discuss recent work that suggests that the dynamics (fusion and fission) of these organelles is important in development and disease. |
797 | 8,551,160 | Митохондрии играют важную роль в производстве энергии. | Митохондрии являются основной системой генерации энергии в большинстве эукариотических клеток. Кроме того, они участвуют в промежуточном метаболизме, сигнальном процессе с участием кальция и апоптозе. Учитывая эти хорошо известные функции, можно было бы ожидать, что дисфункция митохондрий приведет к простому и предсказуемому набору дефектов во всех тканях. Однако дисфункция митохондрий вызывает плейотропные эффекты в многоклеточных организмах. Очевидно, многое в базовой биологии митохондрий остается непонятым. Здесь мы обсуждаем недавние исследования, которые предполагают, что динамика (слияние и деление) этих органелл важна в развитии и заболеваниях. | 1 | Mitochondria play a major role in energy production. | Mitochondria are the primary energy-generating system in most eukaryotic cells. Additionally, they participate in intermediary metabolism, calcium signaling, and apoptosis. Given these well-established functions, it might be expected that mitochondrial dysfunction would give rise to a simple and predictable set of defects in all tissues. However, mitochondrial dysfunction has pleiotropic effects in multicellular organisms. Clearly, much about the basic biology of mitochondria remains to be understood. Here we discuss recent work that suggests that the dynamics (fusion and fission) of these organelles is important in development and disease. |
798 | 8,551,160 | Митохондрии играют незначительную роль в регуляции гомеостаза кальция. | Митохондрии являются основной системой генерации энергии в большинстве эукариотических клеток. Кроме того, они участвуют в промежуточном метаболизме, сигнальном процессе с участием кальция и апоптозе. Учитывая эти хорошо известные функции, можно было бы ожидать, что дисфункция митохондрий приведет к простому и предсказуемому набору дефектов во всех тканях. Однако дисфункция митохондрий вызывает плейотропные эффекты в многоклеточных организмах. Очевидно, многое в базовой биологии митохондрий остается непонятым. Здесь мы обсуждаем недавние исследования, которые предполагают, что динамика (слияние и деление) этих органелл важна в развитии и заболеваниях. | 0 | Mitochondria play a trivial role in calcium homeostasis. | Mitochondria are the primary energy-generating system in most eukaryotic cells. Additionally, they participate in intermediary metabolism, calcium signaling, and apoptosis. Given these well-established functions, it might be expected that mitochondrial dysfunction would give rise to a simple and predictable set of defects in all tissues. However, mitochondrial dysfunction has pleiotropic effects in multicellular organisms. Clearly, much about the basic biology of mitochondria remains to be understood. Here we discuss recent work that suggests that the dynamics (fusion and fission) of these organelles is important in development and disease. |
801 | 22,180,793 | Моноклональное антитело, нацеленное на N-кадгерин, способствует кастрационной резистентности. | Переход от андроген-зависимого к кастрационно-резистентному раку простаты (CRPC) представляет собой смертельное событие с неопределенной молекулярной этиологией. Сравнивая экспрессию генов в изогенных андроген-зависимых и CRPC ксенотрансплантатах, мы обнаружили воспроизводимое увеличение экспрессии N-кадгерина, который также был повышен в первичных и метастатических опухолях у людей с CRPC. Эктопическая экспрессия N-кадгерина в неметастатических андроген-зависимых моделях рака простаты вызывала кастрационную устойчивость, инвазию и метастазирование. Моноклональные антитела против внеклеточного домена N-кадгерина уменьшали пролиферацию, адгезию и инвазию клеток рака простаты in vitro. In vivo эти антитела замедляли рост нескольких сформировавшихся CRPC ксенотрансплантатов, блокировали локальную инвазию и метастазирование, а при более высоких дозах приводили к полной регрессии. Антитела, специфичные к N-кадгерину, значительно замедляли время появления кастрационной устойчивости, существенно влияли на гистологию опухоли и ангиогенез, а также снижали как активность серин-треонин киназы AKT, так и секрецию интерлейкина-8 (IL-8) в сыворотке. Эти данные указывают на то, что N-кадгерин является основной причиной как метастазирования рака простаты, так и кастрационной устойчивости. Терапевтическое нацеливание на этот фактор с помощью моноклональных антител может иметь значительную клиническую пользу. | 0 | Monoclonal antibody targeting of N-cadherin encourages castration resistance. | The transition from androgen-dependent to castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a lethal event of uncertain molecular etiology. Comparing gene expression in isogenic androgen-dependent and CRPC xenografts, we found a reproducible increase in N-cadherin expression, which was also elevated in primary and metastatic tumors of individuals with CRPC. Ectopic expression of N-cadherin in nonmetastatic, androgen-dependent prostate cancer models caused castration resistance, invasion and metastasis. Monoclonal antibodies against the ectodomain of N-cadherin reduced proliferation, adhesion and invasion of prostate cancer cells in vitro. In vivo, these antibodies slowed the growth of multiple established CRPC xenografts, blocked local invasion and metastasis and, at higher doses, led to complete regression. N-cadherin–specific antibodies markedly delayed the time to emergence of castration resistance, markedly affected tumor histology and angiogenesis, and reduced both AKT serine-threonine kinase activity and serum interleukin-8 (IL-8) secretion. These data indicate that N-cadherin is a major cause of both prostate cancer metastasis and castration resistance. Therapeutic targeting of this factor with monoclonal antibodies may have considerable clinical benefit. |
802 | 22,180,793 | Моноклональное антитело, нацеленное на N-кадгерин, способствует метастазированию. | Переход от андроген-зависимого к кастрационно-резистентному раку простаты (CRPC) представляет собой смертельное событие с неопределенной молекулярной этиологией. Сравнивая экспрессию генов в изогенных андроген-зависимых и CRPC ксенотрансплантатах, мы обнаружили воспроизводимое увеличение экспрессии N-кадгерина, который также был повышен в первичных и метастатических опухолях у людей с CRPC. Эктопическая экспрессия N-кадгерина в неметастатических андроген-зависимых моделях рака простаты вызывала кастрационную устойчивость, инвазию и метастазирование. Моноклональные антитела против внеклеточного домена N-кадгерина уменьшали пролиферацию, адгезию и инвазию клеток рака простаты in vitro. In vivo эти антитела замедляли рост нескольких сформировавшихся CRPC ксенотрансплантатов, блокировали локальную инвазию и метастазирование, а при более высоких дозах приводили к полной регрессии. Антитела, специфичные к N-кадгерину, значительно замедляли время появления кастрационной устойчивости, существенно влияли на гистологию опухоли и ангиогенез, а также снижали как активность серин-треонин киназы AKT, так и секрецию интерлейкина-8 (IL-8) в сыворотке. Эти данные указывают на то, что N-кадгерин является основной причиной как метастазирования рака простаты, так и кастрационной устойчивости. Терапевтическое нацеливание на этот фактор с помощью моноклональных антител может иметь значительную клиническую пользу. | 0 | Monoclonal antibody targeting of N-cadherin encourages metastasis. | The transition from androgen-dependent to castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a lethal event of uncertain molecular etiology. Comparing gene expression in isogenic androgen-dependent and CRPC xenografts, we found a reproducible increase in N-cadherin expression, which was also elevated in primary and metastatic tumors of individuals with CRPC. Ectopic expression of N-cadherin in nonmetastatic, androgen-dependent prostate cancer models caused castration resistance, invasion and metastasis. Monoclonal antibodies against the ectodomain of N-cadherin reduced proliferation, adhesion and invasion of prostate cancer cells in vitro. In vivo, these antibodies slowed the growth of multiple established CRPC xenografts, blocked local invasion and metastasis and, at higher doses, led to complete regression. N-cadherin–specific antibodies markedly delayed the time to emergence of castration resistance, markedly affected tumor histology and angiogenesis, and reduced both AKT serine-threonine kinase activity and serum interleukin-8 (IL-8) secretion. These data indicate that N-cadherin is a major cause of both prostate cancer metastasis and castration resistance. Therapeutic targeting of this factor with monoclonal antibodies may have considerable clinical benefit. |
803 | 22,180,793 | Моноклональное антитело, нацеленное на N-кадгерин, ингибирует кастрационную резистентность. | Переход от андроген-зависимого к кастрационно-резистентному раку простаты (CRPC) представляет собой смертельное событие с неопределенной молекулярной этиологией. Сравнивая экспрессию генов в изогенных андроген-зависимых и CRPC ксенотрансплантатах, мы обнаружили воспроизводимое увеличение экспрессии N-кадгерина, который также был повышен в первичных и метастатических опухолях у людей с CRPC. Эктопическая экспрессия N-кадгерина в неметастатических андроген-зависимых моделях рака простаты вызывала кастрационную устойчивость, инвазию и метастазирование. Моноклональные антитела против внеклеточного домена N-кадгерина уменьшали пролиферацию, адгезию и инвазию клеток рака простаты in vitro. In vivo эти антитела замедляли рост нескольких сформировавшихся CRPC ксенотрансплантатов, блокировали локальную инвазию и метастазирование, а при более высоких дозах приводили к полной регрессии. Антитела, специфичные к N-кадгерину, значительно замедляли время появления кастрационной устойчивости, существенно влияли на гистологию опухоли и ангиогенез, а также снижали как активность серин-треонин киназы AKT, так и секрецию интерлейкина-8 (IL-8) в сыворотке. Эти данные указывают на то, что N-кадгерин является основной причиной как метастазирования рака простаты, так и кастрационной устойчивости. Терапевтическое нацеливание на этот фактор с помощью моноклональных антител может иметь значительную клиническую пользу. | 1 | Monoclonal antibody targeting of N-cadherin inhibits castration resistance. | The transition from androgen-dependent to castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a lethal event of uncertain molecular etiology. Comparing gene expression in isogenic androgen-dependent and CRPC xenografts, we found a reproducible increase in N-cadherin expression, which was also elevated in primary and metastatic tumors of individuals with CRPC. Ectopic expression of N-cadherin in nonmetastatic, androgen-dependent prostate cancer models caused castration resistance, invasion and metastasis. Monoclonal antibodies against the ectodomain of N-cadherin reduced proliferation, adhesion and invasion of prostate cancer cells in vitro. In vivo, these antibodies slowed the growth of multiple established CRPC xenografts, blocked local invasion and metastasis and, at higher doses, led to complete regression. N-cadherin–specific antibodies markedly delayed the time to emergence of castration resistance, markedly affected tumor histology and angiogenesis, and reduced both AKT serine-threonine kinase activity and serum interleukin-8 (IL-8) secretion. These data indicate that N-cadherin is a major cause of both prostate cancer metastasis and castration resistance. Therapeutic targeting of this factor with monoclonal antibodies may have considerable clinical benefit. |
804 | 22,180,793 | Моноклональное антитело, нацеленное на N-кадгерин, ингибирует рост. | Переход от андроген-зависимого к кастрационно-резистентному раку простаты (CRPC) представляет собой смертельное событие с неопределенной молекулярной этиологией. Сравнивая экспрессию генов в изогенных андроген-зависимых и CRPC ксенотрансплантатах, мы обнаружили воспроизводимое увеличение экспрессии N-кадгерина, который также был повышен в первичных и метастатических опухолях у людей с CRPC. Эктопическая экспрессия N-кадгерина в неметастатических андроген-зависимых моделях рака простаты вызывала кастрационную устойчивость, инвазию и метастазирование. Моноклональные антитела против внеклеточного домена N-кадгерина уменьшали пролиферацию, адгезию и инвазию клеток рака простаты in vitro. In vivo эти антитела замедляли рост нескольких сформировавшихся CRPC ксенотрансплантатов, блокировали локальную инвазию и метастазирование, а при более высоких дозах приводили к полной регрессии. Антитела, специфичные к N-кадгерину, значительно замедляли время появления кастрационной устойчивости, существенно влияли на гистологию опухоли и ангиогенез, а также снижали как активность серин-треонин киназы AKT, так и секрецию интерлейкина-8 (IL-8) в сыворотке. Эти данные указывают на то, что N-кадгерин является основной причиной как метастазирования рака простаты, так и кастрационной устойчивости. Терапевтическое нацеливание на этот фактор с помощью моноклональных антител может иметь значительную клиническую пользу. | 1 | Monoclonal antibody targeting of N-cadherin inhibits growth. | The transition from androgen-dependent to castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a lethal event of uncertain molecular etiology. Comparing gene expression in isogenic androgen-dependent and CRPC xenografts, we found a reproducible increase in N-cadherin expression, which was also elevated in primary and metastatic tumors of individuals with CRPC. Ectopic expression of N-cadherin in nonmetastatic, androgen-dependent prostate cancer models caused castration resistance, invasion and metastasis. Monoclonal antibodies against the ectodomain of N-cadherin reduced proliferation, adhesion and invasion of prostate cancer cells in vitro. In vivo, these antibodies slowed the growth of multiple established CRPC xenografts, blocked local invasion and metastasis and, at higher doses, led to complete regression. N-cadherin–specific antibodies markedly delayed the time to emergence of castration resistance, markedly affected tumor histology and angiogenesis, and reduced both AKT serine-threonine kinase activity and serum interleukin-8 (IL-8) secretion. These data indicate that N-cadherin is a major cause of both prostate cancer metastasis and castration resistance. Therapeutic targeting of this factor with monoclonal antibodies may have considerable clinical benefit. |
807 | 36,606,083 | Большинство событий терминации в фрагментах Оказаки определяется схемами инициации. | Многие фундаментальные аспекты репликации ДНК, такие как точные места начала и завершения синтеза ДНК, частота использования стартовых участков и влияние транскрипции на прогрессирование репликационной вилки, остаются слабо изученными. С помощью глубокого секвенирования фрагментов Оказаки мы всесторонне фиксируем направленность репликационной вилки по всему геному S. cerevisiae, что позволяет систематически анализировать инициацию, эффективность стартовых участков, прогрессирование вилки и завершение репликации. Мы показываем, что инициация синтеза ведущей цепи преимущественно происходит в области, свободной от нуклеосом, у стартовых участков репликации. Используя штамм, в котором поздние стартовые участки можно заставить активироваться раньше, мы демонстрируем, что завершение репликации является в основном пассивным явлением, которое не зависит от цис-действующих последовательностей или паузы репликационной вилки. Репликационный профиль определяется преимущественно кинетикой активации стартовых участков, что позволяет нам реконструировать временные профили по всему хромосому из асинхронной культуры. | 1 | Most termination events in Okazaki fragments are dictated by initiation patterns. | Many fundamental aspects of DNA replication, such as the exact locations where DNA synthesis is initiated and terminated, how frequently origins are used, and how fork progression is influenced by transcription, are poorly understood. Via the deep sequencing of Okazaki fragments, we comprehensively document replication fork directionality throughout the S. cerevisiae genome, which permits the systematic analysis of initiation, origin efficiency, fork progression, and termination. We show that leading-strand initiation preferentially occurs within a nucleosome-free region at replication origins. Using a strain in which late origins can be induced to fire early, we show that replication termination is a largely passive phenomenon that does not rely on cis-acting sequences or replication fork pausing. The replication profile is predominantly determined by the kinetics of origin firing, allowing us to reconstruct chromosome-wide timing profiles from an asynchronous culture. |
810 | 13,513,790 | Мышиные модели могут быть созданы с использованием "искусственных сперматидов". | Гаплоидные клетки пригодны для генетического анализа. Недавний успех в получении гаплоидных эмбриональных стволовых клеток мыши (haESCs) путем партеногенеза позволил проводить генетический скрининг в клетках млекопитающих. Однако успешное получение живых животных из этих haESCs, необходимое для расширения генетического анализа на уровень организма, еще не было достигнуто. Здесь мы сообщаем о получении haESCs из андрогенетических бластоцист. Эти клетки, обозначенные как AG-haESCs, частично сохраняют отцовские импринты, экспрессируют классические маркеры плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток (ESC) и участвуют в формировании различных тканей, включая зародышевую линию, при вводе в диплоидные бластоцисты. Удивительно, но живые мыши могут быть получены путем введения AG-haESCs в МII ооциты, и эти мыши несут генетические признаки, перенесенные haESCs, и развиваются в фертильных взрослых особей. Более того, генные модификации с использованием гомологичной рекомбинации возможны в AG-haESCs. Наши результаты демонстрируют, что AG-haESCs могут использоваться как генетически управляемый агент оплодотворения для получения живых животных путем введения в ооциты. | 1 | Mouse models can be generated using "artificial spermatids." | Haploid cells are amenable for genetic analysis. Recent success in the derivation of mouse haploid embryonic stem cells (haESCs) via parthenogenesis has enabled genetic screening in mammalian cells. However, successful generation of live animals from these haESCs, which is needed to extend the genetic analysis to the organism level, has not been achieved. Here, we report the derivation of haESCs from androgenetic blastocysts. These cells, designated as AG-haESCs, partially maintain paternal imprints, express classical ESC pluripotency markers, and contribute to various tissues, including the germline, upon injection into diploid blastocysts. Strikingly, live mice can be obtained upon injection of AG-haESCs into MII oocytes, and these mice bear haESC-carried genetic traits and develop into fertile adults. Furthermore, gene targeting via homologous recombination is feasible in the AG-haESCs. Our results demonstrate that AG-haESCs can be used as a genetically tractable fertilization agent for the production of live animals via injection into oocytes. |
812 | 19,799,455 | Мутантные мыши, лишенные SVCT2, имеют значительно сниженные уровни аскорбиновой кислоты как в мозге, так и в надпочечниках. | Единственное доказанное требование к аскорбиновой кислоте (витамину C) заключается в предотвращении цинги, предположительно потому, что она является кофактором гидроксилаз, необходимых для посттрансляционных модификаций, стабилизирующих коллаген. Мы создали мышей с дефектом ортолога мыши (члена семейства растворимых переносчиков 23, номер 1, или Slc23a1) транспортера аскорбиновой кислоты у крыс, Svct2 (ссылка 4). Культивируемые эмбриональные фибробласты от гомозиготных мышей Slc23a1−/− имели менее 5% нормального поглощения аскорбиновой кислоты. Уровень аскорбиновой кислоты был не обнаруживаем или значительно снижен в крови и тканях мышей Slc23a1−/−. Пренатальная добавка беременным самкам не увеличивала уровень аскорбиновой кислоты в крови у плодов Slc23a1−/−, что указывает на важность Slc23a1 в транспорте аскорбиновой кислоты через плаценту. Мыши Slc23a1−/− умирали в течение нескольких минут после рождения от дыхательной недостаточности и внутрипаренхимального кровоизлияния в мозг. Легкие не показывали постнатального расширения, но имели нормальный уровень сурфактантного белка B. Кровоизлияние в мозг вряд ли было просто формой цинги, поскольку у мышей Slc23a1−/− не было кровоизлияний в другие ткани, и их кожа имела нормальные уровни 4-гидроксипролина, несмотря на низкое содержание аскорбиновой кислоты. Мы делаем вывод, что Slc23a1 необходим для транспорта аскорбиновой кислоты в многие ткани и через плаценту. Дефицит этого транспортера является смертельным для новорожденных мышей, что указывает на ранее нераспознанную необходимость аскорбиновой кислоты в перинатальный период. | 1 | Mutant mice lacking SVCT2 have severely reduced ascorbic acid levels in both brain and adrenals. | The only proven requirement for ascorbic acid (vitamin C) is in preventing scurvy, presumably because it is a cofactor for hydroxylases required for post-translational modifications that stabilize collagen. We have created mice deficient in the mouse ortholog (solute carrier family 23 member 1 or Slc23a1) of a rat ascorbic-acid transporter, Svct2 (ref. 4). Cultured embryonic fibroblasts from homozygous Slc23a1−/− mice had less than 5% of normal ascorbic-acid uptake. Ascorbic-acid levels were undetectable or markedly reduced in the blood and tissues of Slc23a1−/− mice. Prenatal supplementation of pregnant females did not elevate blood ascorbic acid in Slc23a1−/− fetuses, suggesting Slc23a1 is important in placental ascorbic-acid transport. Slc23a1−/− mice died within a few minutes of birth with respiratory failure and intraparenchymal brain hemorrhage. Lungs showed no postnatal expansion but had normal surfactant protein B levels. Brain hemorrhage was unlikely to be simply a form of scurvy since Slc23a1−/− mice showed no hemorrhage in any other tissues and their skin had normal skin 4-hydroxyproline levels despite low ascorbic-acid content. We conclude that Slc23a1 is required for transport of ascorbic acid into many tissues and across the placenta. Deficiency of the transporter is lethal in newborn mice, thereby revealing a previously unrecognized requirement for ascorbic acid in the perinatal period. |
815 | 8,148,304 | Мутации в RIM1 уменьшают уровни РНК IME1. | У дрожжей Saccharomyces cerevisiae генетические исследования предполагают, что ген RIM1 кодирует положительный регулятор мейоза. Мутации rim1 вызывают снижение экспрессии IME1, который необходим для экспрессии многих мейотических генов, и, таким образом, приводят к частичному дефекту мейоза и формирования спор. Мы представляем последовательность RIM1 и функциональный анализ его кодирующего региона. Продукт гена RIM1 (RIM1) содержит три региона, сходных с цинковыми пальцами типа C2H2. Замена серина на цистеин в каждом из предполагаемых цинковых пальцев устраняет функцию RIM1. Карбоксильный конец RIM1 обогащен кислотными аминокислотами и необходим для полной активности RIM1. RIM1 также содержит два предполагаемых сайта фосфорилирования киназой, зависимой от cAMP (cAPK). В одном из сайтов замена серина на аланин не влияет на активность RIM1; в другом случае такая замена ухудшает активность. Этот анализ RIM1 предполагает, что белок может функционировать как активатор транскрипции. Мы использовали клонированный ген RIM1 для создания полного удаления rim1. Эта нулевая аллель, подобно ранее изолированным мутациям rim1, вызывает частичный мейотический дефект. Помимо RIM1, максимальная экспрессия IME1 требует продуктов генов MCK1 и IME4. Дефекты, связанные с мутациями rim1, mck1 и ime4 в экспрессии мейотического репортерного гена (ime2-lacZ) и в спорообразовании, являются аддитивными. Эти результаты предполагают, что RIM1 действует независимо от MCK1 и IME4 для стимулирования экспрессии IME1. | 1 | Mutations in RIM1 decrease levels of IME1 RNA. | In the yeast Saccharomyces cerevisiae, genetic studies suggest that the RIM1 gene encodes a positive regulator of meiosis. rim1 mutations cause reduced expression of IME1, which is required for expression of many meiotic genes, and thus lead to a partial defect in meiosis and spore formation. We report the sequence of RIM1 and functional analysis of its coding region. The RIM1 gene product (RIM1) contains three regions similar to C2H2 zinc fingers. Serine substitutions for cysteine in each of the putative zinc fingers abolish RIM1 function. The carboxyl-terminus of RIM1 is enriched in acidic amino acids and is required for full RIM1 activity. RIM1 also contains two putative cAMP-dependent protein kinase (cAPK) phosphorylation sites. At one site, substitution of alanine for serine does not affect RIM1 activity; at the other site, this substitution impairs activity. This analysis of RIM1 suggests that the protein may function as a transcriptional activator. We have used the cloned RIM1 gene to create a complete rim1 deletion. This null allele, like previously isolated rim1 mutations, causes a partial meiotic defect. In addition to RIM1, maximum IME1 expression requires the MCK1 and IME4 gene products. Defects associated with rim1, mck1, and ime4 mutations in expression of a meiotic reporter gene (ime2-lacZ) and in sporulation are additive. These findings suggest that RIM1 acts independently of MCK1 and IME4 to stimulate IME1 expression. |
816 | 8,148,304 | Мутации в RIM1 повышают уровни РНК IME1. | У дрожжей Saccharomyces cerevisiae генетические исследования предполагают, что ген RIM1 кодирует положительный регулятор мейоза. Мутации rim1 вызывают снижение экспрессии IME1, который необходим для экспрессии многих мейотических генов, и, таким образом, приводят к частичному дефекту мейоза и формирования спор. Мы представляем последовательность RIM1 и функциональный анализ его кодирующего региона. Продукт гена RIM1 (RIM1) содержит три региона, сходных с цинковыми пальцами типа C2H2. Замена серина на цистеин в каждом из предполагаемых цинковых пальцев устраняет функцию RIM1. Карбоксильный конец RIM1 обогащен кислотными аминокислотами и необходим для полной активности RIM1. RIM1 также содержит два предполагаемых сайта фосфорилирования киназой, зависимой от cAMP (cAPK). В одном из сайтов замена серина на аланин не влияет на активность RIM1; в другом случае такая замена ухудшает активность. Этот анализ RIM1 предполагает, что белок может функционировать как активатор транскрипции. Мы использовали клонированный ген RIM1 для создания полного удаления rim1. Эта нулевая аллель, подобно ранее изолированным мутациям rim1, вызывает частичный мейотический дефект. Помимо RIM1, максимальная экспрессия IME1 требует продуктов генов MCK1 и IME4. Дефекты, связанные с мутациями rim1, mck1 и ime4 в экспрессии мейотического репортерного гена (ime2-lacZ) и в спорообразовании, являются аддитивными. Эти результаты предполагают, что RIM1 действует независимо от MCK1 и IME4 для стимулирования экспрессии IME1. | 0 | Mutations in RIM1 raise levels of IME1 RNA. | In the yeast Saccharomyces cerevisiae, genetic studies suggest that the RIM1 gene encodes a positive regulator of meiosis. rim1 mutations cause reduced expression of IME1, which is required for expression of many meiotic genes, and thus lead to a partial defect in meiosis and spore formation. We report the sequence of RIM1 and functional analysis of its coding region. The RIM1 gene product (RIM1) contains three regions similar to C2H2 zinc fingers. Serine substitutions for cysteine in each of the putative zinc fingers abolish RIM1 function. The carboxyl-terminus of RIM1 is enriched in acidic amino acids and is required for full RIM1 activity. RIM1 also contains two putative cAMP-dependent protein kinase (cAPK) phosphorylation sites. At one site, substitution of alanine for serine does not affect RIM1 activity; at the other site, this substitution impairs activity. This analysis of RIM1 suggests that the protein may function as a transcriptional activator. We have used the cloned RIM1 gene to create a complete rim1 deletion. This null allele, like previously isolated rim1 mutations, causes a partial meiotic defect. In addition to RIM1, maximum IME1 expression requires the MCK1 and IME4 gene products. Defects associated with rim1, mck1, and ime4 mutations in expression of a meiotic reporter gene (ime2-lacZ) and in sporulation are additive. These findings suggest that RIM1 acts independently of MCK1 and IME4 to stimulate IME1 expression. |
818 | 17,814,815 | Миелиновые оболочки играют роль в распространении потенциала действия. | Мы сообщаем о недавно разработанной технике для высокоразрешающей визуализации миелинизированных аксонов в головном мозге, спинном мозге и периферических нервах in vivo, которая не требует флуоресцентной маркировки. Этот метод, основанный на спектральной конфокальной рефлектансной микроскопии (SCoRe), использует стандартную лазерную конфокальную систему для создания изображений путем объединения одновременно отраженных сигналов от нескольких лазеров с разными длинами волн. Получаются поразительные цветовые узоры, уникальные для отдельных миелинизированных волокон, что облегчает их отслеживание в плотных аксональных областях. Эти узоры подчеркивают узлы Ранвье и насечки Шмидта-Лантермана и могут использоваться для выявления различных миелиновых патологий. Используя SCoRe, мы провели хроническую визуализацию мозга на глубине до 400 мкм, фиксируя процесс de novo миелинизации аксонов коры мышей in vivo. Мы также установили возможность визуализации миелинизированных аксонов в коре головного мозга человека. SCoRe добавляет мощный компонент в развивающийся набор инструментов для визуализации миелинизации у живых животных и потенциально у человека. | 1 | Myelin sheaths play a role in action potential propagation. | We report a newly developed technique for high-resolution in vivo imaging of myelinated axons in the brain, spinal cord and peripheral nerve that requires no fluorescent labeling. This method, based on spectral confocal reflectance microscopy (SCoRe), uses a conventional laser-scanning confocal system to generate images by merging the simultaneously reflected signals from multiple lasers of different wavelengths. Striking color patterns unique to individual myelinated fibers are generated that facilitate their tracing in dense axonal areas. These patterns highlight nodes of Ranvier and Schmidt-Lanterman incisures and can be used to detect various myelin pathologies. Using SCoRe we carried out chronic brain imaging up to 400 μm deep, capturing de novo myelination of mouse cortical axons in vivo. We also established the feasibility of imaging myelinated axons in the human cerebral cortex. SCoRe adds a powerful component to the evolving toolbox for imaging myelination in living animals and potentially in humans. |
822 | 15,319,019 | Мутации N348I вызывают резистентность к невирапину. | Фон
Каталитически активная субъединица обратной транскриптазы (RT) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) массой 66 кДа включает домены ДНК-полимеразы, связывания (connection) и рибонуклеазы H (RNase H). Почти все известные на сегодняшний день мутации устойчивости к ингибиторам RT локализуются в домене полимеразы фермента. Однако домены связывания и RNase H не анализируются в клинических образцах рутинно, и ни один из доступных для управления лечением генотипирующих тестов не секвенирует весь кодирующий регион RT. Британский центр передового опыта по ВИЧ/СПИДу (The Centre) генотипирует клинические изоляты до кодона 400 в RT, и наши ретроспективные статистические анализы базы данных Центра выявили мутацию N348I в домене связывания RT у пациентов с опытом лечения. Целью данного многопрофильного исследования было установить значимость этой мутации in vivo и ее роль в устойчивости к препаратам.
Методы и результаты
Частота мутации N348I в клинических изолятах, время её появления под селективным давлением препаратов, а также её ассоциация с изменениями вирусной нагрузки, специфическими схемами лечения и известными мутациями устойчивости к лекарствам анализировались на основе генотипов, вирусной нагрузки и истории лечения из базы данных Центра. Частота N348I увеличилась с менее чем 1% среди 368 нелеченных пациентов до 12,1% среди 1 009 пациентов с опытом лечения (p = 7,7 × 10-12). N348I появилась на ранних стадиях терапии и имела чёткую связь с мутациями устойчивости к тимидиновым аналогам (TAMs) M41L и T215Y/F (p < 0,001), мутациями устойчивости к ламивудину M184V/I (p < 0,001) и мутациями устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам RT (NNRTI) K103N и Y181C/I (p < 0,001). Ассоциация с TAMs и мутациями устойчивости к NNRTI была согласована с селекцией N348I у пациентов, получавших схемы лечения, включавшие зидовудин и невирапин (отношение шансов 2,62, 95% доверительный интервал 1,43–4,81). Появление N348I было связано со значительным увеличением вирусной нагрузки (p < 0,001), которое было сопоставимо с увеличениями, наблюдаемыми для любых TAMs. Однако данный анализ не учитывал одновременную селекцию других мутаций устойчивости к ингибиторам RT или протеазы и их влияние на вирусную нагрузку.
Для изучения роли этой мутации в устойчивости к ингибиторам RT, N348I была введена в молекулярные клоны ВИЧ-1 с различными генетическими основами. N348I уменьшала чувствительность к зидовудину в 2–4 раза в контексте дикого типа ВИЧ-1 или в сочетании с TAMs. N348I также уменьшала чувствительность к невирапину (в 7,4 раза) и эфавиренцу (в 2,5 раза) и значительно усиливала устойчивость к этим препаратам в сочетании с K103N. Биохимические анализы рекомбинантной RT, содержащей N348I, предоставляют дополнительные доказательства роли этой мутации в устойчивости к зидовудину и NNRTI и дают некоторые данные о молекулярном механизме устойчивости.
Выводы
| 1 | N348I mutations cause resistance to nevirapine. | Background The catalytically active 66-kDa subunit of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) consists of DNA polymerase, connection, and ribonuclease H (RNase H) domains. Almost all known RT inhibitor resistance mutations identified to date map to the polymerase domain of the enzyme. However, the connection and RNase H domains are not routinely analysed in clinical samples and none of the genotyping assays available for patient management sequence the entire RT coding region. The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (the Centre) genotypes clinical isolates up to codon 400 in RT, and our retrospective statistical analyses of the Centre’s database have identified an N348I mutation in the RT connection domain in treatment-experienced individuals. The objective of this multidisciplinary study was to establish the in vivo relevance of this mutation and its role in drug resistance. Methods and Findings The prevalence of N348I in clinical isolates, the time taken for it to emerge under selective drug pressure, and its association with changes in viral load, specific drug treatment, and known drug resistance mutations was analysed from genotypes, viral loads, and treatment histories from the Centre’s database. N348I increased in prevalence from below 1% in 368 treatmentnao ¨ve individuals to 12.1% in 1,009 treatment-experienced patients (p ¼ 7.7 3 10 � 12 ). N348I appeared early in therapy and was highly associated with thymidine analogue mutations (TAMs) M41L and T215Y/F (p , 0.001), the lamivudine resistance mutations M184V/I (p , 0.001), and non-nucleoside RTI (NNRTI) resistance mutations K103N and Y181C/I (p , 0.001). The association with TAMs and NNRTI resistance mutations was consistent with the selection of N348I in patients treated with regimens that included both zidovudine and nevirapine (odds ratio 2.62, 95% confidence interval 1.43–4.81). The appearance of N348I was associated with a significant increase in viral load (p , 0.001), which was as large as the viral load increases observed for any of the TAMs. However, this analysis did not account for the simultaneous selection of other RT or protease inhibitor resistance mutations on viral load. To delineate the role of this mutation in RT inhibitor resistance, N348I was introduced into HIV-1 molecular clones containing different genetic backbones. N348I decreased zidovudine susceptibility 2- to 4-fold in the context of wildtype HIV-1 or when combined with TAMs. N348I also decreased susceptibility to nevirapine (7.4fold) and efavirenz (2.5-fold) and significantly potentiated resistance to these drugs when combined with K103N. Biochemical analyses of recombinant RT containing N348I provide supporting evidence for the role of this mutation in zidovudine and NNRTI resistance and give some insight into the molecular mechanism of resistance. Conclusions |
825 | 15,319,019 | Мутации N348I снижают устойчивость к невирапину. | Фон
Каталитически активная субъединица обратной транскриптазы (RT) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) массой 66 кДа включает домены ДНК-полимеразы, связывания (connection) и рибонуклеазы H (RNase H). Почти все известные на сегодняшний день мутации устойчивости к ингибиторам RT локализуются в домене полимеразы фермента. Однако домены связывания и RNase H не анализируются в клинических образцах рутинно, и ни один из доступных для управления лечением генотипирующих тестов не секвенирует весь кодирующий регион RT. Британский центр передового опыта по ВИЧ/СПИДу (The Centre) генотипирует клинические изоляты до кодона 400 в RT, и наши ретроспективные статистические анализы базы данных Центра выявили мутацию N348I в домене связывания RT у пациентов с опытом лечения. Целью данного многопрофильного исследования было установить значимость этой мутации in vivo и ее роль в устойчивости к препаратам.
Методы и результаты
Частота мутации N348I в клинических изолятах, время её появления под селективным давлением препаратов, а также её ассоциация с изменениями вирусной нагрузки, специфическими схемами лечения и известными мутациями устойчивости к лекарствам анализировались на основе генотипов, вирусной нагрузки и истории лечения из базы данных Центра. Частота N348I увеличилась с менее чем 1% среди 368 нелеченных пациентов до 12,1% среди 1 009 пациентов с опытом лечения (p = 7,7 × 10-12). N348I появилась на ранних стадиях терапии и имела чёткую связь с мутациями устойчивости к тимидиновым аналогам (TAMs) M41L и T215Y/F (p < 0,001), мутациями устойчивости к ламивудину M184V/I (p < 0,001) и мутациями устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам RT (NNRTI) K103N и Y181C/I (p < 0,001). Ассоциация с TAMs и мутациями устойчивости к NNRTI была согласована с селекцией N348I у пациентов, получавших схемы лечения, включавшие зидовудин и невирапин (отношение шансов 2,62, 95% доверительный интервал 1,43–4,81). Появление N348I было связано со значительным увеличением вирусной нагрузки (p < 0,001), которое было сопоставимо с увеличениями, наблюдаемыми для любых TAMs. Однако данный анализ не учитывал одновременную селекцию других мутаций устойчивости к ингибиторам RT или протеазы и их влияние на вирусную нагрузку.
Для изучения роли этой мутации в устойчивости к ингибиторам RT, N348I была введена в молекулярные клоны ВИЧ-1 с различными генетическими основами. N348I уменьшала чувствительность к зидовудину в 2–4 раза в контексте дикого типа ВИЧ-1 или в сочетании с TAMs. N348I также уменьшала чувствительность к невирапину (в 7,4 раза) и эфавиренцу (в 2,5 раза) и значительно усиливала устойчивость к этим препаратам в сочетании с K103N. Биохимические анализы рекомбинантной RT, содержащей N348I, предоставляют дополнительные доказательства роли этой мутации в устойчивости к зидовудину и NNRTI и дают некоторые данные о молекулярном механизме устойчивости.
Выводы
| 0 | N348I mutations reduce resistance to nevirapine. | Background The catalytically active 66-kDa subunit of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) consists of DNA polymerase, connection, and ribonuclease H (RNase H) domains. Almost all known RT inhibitor resistance mutations identified to date map to the polymerase domain of the enzyme. However, the connection and RNase H domains are not routinely analysed in clinical samples and none of the genotyping assays available for patient management sequence the entire RT coding region. The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (the Centre) genotypes clinical isolates up to codon 400 in RT, and our retrospective statistical analyses of the Centre’s database have identified an N348I mutation in the RT connection domain in treatment-experienced individuals. The objective of this multidisciplinary study was to establish the in vivo relevance of this mutation and its role in drug resistance. Methods and Findings The prevalence of N348I in clinical isolates, the time taken for it to emerge under selective drug pressure, and its association with changes in viral load, specific drug treatment, and known drug resistance mutations was analysed from genotypes, viral loads, and treatment histories from the Centre’s database. N348I increased in prevalence from below 1% in 368 treatmentnao ¨ve individuals to 12.1% in 1,009 treatment-experienced patients (p ¼ 7.7 3 10 � 12 ). N348I appeared early in therapy and was highly associated with thymidine analogue mutations (TAMs) M41L and T215Y/F (p , 0.001), the lamivudine resistance mutations M184V/I (p , 0.001), and non-nucleoside RTI (NNRTI) resistance mutations K103N and Y181C/I (p , 0.001). The association with TAMs and NNRTI resistance mutations was consistent with the selection of N348I in patients treated with regimens that included both zidovudine and nevirapine (odds ratio 2.62, 95% confidence interval 1.43–4.81). The appearance of N348I was associated with a significant increase in viral load (p , 0.001), which was as large as the viral load increases observed for any of the TAMs. However, this analysis did not account for the simultaneous selection of other RT or protease inhibitor resistance mutations on viral load. To delineate the role of this mutation in RT inhibitor resistance, N348I was introduced into HIV-1 molecular clones containing different genetic backbones. N348I decreased zidovudine susceptibility 2- to 4-fold in the context of wildtype HIV-1 or when combined with TAMs. N348I also decreased susceptibility to nevirapine (7.4fold) and efavirenz (2.5-fold) and significantly potentiated resistance to these drugs when combined with K103N. Biochemical analyses of recombinant RT containing N348I provide supporting evidence for the role of this mutation in zidovudine and NNRTI resistance and give some insight into the molecular mechanism of resistance. Conclusions |
835 | 15,928,989 | NR5A2 не играет роли в развитии эндометриальной ткани. | Успешная беременность требует координации множества сигналов и факторов из различных тканей. Одним из таких элементов является гомолог рецептора печени-1 (Lrh-1), который представляет собой орфанный ядерный рецептор, регулирующий метаболизм и синтез гормонов. Он активно экспрессируется в гранулёзных клетках фолликулов яичников и в жёлтом теле у грызунов и человека. Геномная абляция Nr5a2 (также называемого Lrh-1), гена, кодирующего Lrh-1, у мышей приводит к эмбриональной смертности на стадии гаструляции. Уменьшение уровня Lrh-1 в яичниковом фолликуле показывает, что он регулирует гены, необходимые как для синтеза стероидов, так и для овуляции. Для изучения влияния Lrh-1 на гестацию у мышей мы генетически нарушили его экспрессию в жёлтом теле, что привело к недостаточности жёлтого тела. Заместительная гормональная терапия позволила обеспечить имплантацию эмбриона, но привела к неудаче беременности, сопровождаемой нарушением формирования децидуальной оболочки эндометрия, нарушением формирования плаценты, задержкой роста плода и гибелью плода. Lrh-1 также экспрессируется в эндометрии мышей и человека, и в первичной культуре стромальных клеток человеческого эндометрия снижение уровня транскрипта NR5A2 с помощью РНК-интерференции предотвращало децидуализацию. Эти данные показывают, что Lrh-1 необходим для поддержания жёлтого тела, продвижения децидуализации и формирования плаценты. Таким образом, он выполняет множество незаменимых функций в обеспечении и поддержании беременности. | 0 | NR5A2 does not play a role in development of endometrial tissues. | Successful pregnancy requires coordination of an array of signals and factors from multiple tissues. One such element, liver receptor homolog-1 (Lrh-1), is an orphan nuclear receptor that regulates metabolism and hormone synthesis. It is strongly expressed in granulosa cells of ovarian follicles and in the corpus luteum of rodents and humans. Germline ablation of Nr5a2 (also called Lrh-1), the gene coding for Lrh-1, in mice is embryonically lethal at gastrulation. Depletion of Lrh-1 in the ovarian follicle shows that it regulates genes required for both steroid synthesis and ovulation. To study the effects of Lrh-1 on mouse gestation, we genetically disrupted its expression in the corpus luteum, resulting in luteal insufficiency. Hormone replacement permitted embryo implantation but was followed by gestational failure with impaired endometrial decidualization, compromised placental formation, fetal growth retardation and fetal death. Lrh-1 is also expressed in the mouse and human endometrium, and in a primary culture of human endometrial stromal cells, reduction of NR5A2 transcript abundance by RNA interference abrogated decidualization. These findings show that Lrh-1 is necessary for maintenance of the corpus luteum, for promotion of decidualization and for formation of the placenta. It therefore has multiple, indispensible roles in establishing and sustaining pregnancy. |
840 | 15,663,829 | Натрийуретические пептиды увеличивают восприимчивость к диабету. | ФОН
Генетические и эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии обратной связи между уровнями натрийуретического пептида типа B (BNP) в крови и риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2), но прогнозируемая связь BNP с СД2 остается неясной, а также неизвестно, является ли эта связь искаженной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы проанализировали связь между уровнями N-концевого фрагмента про-BNP (NT-pro-BNP) в крови и риском возникновения СД2 в проспективном исследовании случай-когортного типа и провели генотипирование варианта rs198389 в локусе BNP в трех исследованиях случай-контроль по СД2. Мы объединили наши результаты с имеющимися данными в мета-анализе 11 исследований случай-контроль. Используя подход менделевской рандомизации, мы сравнили наблюдаемую связь между rs198389 и СД2 с ожидаемой на основе связи между уровнями NT-pro-BNP и СД2, а также разницей в уровнях NT-pro-BNP на одну C-аллель rs198389. У участников нашего случай-когортного исследования, свободных от СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне, мы наблюдали снижение риска развития СД2 на 21% (95% ДИ 3%-36%) при увеличении на одну стандартную девиацию (СД) логарифмически преобразованных уровней NT-pro-BNP в анализе с учетом возраста, пола, индекса массы тела, систолического артериального давления, курения, семейной истории СД2, анамнеза гипертензии, а также уровней триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности. Связь между rs198389 и СД2, наблюдаемая в исследованиях случай-контроль (отношение шансов = 0,94 на C-аллель, 95% ДИ 0,91-0,97), была близка к ожидаемой (0,96, 0,93-0,98) на основе объединенной оценки для связи уровней лог-NT-pro-BNP и СД2, полученной из мета-анализа нашего исследования и опубликованных данных (коэффициент риска = 0,82 на СД, 0,74-0,90) и разницы в уровнях NT-pro-BNP (0,22 СД, 0,15-0,29) на одну C-аллель rs198389. Значимых связей между генотипом rs198389 и потенциальными искажениями не наблюдалось.
ВЫВОДЫ
Наши результаты предоставляют доказательства возможной причинно-следственной роли BNP-системы в этиологии СД2. Необходимо проведение дальнейших исследований для изучения механизмов, лежащих в основе этой связи, и возможностей профилактических вмешательств. Позже в статье представлен обзор от редакторов. | 0 | Natriuretic peptides increase susceptibility to diabetes. | BACKGROUND Genetic and epidemiological evidence suggests an inverse association between B-type natriuretic peptide (BNP) levels in blood and risk of type 2 diabetes (T2D), but the prospective association of BNP with T2D is uncertain, and it is unclear whether the association is confounded.
METHODS AND FINDINGS We analysed the association between levels of the N-terminal fragment of pro-BNP (NT-pro-BNP) in blood and risk of incident T2D in a prospective case-cohort study and genotyped the variant rs198389 within the BNP locus in three T2D case-control studies. We combined our results with existing data in a meta-analysis of 11 case-control studies. Using a Mendelian randomization approach, we compared the observed association between rs198389 and T2D to that expected from the NT-pro-BNP level to T2D association and the NT-pro-BNP difference per C allele of rs198389. In participants of our case-cohort study who were free of T2D and cardiovascular disease at baseline, we observed a 21% (95% CI 3%-36%) decreased risk of incident T2D per one standard deviation (SD) higher log-transformed NT-pro-BNP levels in analysis adjusted for age, sex, body mass index, systolic blood pressure, smoking, family history of T2D, history of hypertension, and levels of triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, and low-density lipoprotein cholesterol. The association between rs198389 and T2D observed in case-control studies (odds ratio = 0.94 per C allele, 95% CI 0.91-0.97) was similar to that expected (0.96, 0.93-0.98) based on the pooled estimate for the log-NT-pro-BNP level to T2D association derived from a meta-analysis of our study and published data (hazard ratio = 0.82 per SD, 0.74-0.90) and the difference in NT-pro-BNP levels (0.22 SD, 0.15-0.29) per C allele of rs198389. No significant associations were observed between the rs198389 genotype and potential confounders.
CONCLUSIONS Our results provide evidence for a potential causal role of the BNP system in the aetiology of T2D. Further studies are needed to investigate the mechanisms underlying this association and possibilities for preventive interventions. Please see later in the article for the Editors' Summary. |
841 | 15,663,829 | Натрийуретические пептиды защищают от диабета. | ФОН
Генетические и эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии обратной связи между уровнями натрийуретического пептида типа B (BNP) в крови и риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2), но прогнозируемая связь BNP с СД2 остается неясной, а также неизвестно, является ли эта связь искаженной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы проанализировали связь между уровнями N-концевого фрагмента про-BNP (NT-pro-BNP) в крови и риском возникновения СД2 в проспективном исследовании случай-когортного типа и провели генотипирование варианта rs198389 в локусе BNP в трех исследованиях случай-контроль по СД2. Мы объединили наши результаты с имеющимися данными в мета-анализе 11 исследований случай-контроль. Используя подход менделевской рандомизации, мы сравнили наблюдаемую связь между rs198389 и СД2 с ожидаемой на основе связи между уровнями NT-pro-BNP и СД2, а также разницей в уровнях NT-pro-BNP на одну C-аллель rs198389. У участников нашего случай-когортного исследования, свободных от СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне, мы наблюдали снижение риска развития СД2 на 21% (95% ДИ 3%-36%) при увеличении на одну стандартную девиацию (СД) логарифмически преобразованных уровней NT-pro-BNP в анализе с учетом возраста, пола, индекса массы тела, систолического артериального давления, курения, семейной истории СД2, анамнеза гипертензии, а также уровней триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности. Связь между rs198389 и СД2, наблюдаемая в исследованиях случай-контроль (отношение шансов = 0,94 на C-аллель, 95% ДИ 0,91-0,97), была близка к ожидаемой (0,96, 0,93-0,98) на основе объединенной оценки для связи уровней лог-NT-pro-BNP и СД2, полученной из мета-анализа нашего исследования и опубликованных данных (коэффициент риска = 0,82 на СД, 0,74-0,90) и разницы в уровнях NT-pro-BNP (0,22 СД, 0,15-0,29) на одну C-аллель rs198389. Значимых связей между генотипом rs198389 и потенциальными искажениями не наблюдалось.
ВЫВОДЫ
Наши результаты предоставляют доказательства возможной причинно-следственной роли BNP-системы в этиологии СД2. Необходимо проведение дальнейших исследований для изучения механизмов, лежащих в основе этой связи, и возможностей профилактических вмешательств. Позже в статье представлен обзор от редакторов. | 1 | Natriuretic peptides protect against diabetes. | BACKGROUND Genetic and epidemiological evidence suggests an inverse association between B-type natriuretic peptide (BNP) levels in blood and risk of type 2 diabetes (T2D), but the prospective association of BNP with T2D is uncertain, and it is unclear whether the association is confounded.
METHODS AND FINDINGS We analysed the association between levels of the N-terminal fragment of pro-BNP (NT-pro-BNP) in blood and risk of incident T2D in a prospective case-cohort study and genotyped the variant rs198389 within the BNP locus in three T2D case-control studies. We combined our results with existing data in a meta-analysis of 11 case-control studies. Using a Mendelian randomization approach, we compared the observed association between rs198389 and T2D to that expected from the NT-pro-BNP level to T2D association and the NT-pro-BNP difference per C allele of rs198389. In participants of our case-cohort study who were free of T2D and cardiovascular disease at baseline, we observed a 21% (95% CI 3%-36%) decreased risk of incident T2D per one standard deviation (SD) higher log-transformed NT-pro-BNP levels in analysis adjusted for age, sex, body mass index, systolic blood pressure, smoking, family history of T2D, history of hypertension, and levels of triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, and low-density lipoprotein cholesterol. The association between rs198389 and T2D observed in case-control studies (odds ratio = 0.94 per C allele, 95% CI 0.91-0.97) was similar to that expected (0.96, 0.93-0.98) based on the pooled estimate for the log-NT-pro-BNP level to T2D association derived from a meta-analysis of our study and published data (hazard ratio = 0.82 per SD, 0.74-0.90) and the difference in NT-pro-BNP levels (0.22 SD, 0.15-0.29) per C allele of rs198389. No significant associations were observed between the rs198389 genotype and potential confounders.
CONCLUSIONS Our results provide evidence for a potential causal role of the BNP system in the aetiology of T2D. Further studies are needed to investigate the mechanisms underlying this association and possibilities for preventive interventions. Please see later in the article for the Editors' Summary. |
844 | 17,741,440 | Антигены внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) могут содержать целевые аутоантигены PR3 и MPO. | Васкулит мелких сосудов (Small-vessel vasculitis, SVV) — это хроническое аутовоспалительное состояние, связанное с аутоантителами против цитоплазмы нейтрофилов (АНЦА). Здесь мы показываем, что хроматиновые волокна, так называемые внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs), выделяются нейтрофилами, стимулированными АНЦА, и содержат целевые аутоантигены — протеиназу-3 (PR3) и миелопероксидазу (MPO). Отложение NETs в воспалённых почках и циркулирующих комплексов MPO-ДНК предполагает, что формирование NETs вызывает развитие васкулита и способствует аутоиммунному ответу против компонентов нейтрофилов у людей с SVV. | 1 | Neutrophil extracellular trap (NET) antigens may contain the targeted autoantigens PR3 and MPO. | Small-vessel vasculitis (SVV) is a chronic autoinflammatory condition linked to antineutrophil cytoplasm autoantibodies (ANCAs). Here we show that chromatin fibers, so-called neutrophil extracellular traps (NETs), are released by ANCA-stimulated neutrophils and contain the targeted autoantigens proteinase-3 (PR3) and myeloperoxidase (MPO). Deposition of NETs in inflamed kidneys and circulating MPO-DNA complexes suggest that NET formation triggers vasculitis and promotes the autoimmune response against neutrophil components in individuals with SVV. |
846 | 22,696,649 | Нейтрофилы вырабатывают IL-1β в ответ на крупные частицы. | Как определяется и корректируется количество иммунных клеток, привлекаемых к очагам инфекции, в зависимости от различий в клеточной стехиометрии между организмом-хозяином и патогеном, остается неизвестным. Здесь мы выявили роль активных форм кислорода (ROS) в качестве сенсоров размера микробов. Чувствуя разницу в локализации ROS, образующихся в ответ на микробы разных размеров, нейтрофилы настраивали экспрессию интерлейкина (IL)-1β через селективное окисление NF-κB для реализации различных воспалительных программ. Маленькие микробы вызывали образование ROS внутри клетки, подавляя экспрессию IL-1β, чтобы ограничить привлечение нейтрофилов, так как каждый фагоцит устранял множество патогенов. Напротив, крупные микробы вызывали образование ROS вне клетки, усиливая экспрессию IL-1β и привлекая множество нейтрофилов, формирующих кооперативные кластеры. Нарушения в механизме распознавания размера микробов, опосредованного ROS, приводили к образованию больших инфильтратов и кластеров нейтрофилов в ответ на маленькие микробы, что способствует развитию воспалительных заболеваний. Эти результаты подчеркивают влияние локализации ROS на передачу сигнала. | 1 | Neutrophils produce IL-1β in response to large particles. | How the number of immune cells recruited to sites of infection is determined and adjusted to differences in the cellular stoichiometry between host and pathogen is unknown. Here, we have uncovered a role for reactive oxygen species (ROS) as sensors of microbe size. By sensing the differential localization of ROS generated in response to microbes of different size, neutrophils tuned their interleukin (IL)-1β expression via the selective oxidation of NF-κB, in order to implement distinct inflammatory programs. Small microbes triggered ROS intracellularly, suppressing IL-1β expression to limit neutrophil recruitment as each phagocyte eliminated numerous pathogens. In contrast, large microbes triggered ROS extracellularly, amplifying IL-1β expression to recruit numerous neutrophils forming cooperative clusters. Defects in ROS-mediated microbe size sensing resulted in large neutrophil infiltrates and clusters in response to small microbes that contribute to inflammatory disease. These findings highlight the impact of ROS localization on signal transduction. |
853 | 24,922,825 | Нечеловекообразные приматы неспособны вырабатывать нейтрализующие антитела в ответ на вирус Эйлат (EILV), производимый в комарах. | Традиционно разработка вакцин включает компромиссы между иммуногенностью и безопасностью. Живые ослабленные вакцины обычно обеспечивают быструю и долговременную иммунную защиту, но обладают меньшей безопасностью по сравнению с инактивированными вакцинами. Напротив, неспособность инактивированных вакцин к репликации повышает их безопасность за счет снижения иммуногенности, что часто требует введения нескольких доз и бустеров. Чтобы преодолеть эти компромиссы, мы разработали альфавирус, специфичный для насекомых, вирус Эйлат (EILV), в качестве платформы для создания вакцин. Для борьбы с пандемией лихорадки чикунгунья (CHIKF) мы использовали кДНК-клон EILV, чтобы создать химерный вирус, содержащий структурные белки вируса чикунгунья (CHIKV). Рекомбинантный вирус EILV/CHIKV был структурно идентичен дикому типу CHIKV на уровне 10 Å, что было подтверждено методом криоэлектронной микроскопии одиночных частиц, и имитировал ранние стадии репликации CHIKV в клетках позвоночных, от прикрепления и проникновения до доставки вирусной РНК. Однако рекомбинантный вирус оставался полностью дефектным для продуктивной репликации, что обеспечивало высокий уровень безопасности. Однократная доза EILV/CHIKV, произведенная в клетках комаров, вызывала быстрые (в течение 4 дней) и длительные (>290 дней) нейтрализующие антитела, которые обеспечивали полную защиту в двух разных моделях мышей. У приматов, не относящихся к человеку, EILV/CHIKV вызывал быструю и мощную иммунную реакцию, которая защищала от виремии и телеметрически отслеживаемой лихорадки. Наша платформа EILV представляет собой первое структурно родственное применение вируса, специфичного для насекомых, в доклинической разработке вакцин и подчеркивает потенциальное применение таких вирусов в вакцинологии. | 0 | Nonhuman primates are incapable of producing neutralizing antibodies in reponse to the Eilat virus (EILV) produced in mosquitos. | Traditionally, vaccine development involves tradeoffs between immunogenicity and safety. Live-attenuated vaccines typically offer rapid and durable immunity but have reduced safety when compared to inactivated vaccines. In contrast, the inability of inactivated vaccines to replicate enhances safety at the expense of immunogenicity, often necessitating multiple doses and boosters. To overcome these tradeoffs, we developed the insect-specific alphavirus, Eilat virus (EILV), as a vaccine platform. To address the chikungunya fever (CHIKF) pandemic, we used an EILV cDNA clone to design a chimeric virus containing the chikungunya virus (CHIKV) structural proteins. The recombinant EILV/CHIKV was structurally identical at 10 Å to wild-type CHIKV, as determined by single-particle cryo-electron microscopy, and it mimicked the early stages of CHIKV replication in vertebrate cells from attachment and entry to viral RNA delivery. Yet the recombinant virus remained completely defective for productive replication, providing a high degree of safety. A single dose of EILV/CHIKV produced in mosquito cells elicited rapid (within 4 d) and long-lasting (>290 d) neutralizing antibodies that provided complete protection in two different mouse models. In nonhuman primates, EILV/CHIKV elicited rapid and robust immunity that protected against viremia and telemetrically monitored fever. Our EILV platform represents the first structurally native application of an insect-specific virus in preclinical vaccine development and highlights the potential application of such viruses in vaccinology. |
854 | 12,206,390 | Негипертоники в возрасте 55 лет имеют 90% вероятность развития гипертонии в течение своей жизни. | КОНТЕКСТ
Долгосрочный риск развития гипертонии лучше всего описывается статистикой пожизненного риска. Пожизненный риск гипертензии и тенденции изменения этого риска со временем неизвестны.
ЦЕЛИ
Оценить остаточный пожизненный риск гипертензии у пожилых взрослых в США и изучить временные тенденции этого риска.
ДИЗАЙН И УЧАСТНИКИ
Проспективное когортное исследование, основанное на сообществе, с участием 1298 участников из исследования Framingham Heart Study в возрасте от 55 до 65 лет, которые на начальном этапе (1976-1998 гг.) не имели гипертонии.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Остаточный пожизненный риск (кумулятивная заболеваемость за всю жизнь, не скорректированная с учетом конкурирующих причин смерти) гипертонии, определяемый как уровень артериального давления 140/90 мм рт. ст. или выше либо использование антигипертензивных препаратов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Остаточный пожизненный риск развития гипертонии и стадии 1 повышенного артериального давления или выше (≥140/90 мм рт. ст. независимо от лечения) составил 90% как у 55-летних, так и у 65-летних участников. Вероятность назначения антигипертензивных препаратов в течение жизни составила 60%. Риск гипертонии оставался неизменным у женщин, но был примерно на 60% выше у мужчин в современный период 1976-1998 годов по сравнению с более ранним 1952-1975 годом. В то же время остаточный пожизненный риск стадии 2 повышенного артериального давления или выше (≥160/100 мм рт. ст. независимо от лечения) был значительно ниже у обоих полов в недавний период (35%-57% в 1952-1975 годах против 35%-44% в 1976-1998 годах), что, вероятно, связано с заметным увеличением лечения людей с значительно повышенным артериальным давлением.
ВЫВОД
Остаточный пожизненный риск гипертонии для людей среднего и пожилого возраста составляет 90%, что указывает на значительное бремя для общественного здоровья. Несмотря на снижение пожизненного риска стадии 2 повышенного артериального давления или выше, что является важным достижением, усилия должны быть направлены на первичную профилактику гипертонии. | 1 | Nonhypertensive people who are 55 years old have a 90% chance of developing hypertension during their lifetime. | CONTEXT The long-term risk for developing hypertension is best described by the lifetime risk statistic. The lifetime risk for hypertension and trends in this risk over time are unknown.
OBJECTIVES To estimate the residual lifetime risk for hypertension in older US adults and to evaluate temporal trends in this risk.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Community-based prospective cohort study of 1298 participants from the Framingham Heart Study who were aged 55 to 65 years and free of hypertension at baseline (1976-1998).
MAIN OUTCOME MEASURES Residual lifetime risk (lifetime cumulative incidence not adjusted for competing causes of mortality) for hypertension, defined as blood pressure of 140/90 mm Hg or greater or use of antihypertensive medications.
RESULTS The residual lifetime risks for developing hypertension and stage 1 high blood pressure or higher (greater-than-or-equal to 140/90 mm Hg regardless of treatment) were 90% in both 55- and 65-year-old participants. The lifetime probability of receiving antihypertensive medication was 60%. The risk for hypertension remained unchanged for women, but it was approximately 60% higher for men in the contemporary 1976-1998 period compared with an earlier 1952-1975 period. In contrast, the residual lifetime risk for stage 2 high blood pressure or higher (greater-than-or-equal to 160/100 mm Hg regardless of treatment) was considerably lower in both sexes in the recent period (35%-57% in 1952-1975 vs 35%-44% in 1976-1998), likely due to a marked increase in treatment of individuals with substantially elevated blood pressure.
CONCLUSION The residual lifetime risk for hypertension for middle-aged and elderly individuals is 90%, indicating a huge public health burden. Although the decline in lifetime risk for stage 2 high blood pressure or higher represents a major achievement, efforts should be directed at the primary prevention of hypertension. |
855 | 8,190,282 | Неинвазивная вентиляция с положительным давлением не является предиктором острой дыхательной недостаточности после трансплантации солидных органов. | КОНТЕКСТ
Неинвазивная вентиляция (NIV) ассоциируется со снижением частоты интубации трахеи у пациентов с острым дыхательным недостаточностью.
ЦЕЛЬ
Сравнить NIV со стандартным лечением, включающим подачу дополнительного кислорода, с целью избежать интубации трахеи у реципиентов пересадки органов при острой гипоксемической дыхательной недостаточности.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Проведенное проспективное рандомизированное исследование в общей реанимации университетской больницы с 14 койками.
ПАЦИЕНТЫ
Из 238 пациентов, которым была проведена пересадка органов с декабря 1995 по октябрь 1997 года, 51 пациент получал лечение по поводу острой дыхательной недостаточности. Из них 40 соответствовали критериям, и по 20 пациентов было рандомизировано в каждую группу.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Неинвазивная вентиляция против стандартного лечения с подачей дополнительного кислорода.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Необходимость интубации трахеи и механической вентиляции в любой момент исследования, осложнения, отсутствующие при поступлении, продолжительность вентиляционной поддержки, длительность пребывания в больнице и смертность в отделении реанимации.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На момент начала исследования группы были сопоставимы. В течение первого часа лечения 14 пациентов (70%) в группе NIV и 5 пациентов (25%) в группе стандартного лечения улучшили соотношение PaO2 к частоте вдыхаемого кислорода (FIO2). Со временем, устойчивое улучшение в соотношении PaO2/FIO2 наблюдалось у 12 пациентов (60%) в группе NIV и у 5 пациентов (25%), рандомизированных в группу стандартного лечения (P = 0,03). Использование NIV было связано со значительным снижением частоты интубации трахеи (20% против 70%; P = 0,002), частоты летальных осложнений (20% против 50%; P = 0,05), длительности пребывания в реанимации среди выживших (в среднем [SD] дней 5,5 [3] против 9 [4]; P = 0,03) и смертности в реанимации (20% против 50%; P = 0,05). Смертность в больнице не различалась.
ВЫВОДЫ
Эти результаты показывают, что программы трансплантации органов должны рассматривать использование NIV при лечении отобранных реципиентов трансплантатов с острой дыхательной недостаточностью. | 0 | Noninvasive positive pressure ventilation is not predictive of acute respiratory failure after solid organ transplantation. | CONTEXT Noninvasive ventilation (NIV) has been associated with lower rates of endotracheal intubation in populations of patients with acute respiratory failure.
OBJECTIVE To compare NIV with standard treatment using supplemental oxygen administration to avoid endotracheal intubation in recipients of solid organ transplantation with acute hypoxemic respiratory failure.
DESIGN AND SETTING Prospective randomized study conducted at a 14-bed, general intensive care unit of a university hospital.
PATIENTS Of 238 patients who underwent solid organ transplantation from December 1995 to October 1997, 51 were treated for acute respiratory failure. Of these, 40 were eligible and 20 were randomized to each group.
INTERVENTION Noninvasive ventilation vs standard treatment with supplemental oxygen administration.
MAIN OUTCOME MEASURES The need for endotracheal intubation and mechanical ventilation at any time during the study, complications not present on admission, duration of ventilatory assistance, length of hospital stay, and intensive care unit mortality.
RESULTS The 2 groups were similar at study entry. Within the first hour of treatment, 14 patients (70%) in the NIV group, and 5 patients (25%) in the standard treatment group improved their ratio of the PaO2 to the fraction of inspired oxygen (FIO2). Over time, a sustained improvement in PaO2 to FIO2 was noted in 12 patients (60%) in the NIV group, and in 5 patients (25%) randomized to standard treatment (P = .03). The use of NIV was associated with a significant reduction in the rate of endotracheal intubation (20% vs 70%; P = .002), rate of fatal complications (20% vs 50%; P = .05), length of stay in the intensive care unit by survivors (mean [SD] days, 5.5 [3] vs 9 [4]; P = .03), and intensive care unit mortality (20% vs 50%; P = .05). Hospital mortality did not differ.
CONCLUSIONS These results indicate that transplantation programs should consider NIV in the treatment of selected recipients of transplantation with acute respiratory failure. |
856 | 43,334,921 | Нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны как средство лечения рака. | ЗНАЧИМОСТЬ Использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) связано с пониженным риском развития колоректального рака.
ЦЕЛЬ Чтобы выявить общие генетические маркеры, которые могут обеспечивать различную степень пользы от хемопрофилактики аспирином или НПВП, мы исследовали взаимодействия ген × окружающая среда между регулярным использованием аспирина и/или НПВП и однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в отношении риска развития колоректального рака.
ДИЗАЙН, МЕСТО И УЧАСТНИКИ Исследование типа случай-контроль с использованием данных из 5 исследований типа случай-контроль и 5 когортных исследований, начатых в период с 1976 по 2003 годы в США, Канаде, Австралии и Германии, включающее случаи колоректального рака (n=8634) и сопоставленные контрольные группы (n=8553), собранные в период с 1976 по 2011 годы. Все участники были европейского происхождения.
ФАКТОРЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ Геномные данные о SNP и информация о регулярном использовании аспирина и/или НПВП, а также других факторов риска.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОКАЗАТЕЛИ Колоректальный рак.
РЕЗУЛЬТАТЫ Регулярное использование аспирина и/или НПВП было связано с пониженным риском колоректального рака (частота, 28% против 38%; отношение шансов [OR], 0,69 [95% ДИ, 0,64-0,74]; P = 6,2 × 10(-28)) по сравнению с нерегулярным использованием. В анализе с помощью традиционной логистической регрессии выявлено, что SNP rs2965667 на хромосоме 12p12.3 вблизи гена MGST1 демонстрирует статистически значимое взаимодействие с использованием аспирина и/или НПВП (P = 4,6 × 10(-9) для взаимодействия). Использование аспирина и/или НПВП было связано с более низким риском колоректального рака у лиц с генотипом rs2965667-TT (частота, 28% против 38%; OR, 0,66 [95% ДИ, 0,61-0,70]; P = 7,7 × 10(-33)), но с более высоким риском у тех, у кого редкие (4%) генотипы TA или AA (частота, 35% против 29%; OR, 1,89 [95% ДИ, 1,27-2,81]; P = 0,002). В анализе взаимодействия только для случаев выявлено, что SNP rs16973225 на хромосоме 15q25.2 вблизи гена IL16 демонстрирует статистически значимое взаимодействие с использованием аспирина и/или НПВП (P = 8,2 × 10(-9) для взаимодействия). Регулярное использование было связано с меньшим риском колоректального рака у лиц с генотипом rs16973225-AA (частота, 28% против 38%; OR, 0,66 [95% ДИ, 0,62-0,71]; P = 1,9 × 10(-30)), но не было связано с риском колоректального рака у лиц с менее распространенными (9%) генотипами AC или CC (частота, 36% против 39%; OR, 0,97 [95% ДИ, 0,78-1,20]; P = 0,76).
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ В этом геномном исследовании взаимодействий ген × окружающая среда использование аспирина и/или НПВП было связано с уменьшением риска колоректального рака, и эта ассоциация различалась в зависимости от генетических вариаций в 2 SNP на хромосомах 12 и 15. Подтверждение этих выводов в дополнительных популяциях может способствовать разработке целенаправленных стратегий профилактики колоректального рака. | 0 | Nonsteroidal antinflammatory drugs are ineffective as cancer treatments. | IMPORTANCE Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with lower risk of colorectal cancer.
OBJECTIVE To identify common genetic markers that may confer differential benefit from aspirin or NSAID chemoprevention, we tested gene × environment interactions between regular use of aspirin and/or NSAIDs and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in relation to risk of colorectal cancer.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Case-control study using data from 5 case-control and 5 cohort studies initiated between 1976 and 2003 across the United States, Canada, Australia, and Germany and including colorectal cancer cases (n=8634) and matched controls (n=8553) ascertained between 1976 and 2011. Participants were all of European descent. EXPOSURES Genome-wide SNP data and information on regular use of aspirin and/or NSAIDs and other risk factors.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Colorectal cancer.
RESULTS Regular use of aspirin and/or NSAIDs was associated with lower risk of colorectal cancer (prevalence, 28% vs 38%; odds ratio [OR], 0.69 [95% CI, 0.64-0.74]; P = 6.2 × 10(-28)) compared with nonregular use. In the conventional logistic regression analysis, the SNP rs2965667 at chromosome 12p12.3 near the MGST1 gene showed a genome-wide significant interaction with aspirin and/or NSAID use (P = 4.6 × 10(-9) for interaction). Aspirin and/or NSAID use was associated with a lower risk of colorectal cancer among individuals with rs2965667-TT genotype (prevalence, 28% vs 38%; OR, 0.66 [95% CI, 0.61-0.70]; P = 7.7 × 10(-33)) but with a higher risk among those with rare (4%) TA or AA genotypes (prevalence, 35% vs 29%; OR, 1.89 [95% CI, 1.27-2.81]; P = .002). In case-only interaction analysis, the SNP rs16973225 at chromosome 15q25.2 near the IL16 gene showed a genome-wide significant interaction with use of aspirin and/or NSAIDs (P = 8.2 × 10(-9) for interaction). Regular use was associated with a lower risk of colorectal cancer among individuals with rs16973225-AA genotype (prevalence, 28% vs 38%; OR, 0.66 [95% CI, 0.62-0.71]; P = 1.9 × 10(-30)) but was not associated with risk of colorectal cancer among those with less common (9%) AC or CC genotypes (prevalence, 36% vs 39%; OR, 0.97 [95% CI, 0.78-1.20]; P = .76).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this genome-wide investigation of gene × environment interactions, use of aspirin and/or NSAIDs was associated with lower risk of colorectal cancer, and this association differed according to genetic variation at 2 SNPs at chromosomes 12 and 15. Validation of these findings in additional populations may facilitate targeted colorectal cancer prevention strategies. |
857 | 43,334,921 | Нестероидные противовоспалительные препараты показывают потенциальные противораковые показания. | ЗНАЧИМОСТЬ Использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) связано с пониженным риском развития колоректального рака.
ЦЕЛЬ Чтобы выявить общие генетические маркеры, которые могут обеспечивать различную степень пользы от хемопрофилактики аспирином или НПВП, мы исследовали взаимодействия ген × окружающая среда между регулярным использованием аспирина и/или НПВП и однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в отношении риска развития колоректального рака.
ДИЗАЙН, МЕСТО И УЧАСТНИКИ Исследование типа случай-контроль с использованием данных из 5 исследований типа случай-контроль и 5 когортных исследований, начатых в период с 1976 по 2003 годы в США, Канаде, Австралии и Германии, включающее случаи колоректального рака (n=8634) и сопоставленные контрольные группы (n=8553), собранные в период с 1976 по 2011 годы. Все участники были европейского происхождения.
ФАКТОРЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ Геномные данные о SNP и информация о регулярном использовании аспирина и/или НПВП, а также других факторов риска.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОКАЗАТЕЛИ Колоректальный рак.
РЕЗУЛЬТАТЫ Регулярное использование аспирина и/или НПВП было связано с пониженным риском колоректального рака (частота, 28% против 38%; отношение шансов [OR], 0,69 [95% ДИ, 0,64-0,74]; P = 6,2 × 10(-28)) по сравнению с нерегулярным использованием. В анализе с помощью традиционной логистической регрессии выявлено, что SNP rs2965667 на хромосоме 12p12.3 вблизи гена MGST1 демонстрирует статистически значимое взаимодействие с использованием аспирина и/или НПВП (P = 4,6 × 10(-9) для взаимодействия). Использование аспирина и/или НПВП было связано с более низким риском колоректального рака у лиц с генотипом rs2965667-TT (частота, 28% против 38%; OR, 0,66 [95% ДИ, 0,61-0,70]; P = 7,7 × 10(-33)), но с более высоким риском у тех, у кого редкие (4%) генотипы TA или AA (частота, 35% против 29%; OR, 1,89 [95% ДИ, 1,27-2,81]; P = 0,002). В анализе взаимодействия только для случаев выявлено, что SNP rs16973225 на хромосоме 15q25.2 вблизи гена IL16 демонстрирует статистически значимое взаимодействие с использованием аспирина и/или НПВП (P = 8,2 × 10(-9) для взаимодействия). Регулярное использование было связано с меньшим риском колоректального рака у лиц с генотипом rs16973225-AA (частота, 28% против 38%; OR, 0,66 [95% ДИ, 0,62-0,71]; P = 1,9 × 10(-30)), но не было связано с риском колоректального рака у лиц с менее распространенными (9%) генотипами AC или CC (частота, 36% против 39%; OR, 0,97 [95% ДИ, 0,78-1,20]; P = 0,76).
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ В этом геномном исследовании взаимодействий ген × окружающая среда использование аспирина и/или НПВП было связано с уменьшением риска колоректального рака, и эта ассоциация различалась в зависимости от генетических вариаций в 2 SNP на хромосомах 12 и 15. Подтверждение этих выводов в дополнительных популяциях может способствовать разработке целенаправленных стратегий профилактики колоректального рака. | 1 | Nonsteroidal antinflammatory drugs show potential anticancer indications. | IMPORTANCE Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with lower risk of colorectal cancer.
OBJECTIVE To identify common genetic markers that may confer differential benefit from aspirin or NSAID chemoprevention, we tested gene × environment interactions between regular use of aspirin and/or NSAIDs and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in relation to risk of colorectal cancer.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Case-control study using data from 5 case-control and 5 cohort studies initiated between 1976 and 2003 across the United States, Canada, Australia, and Germany and including colorectal cancer cases (n=8634) and matched controls (n=8553) ascertained between 1976 and 2011. Participants were all of European descent. EXPOSURES Genome-wide SNP data and information on regular use of aspirin and/or NSAIDs and other risk factors.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Colorectal cancer.
RESULTS Regular use of aspirin and/or NSAIDs was associated with lower risk of colorectal cancer (prevalence, 28% vs 38%; odds ratio [OR], 0.69 [95% CI, 0.64-0.74]; P = 6.2 × 10(-28)) compared with nonregular use. In the conventional logistic regression analysis, the SNP rs2965667 at chromosome 12p12.3 near the MGST1 gene showed a genome-wide significant interaction with aspirin and/or NSAID use (P = 4.6 × 10(-9) for interaction). Aspirin and/or NSAID use was associated with a lower risk of colorectal cancer among individuals with rs2965667-TT genotype (prevalence, 28% vs 38%; OR, 0.66 [95% CI, 0.61-0.70]; P = 7.7 × 10(-33)) but with a higher risk among those with rare (4%) TA or AA genotypes (prevalence, 35% vs 29%; OR, 1.89 [95% CI, 1.27-2.81]; P = .002). In case-only interaction analysis, the SNP rs16973225 at chromosome 15q25.2 near the IL16 gene showed a genome-wide significant interaction with use of aspirin and/or NSAIDs (P = 8.2 × 10(-9) for interaction). Regular use was associated with a lower risk of colorectal cancer among individuals with rs16973225-AA genotype (prevalence, 28% vs 38%; OR, 0.66 [95% CI, 0.62-0.71]; P = 1.9 × 10(-30)) but was not associated with risk of colorectal cancer among those with less common (9%) AC or CC genotypes (prevalence, 36% vs 39%; OR, 0.97 [95% CI, 0.78-1.20]; P = .76).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this genome-wide investigation of gene × environment interactions, use of aspirin and/or NSAIDs was associated with lower risk of colorectal cancer, and this association differed according to genetic variation at 2 SNPs at chromosomes 12 and 15. Validation of these findings in additional populations may facilitate targeted colorectal cancer prevention strategies. |
858 | 1,982,286 | Нормальная экспрессия RUNX1 вызывает опухолевые супрессивные эффекты. | Онкогены факторов транскрипции TLX1 и TLX3 играют ключевую роль в патогенезе острого лимфобластного лейкоза T-клеток (T-ALL). Здесь мы использовали обратное проектирование глобальных транскрипционных сетей, чтобы расшифровать онкогенную регуляторную цепь, контролируемую TLX1 и TLX3. Этот анализ биологии систем определил T-клеточный лейкемический гомеобокс 1 (TLX1) и TLX3 как главные регуляторы онкогенной транскрипционной цепи, управляющей T-ALL. Примечательно, что анализ структуры этой иерархической сети выявил RUNX1 как ключевого медиатора T-ALL, индуцированного TLX1 и TLX3, и предсказал роль RUNX1 как гена-супрессора опухоли при трансформации T-клеток. Соответственно, мы идентифицировали повторяющиеся соматические мутации со снижением функции в RUNX1 у людей с T-ALL. Таким образом, эти результаты помещают TLX1 и TLX3 на вершину онкогенной транскрипционной сети, контролирующей развитие лейкоза, показывают мощь анализа сетей для выявления ключевых элементов в регуляторных цепях, управляющих человеческим раком, и идентифицируют RUNX1 как ген-супрессор опухоли при T-ALL. | 1 | Normal expression of RUNX1 causes tumorsupressing effects. | The TLX1 and TLX3 transcription factor oncogenes have a key role in the pathogenesis of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Here we used reverse engineering of global transcriptional networks to decipher the oncogenic regulatory circuit controlled by TLX1 and TLX3. This systems biology analysis defined T cell leukemia homeobox 1 (TLX1) and TLX3 as master regulators of an oncogenic transcriptional circuit governing T-ALL. Notably, a network structure analysis of this hierarchical network identified RUNX1 as a key mediator of the T-ALL induced by TLX1 and TLX3 and predicted a tumor-suppressor role for RUNX1 in T cell transformation. Consistent with these results, we identified recurrent somatic loss-of-function mutations in RUNX1 in human T-ALL. Overall, these results place TLX1 and TLX3 at the top of an oncogenic transcriptional network controlling leukemia development, show the power of network analyses to identify key elements in the regulatory circuits governing human cancer and identify RUNX1 as a tumor-suppressor gene in T-ALL. |
860 | 16,066,726 | Нормальные гранулемы формируются в отсутствие TNF у рыбок данио. | Фактор некроза опухоли (TNF), ключевой эффектор в контроле туберкулеза, считается защитным механизмом за счет направления формирования гранулем — организованных скоплений макрофагов и других иммунных клеток. Потеря сигнального пути TNF вызывает прогрессию туберкулеза у людей, а повышенная смертность мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, связана с дезорганизованными некротическими гранулемами, хотя точные роли сигнального пути TNF, предшествующие этой конечной точке, остаются неопределенными. Мы наблюдали за прозрачными зараженными Mycobacterium marinum рыбками-зебрами в реальном времени, чтобы поэтапно исследовать, как функционирует сигнальный путь TNF в патогенезе микобактерий. Мы обнаружили, что утрата сигнального пути TNF приводила к увеличению смертности даже в условиях работы только врожденного иммунитета. При отсутствии TNF внутриклеточный рост бактерий и формирование гранулем ускорялись, а затем следовали некротическая гибель перегруженных макрофагов и разрушение гранулем. Таким образом, TNF не требуется для формирования туберкулезных гранулем, но косвенно поддерживает их целостность, ограничивая рост микобактерий внутри макрофагов и предотвращая их некроз. | 1 | Normal granulomas form in the absence of TNF in Zebrafish. | Tumor necrosis factor (TNF), a key effector in controlling tuberculosis, is thought to exert protection by directing formation of granulomas, organized aggregates of macrophages and other immune cells. Loss of TNF signaling causes progression of tuberculosis in humans, and the increased mortality of Mycobacterium tuberculosis-infected mice is associated with disorganized necrotic granulomas, although the precise roles of TNF signaling preceding this endpoint remain undefined. We monitored transparent Mycobacterium marinum-infected zebrafish live to conduct a stepwise dissection of how TNF signaling operates in mycobacterial pathogenesis. We found that loss of TNF signaling caused increased mortality even when only innate immunity was operant. In the absence of TNF, intracellular bacterial growth and granuloma formation were accelerated and was followed by necrotic death of overladen macrophages and granuloma breakdown. Thus, TNF is not required for tuberculous granuloma formation, but maintains granuloma integrity indirectly by restricting mycobacterial growth within macrophages and preventing their necrosis. |
861 | 16,066,726 | Нормальные гранулемы образуются в присутствии TNF у данио-рерио. | Фактор некроза опухоли (TNF), ключевой эффектор в контроле туберкулеза, считается защитным механизмом за счет направления формирования гранулем — организованных скоплений макрофагов и других иммунных клеток. Потеря сигнального пути TNF вызывает прогрессию туберкулеза у людей, а повышенная смертность мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, связана с дезорганизованными некротическими гранулемами, хотя точные роли сигнального пути TNF, предшествующие этой конечной точке, остаются неопределенными. Мы наблюдали за прозрачными зараженными Mycobacterium marinum рыбками-зебрами в реальном времени, чтобы поэтапно исследовать, как функционирует сигнальный путь TNF в патогенезе микобактерий. Мы обнаружили, что утрата сигнального пути TNF приводила к увеличению смертности даже в условиях работы только врожденного иммунитета. При отсутствии TNF внутриклеточный рост бактерий и формирование гранулем ускорялись, а затем следовали некротическая гибель перегруженных макрофагов и разрушение гранулем. Таким образом, TNF не требуется для формирования туберкулезных гранулем, но косвенно поддерживает их целостность, ограничивая рост микобактерий внутри макрофагов и предотвращая их некроз. | 0 | Normal granulomas form in the presence of TNF in Zebrafish. | Tumor necrosis factor (TNF), a key effector in controlling tuberculosis, is thought to exert protection by directing formation of granulomas, organized aggregates of macrophages and other immune cells. Loss of TNF signaling causes progression of tuberculosis in humans, and the increased mortality of Mycobacterium tuberculosis-infected mice is associated with disorganized necrotic granulomas, although the precise roles of TNF signaling preceding this endpoint remain undefined. We monitored transparent Mycobacterium marinum-infected zebrafish live to conduct a stepwise dissection of how TNF signaling operates in mycobacterial pathogenesis. We found that loss of TNF signaling caused increased mortality even when only innate immunity was operant. In the absence of TNF, intracellular bacterial growth and granuloma formation were accelerated and was followed by necrotic death of overladen macrophages and granuloma breakdown. Thus, TNF is not required for tuberculous granuloma formation, but maintains granuloma integrity indirectly by restricting mycobacterial growth within macrophages and preventing their necrosis. |
863 | 20,568,364 | Сигналинг Notch происходит между опухолевыми клетками и стромальными клетками. | Хотя был достигнут значительный прогресс в понимании индукции опухолевой васкуляризации секретируемыми ангиогенными факторами, мало что известно о сигналах, зависящих от контакта, которые способствуют опухолевому ангиогенезу. Здесь мы сообщаем, что лиганд Notch, Jagged1, индуцируемый факторами роста через митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) в клетках плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), вызывал активацию Notch в соседних эндотелиальных клетках (ECs) и способствовал формированию ростков, напоминающих капилляры. Клетки HNSCC, экспрессирующие Jagged1, значительно усиливали неоваскуляризацию и рост опухоли in vivo. Более того, уровень Jagged1 был значительно связан с содержанием кровеносных сосудов в опухоли и ассоциирован с развитием HNSCC. Наши результаты объясняют новый механизм, посредством которого прямое взаимодействие между опухолевыми клетками и эндотелиальными клетками способствует ангиогенезу через сигнальные пути MAPK и Notch. | 1 | Notch signaling occurs between tumor cells and stromal cells. | While significant progress has been made in understanding the induction of tumor vasculature by secreted angiogenic factors, little is known regarding contact-dependent signals that promote tumor angiogenesis. Here, we report that the Notch ligand Jagged1 induced by growth factors via mitogen-activating protein kinase (MAPK) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cells triggered Notch activation in neighboring endothelial cells (ECs) and promoted capillary-like sprout formation. Jagged1-expressing HNSCC cells significantly enhanced neovascularization and tumor growth in vivo. Moreover, the level of Jagged1 was significantly correlated with tumor blood vessel content and associated with HNSCC development. Our results elucidate a novel mechanism by which the direct interplay between tumor cells and ECs promotes angiogenesis through MAPK and Notch signaling pathways. |
863 | 16,361,581 | Сигнализация Notch происходит между опухолевыми клетками и стромальными клетками. | Рецепторы Notch, экспрессируемые на гемопоэтических стволовых клетках, взаимодействуют со своими лигандами на стромальных клетках костного мозга, тем самым контролируя выбор клеточной судьбы и выживаемость. Мы недавно продемонстрировали, что сигналинг Notch участвует в пролиферации и выживании опухолевых клеток, происходящих из B-клеток, при классической форме болезни Ходжкина, и описали новый механизм онкогенной способности Notch. В настоящем исследовании мы изучали, вовлечен ли сигналинг Notch в прочное взаимодействие между неопластическими плазматическими клетками и их микроокружением в костном мозге, которое необходимо для роста опухолевых клеток при множественной миеломе (MM). Здесь мы показываем, что рецепторы Notch и их лиганд Jagged1 значительно экспрессируются в культивируемых и первичных клетках MM, тогда как в ненеопластических аналогах наблюдаются низкие или практически недетектируемые уровни Notch. Функциональные данные указывают на то, что сигналинг Notch, индуцированный лигандом, является фактором роста клеток MM и предполагают, что эти взаимодействия способствуют миеломагенезу in vivo. | 1 | Notch signaling occurs between tumor cells and stromal cells. | Notch receptors expressed on hematopoietic stem cells interact with their ligands on bone marrow stromal cells and thereby control cell fate decisions and survival. We recently demonstrated that Notch signaling is involved in proliferation and survival of B cell-derived tumor cells of classic Hodgkin disease and described a novel mechanism for the oncogenic capacity of Notch. In this study we investigated whether Notch signaling is involved in the tight interactions between neoplastic plasma cells and their bone marrow microenvironment, which are essential for tumor cell growth in multiple myeloma (MM). Here we demonstrate that Notch receptors and their ligand Jagged1 are highly expressed in cultured and primary MM cells, whereas nonneoplastic counterparts show low to undetectable levels of Notch. Functional data indicate that ligand-induced Notch signaling is a growth factor for MM cells and suggest that these interactions contribute to myelomagenesis in vivo. |
867 | 14,340,571 | У пациентов с целиакией, терпимой к овсу, в слизистой оболочке тонкой кишки могут присутствовать специфические для овса воспалительные клетки. | Предпосылки
Целиакия — это воспалительное заболевание тонкой кишки, характеризующееся мальабсорбцией, дефицитом питательных веществ и рядом клинических проявлений. Она вызвана неадекватным иммунным ответом на пищевой глютен и лечится безглютеновой диетой. Недавние исследования по кормлению указали на безопасность овса для пациентов с целиакией, и овес теперь часто включают в диету при целиакии. Эта работа была направлена на исследование того, существует ли непереносимость овса у пациентов с целиакией, а также на изучение клеток и процессов, лежащих в основе этой непереносимости.
Методы и результаты
Мы отобрали для исследования девять взрослых пациентов с целиакией, имевших в анамнезе употребление овса. У четырех из них наблюдались клинические симптомы на диете, содержащей овес, и у троих из этих четырех пациентов была зарегистрирована кишечная воспалительная реакция, типичная для целиакии, во время употребления овса. Мы выделили специфические к авенину (белку овса) и реагирующие на него Т-клеточные линии из кишечной ткани у этих трех пациентов, а также у двух других пациентов, по-видимому, переносивших овес. Авенин-реактивные Т-клеточные линии распознавали пептиды авенина в контексте HLA-DQ2. Эти пептиды содержали последовательности, богатые остатками пролина и глутамина, которые близки к эпитопам глютена из пшеницы. Деамидирование (превращение глутамина в глутаминовую кислоту) с участием тканевой трансглутаминазы участвовало в образовании эпитопов авенина.
Выводы
Мы заключили, что у некоторых пациентов с целиакией имеются авенин-реактивные мукозные Т-клетки, способные вызывать воспаление слизистой оболочки. Непереносимость овса может быть причиной атрофии ворсинок и воспаления у пациентов с целиакией, которые употребляют овес, но в остальном строго соблюдают безглютеновую диету. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с целиакией, употребляющими овес. | 1 | Oat tolerant coeliac patients may have oat specific inflammatory cells in their small bowel mucosa. | Background Celiac disease is a small intestinal inflammatory disorder characterized by malabsorption, nutrient deficiency, and a range of clinical manifestations. It is caused by an inappropriate immune response to dietary gluten and is treated with a gluten-free diet. Recent feeding studies have indicated oats to be safe for celiac disease patients, and oats are now often included in the celiac disease diet. This study aimed to investigate whether oat intolerance exists in celiac disease and to characterize the cells and processes underlying this intolerance. Methods and Findings We selected for study nine adults with celiac disease who had a history of oats exposure. Four of the patients had clinical symptoms on an oats-containing diet, and three of these four patients had intestinal inflammation typical of celiac disease at the time of oats exposure. We established oats-avenin-specific and -reactive intestinal T-cell lines from these three patients, as well as from two other patients who appeared to tolerate oats. The avenin-reactive T-cell lines recognized avenin peptides in the context of HLA-DQ2. These peptides have sequences rich in proline and glutamine residues closely resembling wheat gluten epitopes. Deamidation (glutamine→glutamic acid conversion) by tissue transglutaminase was involved in the avenin epitope formation. Conclusions We conclude that some celiac disease patients have avenin-reactive mucosal T-cells that can cause mucosal inflammation. Oat intolerance may be a reason for villous atrophy and inflammation in patients with celiac disease who are eating oats but otherwise are adhering to a strict gluten-free diet. Clinical follow-up of celiac disease patients eating oats is advisable. |
881 | 14,803,797 | Всеядные производят меньше триметиламин-N-оксида из пищевого L-карнитина, чем веганы. | Метаболизм холина и фосфатидилхолина микробиотой кишечника приводит к образованию триметиламина (ТМА), который затем преобразуется в атерогенную форму — триметиламин-N-оксид (ТМАО). Мы демонстрируем здесь, что метаболизм L-карнитина, триметиламина, обильно содержащегося в красном мясе, кишечной микробиотой также приводит к образованию ТМАО и ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Всеядные люди вырабатывали больше ТМАО по сравнению с веганами или вегетарианцами после употребления L-карнитина через зависящий от микробиоты механизм. Наличие определенных бактериальных таксонов в человеческом кале ассоциировалось как с плазменной концентрацией ТМАО, так и с диетическим статусом. Уровни L-карнитина в плазме у людей, проходивших кардиологическую оценку (n = 2,595), предсказывали повышенные риски наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и новых крупных серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта или смерти), но только у тех, кто имел одновременно высокие уровни ТМАО. Хроническое употребление L-карнитина с пищей у мышей изменяло состав микробиоты слепой кишки, значительно увеличивало синтез ТМА и ТМАО и усиливало атеросклероз, но этого не происходило, если микробиота кишечника подавлялась. У мышей с интактной кишечной микробиотой диетическое добавление ТМАО или карнитина, либо холина снижало обратный транспорт холестерина in vivo. Таким образом, микробиота кишечника может способствовать хорошо установленной связи между высоким уровнем потребления красного мяса и риском ССЗ. | 0 | Omnivores produce less trimethylamine N-oxide from dietary I-carnitine than vegans. | Intestinal microbiota metabolism of choline and phosphatidylcholine produces trimethylamine (TMA), which is further metabolized to a proatherogenic species, trimethylamine-N-oxide (TMAO). We demonstrate here that metabolism by intestinal microbiota of dietary L-carnitine, a trimethylamine abundant in red meat, also produces TMAO and accelerates atherosclerosis in mice. Omnivorous human subjects produced more TMAO than did vegans or vegetarians following ingestion of L-carnitine through a microbiota-dependent mechanism. The presence of specific bacterial taxa in human feces was associated with both plasma TMAO concentration and dietary status. Plasma L-carnitine levels in subjects undergoing cardiac evaluation (n = 2,595) predicted increased risks for both prevalent cardiovascular disease (CVD) and incident major adverse cardiac events (myocardial infarction, stroke or death), but only among subjects with concurrently high TMAO levels. Chronic dietary L-carnitine supplementation in mice altered cecal microbial composition, markedly enhanced synthesis of TMA and TMAO, and increased atherosclerosis, but this did not occur if intestinal microbiota was concurrently suppressed. In mice with an intact intestinal microbiota, dietary supplementation with TMAO or either carnitine or choline reduced in vivo reverse cholesterol transport. Intestinal microbiota may thus contribute to the well-established link between high levels of red meat consumption and CVD risk. |
883 | 14,803,797 | Всеядные производят больше триметиламин-N-оксида из пищевого L-карнитина, чем веганы. | Метаболизм холина и фосфатидилхолина микробиотой кишечника приводит к образованию триметиламина (ТМА), который затем преобразуется в атерогенную форму — триметиламин-N-оксид (ТМАО). Мы демонстрируем здесь, что метаболизм L-карнитина, триметиламина, обильно содержащегося в красном мясе, кишечной микробиотой также приводит к образованию ТМАО и ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Всеядные люди вырабатывали больше ТМАО по сравнению с веганами или вегетарианцами после употребления L-карнитина через зависящий от микробиоты механизм. Наличие определенных бактериальных таксонов в человеческом кале ассоциировалось как с плазменной концентрацией ТМАО, так и с диетическим статусом. Уровни L-карнитина в плазме у людей, проходивших кардиологическую оценку (n = 2,595), предсказывали повышенные риски наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и новых крупных серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта или смерти), но только у тех, кто имел одновременно высокие уровни ТМАО. Хроническое употребление L-карнитина с пищей у мышей изменяло состав микробиоты слепой кишки, значительно увеличивало синтез ТМА и ТМАО и усиливало атеросклероз, но этого не происходило, если микробиота кишечника подавлялась. У мышей с интактной кишечной микробиотой диетическое добавление ТМАО или карнитина, либо холина снижало обратный транспорт холестерина in vivo. Таким образом, микробиота кишечника может способствовать хорошо установленной связи между высоким уровнем потребления красного мяса и риском ССЗ. | 1 | Omnivores produce more trimethylamine N-oxide from dietary I-carnitine than vegans. | Intestinal microbiota metabolism of choline and phosphatidylcholine produces trimethylamine (TMA), which is further metabolized to a proatherogenic species, trimethylamine-N-oxide (TMAO). We demonstrate here that metabolism by intestinal microbiota of dietary L-carnitine, a trimethylamine abundant in red meat, also produces TMAO and accelerates atherosclerosis in mice. Omnivorous human subjects produced more TMAO than did vegans or vegetarians following ingestion of L-carnitine through a microbiota-dependent mechanism. The presence of specific bacterial taxa in human feces was associated with both plasma TMAO concentration and dietary status. Plasma L-carnitine levels in subjects undergoing cardiac evaluation (n = 2,595) predicted increased risks for both prevalent cardiovascular disease (CVD) and incident major adverse cardiac events (myocardial infarction, stroke or death), but only among subjects with concurrently high TMAO levels. Chronic dietary L-carnitine supplementation in mice altered cecal microbial composition, markedly enhanced synthesis of TMA and TMAO, and increased atherosclerosis, but this did not occur if intestinal microbiota was concurrently suppressed. In mice with an intact intestinal microbiota, dietary supplementation with TMAO or either carnitine or choline reduced in vivo reverse cholesterol transport. Intestinal microbiota may thus contribute to the well-established link between high levels of red meat consumption and CVD risk. |
884 | 14,803,797 | Всеядные вырабатывают больше триметиламина N-оксида из пищевого L-карнитина, чем вегетарианцы. | Метаболизм холина и фосфатидилхолина микробиотой кишечника приводит к образованию триметиламина (ТМА), который затем преобразуется в атерогенную форму — триметиламин-N-оксид (ТМАО). Мы демонстрируем здесь, что метаболизм L-карнитина, триметиламина, обильно содержащегося в красном мясе, кишечной микробиотой также приводит к образованию ТМАО и ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Всеядные люди вырабатывали больше ТМАО по сравнению с веганами или вегетарианцами после употребления L-карнитина через зависящий от микробиоты механизм. Наличие определенных бактериальных таксонов в человеческом кале ассоциировалось как с плазменной концентрацией ТМАО, так и с диетическим статусом. Уровни L-карнитина в плазме у людей, проходивших кардиологическую оценку (n = 2,595), предсказывали повышенные риски наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и новых крупных серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта или смерти), но только у тех, кто имел одновременно высокие уровни ТМАО. Хроническое употребление L-карнитина с пищей у мышей изменяло состав микробиоты слепой кишки, значительно увеличивало синтез ТМА и ТМАО и усиливало атеросклероз, но этого не происходило, если микробиота кишечника подавлялась. У мышей с интактной кишечной микробиотой диетическое добавление ТМАО или карнитина, либо холина снижало обратный транспорт холестерина in vivo. Таким образом, микробиота кишечника может способствовать хорошо установленной связи между высоким уровнем потребления красного мяса и риском ССЗ. | 1 | Omnivores produce more trimethylamine N-oxide from dietary I-carnitine than vegetarians. | Intestinal microbiota metabolism of choline and phosphatidylcholine produces trimethylamine (TMA), which is further metabolized to a proatherogenic species, trimethylamine-N-oxide (TMAO). We demonstrate here that metabolism by intestinal microbiota of dietary L-carnitine, a trimethylamine abundant in red meat, also produces TMAO and accelerates atherosclerosis in mice. Omnivorous human subjects produced more TMAO than did vegans or vegetarians following ingestion of L-carnitine through a microbiota-dependent mechanism. The presence of specific bacterial taxa in human feces was associated with both plasma TMAO concentration and dietary status. Plasma L-carnitine levels in subjects undergoing cardiac evaluation (n = 2,595) predicted increased risks for both prevalent cardiovascular disease (CVD) and incident major adverse cardiac events (myocardial infarction, stroke or death), but only among subjects with concurrently high TMAO levels. Chronic dietary L-carnitine supplementation in mice altered cecal microbial composition, markedly enhanced synthesis of TMA and TMAO, and increased atherosclerosis, but this did not occur if intestinal microbiota was concurrently suppressed. In mice with an intact intestinal microbiota, dietary supplementation with TMAO or either carnitine or choline reduced in vivo reverse cholesterol transport. Intestinal microbiota may thus contribute to the well-established link between high levels of red meat consumption and CVD risk. |
885 | 6,477,536 | Каждое пятое рандомизированное контролируемое испытание в хирургии прекращается досрочно. | ЦЕЛЬ
Определить уровень раннего прекращения и неопубликования рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвуют пациенты, прошедшие хирургическое вмешательство.
ДИЗАЙН
Поперечное обсервационное исследование зарегистрированных и опубликованных РКИ.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Рандомизированные контролируемые исследования вмешательств для пациентов, проходящих хирургическую процедуру.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
База данных ClinicalTrials.gov была исследована для выявления интервенционных исследований, зарегистрированных с января 2008 года по декабрь 2009 года, с использованием ключевого слова "surgery" ("хирургия"). Статус набора участников был извлечен из базы ClinicalTrials.gov. Была выполнена систематическая проверка публикаций в рецензируемых журналах; если они не были найдены, результаты искались в базе данных результатов ClinicalTrials.gov. Электронные письма направлялись исследователям прекращенных и неопубликованных завершенных исследований, если причина их статуса не была раскрыта.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Прекращение исследования до завершения и неопубликование после завершения. Для определения влияния источника финансирования на статус публикации использовали логистическую регрессию с учетом типа вмешательства и размера исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 818 зарегистрированных исследований, найденных с использованием ключевого слова "surgery", 395 соответствовали критериям включения. Из них 21% (81/395) были прекращены досрочно, чаще всего из-за плохого набора участников (44%, 36/81). Остальные 314 (79%) исследований были завершены, при этом уровень публикаций составил 66% (208/314) с медианным временем 4,9 года (межквартильный размах 4,0–6,0) от завершения исследования до поиска публикации. Еще 6% (20/314) исследований представили результаты на ClinicalTrials.gov без соответствующей публикации в рецензируемых журналах. Финансирование со стороны индустрии не влияло на частоту прекращения (скорректированное отношение шансов 0,91, 95% доверительный интервал 0,54–1,55), но было связано с меньшей вероятностью публикации завершенных исследований (0,43, 0,26–0,72). Адреса электронной почты исследователей для исследований с неопределенным исходом были найдены в 71,4% (10/14) прекращенных исследований и в 83% (101/122) неопубликованных исследований. Ответы по электронной почте получили только в 43% (6/14) и 20% (25/122) случаев соответственно. Ответы на запросы по завершенным исследованиям указали, что 11 исследований находятся в процессе публикации, пять опубликованы (четыре в непроиндексируемых рецензируемых журналах), и девять остались неопубликованными.
ВЫВОДЫ
Одно из пяти рандомизированных контролируемых исследований в хирургии прекращается досрочно, одно из трех завершенных остается неопубликованным, и исследователи неопубликованных работ часто недоступны для связи. Это представляет собой растрату исследовательских ресурсов и вызывает этические вопросы, связанные со скрытыми клиническими данными и бесполезным участием пациентов с соответствующими рисками. Для повышения эффективности и прозрачности в будущем предлагаются изменения в рамках управления исследовательской деятельностью для решения этих проблем. | 1 | One in five surgical randomized controlled trials are discontinued early. | OBJECTIVE To determine the rate of early discontinuation and non-publication of randomised controlled trials involving patients undergoing surgery.
DESIGN Cross sectional observational study of registered and published trials.
SETTING Randomised controlled trials of interventions in patients undergoing a surgical procedure.
DATA SOURCES The ClinicalTrials.gov database was searched for interventional trials registered between January 2008 and December 2009 using the keyword "surgery". Recruitment status was extracted from the ClinicalTrials.gov database. A systematic search for studies published in peer reviewed journals was performed; if they were not found, results posted on the ClinicalTrials.gov results database were sought. Email queries were sent to trial investigators of discontinued and unpublished completed trials if no reason for the respective status was disclosed.
MAIN OUTCOME MEASURES Trial discontinuation before completion and non-publication after completion. Logistic regression was used to determine the effect of funding source on publication status, with adjustment for intervention type and trial size.
RESULTS Of 818 registered trials found using the keyword "surgery", 395 met the inclusion criteria. Of these, 21% (81/395) were discontinued early, most commonly owing to poor recruitment (44%, 36/81). The remaining 314 (79%) trials proceeded to completion, with a publication rate of 66% (208/314) at a median time of 4.9 (interquartile range 4.0-6.0) years from study completion to publication search. A further 6% (20/314) of studies presented results on ClinicalTrials.gov without a corresponding peer reviewed publication. Industry funding did not affect the rate of discontinuation (adjusted odds ratio 0.91, 95% confidence interval 0.54 to 1.55) but was associated with a lower odds of publication for completed trials (0.43, 0.26 to 0.72). Investigators' email addresses for trials with an uncertain fate were identified for 71.4% (10/14) of discontinued trials and 83% (101/122) of unpublished studies. Only 43% (6/14) and 20% (25/122) replies were received. Email responses for completed trials indicated 11 trials in press, five published studies (four in non-indexed peer reviewed journals), and nine trials remaining unpublished.
CONCLUSIONS One in five surgical randomised controlled trials are discontinued early, one in three completed trials remain unpublished, and investigators of unpublished studies are frequently not contactable. This represents a waste of research resources and raises ethical concerns regarding hidden clinical data and futile participation by patients with its attendant risks. To promote future efficiency and transparency, changes are proposed to research governance frameworks to overcome these concerns. |
886 | 6,477,536 | Каждое второе рандомизированное контролируемое исследование в хирургии прекращается досрочно. | ЦЕЛЬ
Определить уровень раннего прекращения и неопубликования рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвуют пациенты, прошедшие хирургическое вмешательство.
ДИЗАЙН
Поперечное обсервационное исследование зарегистрированных и опубликованных РКИ.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Рандомизированные контролируемые исследования вмешательств для пациентов, проходящих хирургическую процедуру.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
База данных ClinicalTrials.gov была исследована для выявления интервенционных исследований, зарегистрированных с января 2008 года по декабрь 2009 года, с использованием ключевого слова "surgery" ("хирургия"). Статус набора участников был извлечен из базы ClinicalTrials.gov. Была выполнена систематическая проверка публикаций в рецензируемых журналах; если они не были найдены, результаты искались в базе данных результатов ClinicalTrials.gov. Электронные письма направлялись исследователям прекращенных и неопубликованных завершенных исследований, если причина их статуса не была раскрыта.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Прекращение исследования до завершения и неопубликование после завершения. Для определения влияния источника финансирования на статус публикации использовали логистическую регрессию с учетом типа вмешательства и размера исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 818 зарегистрированных исследований, найденных с использованием ключевого слова "surgery", 395 соответствовали критериям включения. Из них 21% (81/395) были прекращены досрочно, чаще всего из-за плохого набора участников (44%, 36/81). Остальные 314 (79%) исследований были завершены, при этом уровень публикаций составил 66% (208/314) с медианным временем 4,9 года (межквартильный размах 4,0–6,0) от завершения исследования до поиска публикации. Еще 6% (20/314) исследований представили результаты на ClinicalTrials.gov без соответствующей публикации в рецензируемых журналах. Финансирование со стороны индустрии не влияло на частоту прекращения (скорректированное отношение шансов 0,91, 95% доверительный интервал 0,54–1,55), но было связано с меньшей вероятностью публикации завершенных исследований (0,43, 0,26–0,72). Адреса электронной почты исследователей для исследований с неопределенным исходом были найдены в 71,4% (10/14) прекращенных исследований и в 83% (101/122) неопубликованных исследований. Ответы по электронной почте получили только в 43% (6/14) и 20% (25/122) случаев соответственно. Ответы на запросы по завершенным исследованиям указали, что 11 исследований находятся в процессе публикации, пять опубликованы (четыре в непроиндексируемых рецензируемых журналах), и девять остались неопубликованными.
ВЫВОДЫ
Одно из пяти рандомизированных контролируемых исследований в хирургии прекращается досрочно, одно из трех завершенных остается неопубликованным, и исследователи неопубликованных работ часто недоступны для связи. Это представляет собой растрату исследовательских ресурсов и вызывает этические вопросы, связанные со скрытыми клиническими данными и бесполезным участием пациентов с соответствующими рисками. Для повышения эффективности и прозрачности в будущем предлагаются изменения в рамках управления исследовательской деятельностью для решения этих проблем. | 0 | One in two surgical randomized controlled trials are discontinued early. | OBJECTIVE To determine the rate of early discontinuation and non-publication of randomised controlled trials involving patients undergoing surgery.
DESIGN Cross sectional observational study of registered and published trials.
SETTING Randomised controlled trials of interventions in patients undergoing a surgical procedure.
DATA SOURCES The ClinicalTrials.gov database was searched for interventional trials registered between January 2008 and December 2009 using the keyword "surgery". Recruitment status was extracted from the ClinicalTrials.gov database. A systematic search for studies published in peer reviewed journals was performed; if they were not found, results posted on the ClinicalTrials.gov results database were sought. Email queries were sent to trial investigators of discontinued and unpublished completed trials if no reason for the respective status was disclosed.
MAIN OUTCOME MEASURES Trial discontinuation before completion and non-publication after completion. Logistic regression was used to determine the effect of funding source on publication status, with adjustment for intervention type and trial size.
RESULTS Of 818 registered trials found using the keyword "surgery", 395 met the inclusion criteria. Of these, 21% (81/395) were discontinued early, most commonly owing to poor recruitment (44%, 36/81). The remaining 314 (79%) trials proceeded to completion, with a publication rate of 66% (208/314) at a median time of 4.9 (interquartile range 4.0-6.0) years from study completion to publication search. A further 6% (20/314) of studies presented results on ClinicalTrials.gov without a corresponding peer reviewed publication. Industry funding did not affect the rate of discontinuation (adjusted odds ratio 0.91, 95% confidence interval 0.54 to 1.55) but was associated with a lower odds of publication for completed trials (0.43, 0.26 to 0.72). Investigators' email addresses for trials with an uncertain fate were identified for 71.4% (10/14) of discontinued trials and 83% (101/122) of unpublished studies. Only 43% (6/14) and 20% (25/122) replies were received. Email responses for completed trials indicated 11 trials in press, five published studies (four in non-indexed peer reviewed journals), and nine trials remaining unpublished.
CONCLUSIONS One in five surgical randomised controlled trials are discontinued early, one in three completed trials remain unpublished, and investigators of unpublished studies are frequently not contactable. This represents a waste of research resources and raises ethical concerns regarding hidden clinical data and futile participation by patients with its attendant risks. To promote future efficiency and transparency, changes are proposed to research governance frameworks to overcome these concerns. |
893 | 13,509,809 | Остеоциты играют важную роль в индуцированной G-CSF мобилизации HSPC. | Костномозговая (КМ) ниша состоит из множества типов клеток, которые регулируют миграцию гемопоэтических стволовых/прогениторных клеток (ГСПК) из ниши в кровообращение. Здесь мы демонстрируем, что остеоциты, являющиеся основным клеточным компонентом зрелой кости, являются регуляторами выхода ГСПК. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), клинически используемый для мобилизации ГСПК, вызывает изменения в морфологии и экспрессии генов остеоцитарной сети, которые предшествуют изменениям в остеобластах. Этот быстрый ответ, вероятно, находится под контролем симпатической нервной системы, поскольку остеоциты экспрессируют β2-адренергический рецептор, а хирургическая симпатэктомия предотвращает этот процесс. У мышей с целенаправленной абляцией остеоцитов или нарушенной остеоцитарной сетью количество ГСПК в КМ остается сопоставимым, однако они не могут мобилизовать ГСПК в ответ на Г-КСФ. В совокупности эти результаты показывают, что интерфейс между костномозговой нишей и костью критически контролируется изнутри костной матрицы и подчеркивают важную физиологическую роль скелетных тканей в функции гемопоэза. | 1 | Osteocytes have an essential role in G-CSF induced HSPC mobilization. | The bone marrow (BM) niche comprises multiple cell types that regulate hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) migration out of the niche and into the circulation. Here, we demonstrate that osteocytes, the major cellular component of mature bone, are regulators of HSPC egress. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), used clinically to mobilize HSPCs, induces changes in the morphology and gene expression of the osteocytic network that precedes changes in osteoblasts. This rapid response is likely under control of the sympathetic nervous system, since osteocytes express the β2-adrenergic receptor and surgical sympathectomy prevents it. Mice with targeted ablation of osteocytes or a disrupted osteocyte network have comparable numbers of HSPCs in the BM but fail to mobilize HSPCs in response to G-CSF. Taken together, these results indicate that the BM/bone niche interface is critically controlled from inside of the bone matrix and establish an important physiological role for skeletal tissues in hematopoietic function. |
901 | 6,540,064 | Ингибиторы PCSK9 снижают уровень Lp(a) в плазме. | ФОН
Алирокумаб, моноклональное антитело к проконвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), снижает уровень плазменного холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и аполипопротеина B100 (apoB). Хотя исследования на мышах и клетках выявили увеличение печеночных рецепторов к LDL как основу снижения уровня LDL с помощью ингибиторов PCSK9, до настоящего времени не было исследований на людях, которые характеризовали бы эффекты ингибиторов PCSK9 на метаболизм липопротеинов. В частности, неизвестно, оказывает ли ингибирование PCSK9 какое-либо влияние на метаболизм липопротеинов очень низкой плотности или липопротеинов промежуточной плотности (IDL). Ингибирование PCSK9 также приводит к снижению уровня липопротеина (а) в плазме. Регуляция уровня липопротеина (а) в плазме, включая роль рецепторов LDL в его выведении, изучена недостаточно, и на сегодняшний день не опубликовано никаких механистических исследований снижения уровня липопротеина (а) под действием алирокумаба у человека.
МЕТОДЫ
В исследовании участвовали восемнадцать человек (10 женщин, 8 мужчин), завершившие плацебо-контролируемое исследование с двумя периодами. Они получили 2 дозы плацебо с интервалом в 2 недели, а затем 5 доз алирокумаба по 150 мг с таким же двухнедельным интервалом. В конце каждого периода определялись фракционные скорости клиренса (FCRs) и скорости продукции (PRs) apoB и apo(a). У 10 участников измерялись постпрандиальные уровни триглицеридов и apoB48.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Алирокумаб снизил уровень ультрацентрифугально изолированного LDL-C на 55,1%, LDL-apoB на 56,3% и плазменного липопротеина (а) на 18,7%. Снижение уровня LDL-apoB было вызвано увеличением FCR LDL-apoB на 80,4% и уменьшением PR LDL-apoB на 23,9%. Последнее объясняется увеличением FCR IDL-apoB на 46,1% в сочетании с уменьшением конверсии IDL в LDL на 27,2%. FCR apo(a) имела тенденцию к увеличению (на 24,6%), при этом изменений в PR apo(a) не наблюдалось. Алирокумаб не оказал влияния на FCR или PR липопротеинов очень низкой плотности-apoB и триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности, а также на постпрандиальные уровни триглицеридов в плазме или концентрацию apoB48.
ВЫВОДЫ
Алирокумаб снижал уровень LDL-C и LDL-apoB за счет увеличения FCR IDL- и LDL-apoB и уменьшения PR LDL-apoB. Эти результаты согласуются с увеличением числа рецепторов LDL, доступных для выведения IDL и LDL из крови во время ингибирования PCSK9. Увеличение FCR apo(a) во время лечения алирокумабом говорит о том, что повышенное количество рецепторов LDL также может играть роль в снижении уровня липопротеина (а) в плазме.
РЕГИСТРАЦИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
URL: http://www.clinicaltrials.gov. Уникальный идентификатор: NCT01959971. | 1 | PCSK9 inhibitors decrease plasma Lp(a) levels. | BACKGROUND Alirocumab, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), lowers plasma low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and apolipoprotein B100 (apoB). Although studies in mice and cells have identified increased hepatic LDL receptors as the basis for LDL lowering by PCSK9 inhibitors, there have been no human studies characterizing the effects of PCSK9 inhibitors on lipoprotein metabolism. In particular, it is not known whether inhibition of PCSK9 has any effects on very low-density lipoprotein or intermediate-density lipoprotein (IDL) metabolism. Inhibition of PCSK9 also results in reductions of plasma lipoprotein (a) levels. The regulation of plasma Lp(a) levels, including the role of LDL receptors in the clearance of Lp(a), is poorly defined, and no mechanistic studies of the Lp(a) lowering by alirocumab in humans have been published to date.
METHODS Eighteen (10 F, 8 mol/L) participants completed a placebo-controlled, 2-period study. They received 2 doses of placebo, 2 weeks apart, followed by 5 doses of 150 mg of alirocumab, 2 weeks apart. At the end of each period, fractional clearance rates (FCRs) and production rates (PRs) of apoB and apo(a) were determined. In 10 participants, postprandial triglycerides and apoB48 levels were measured.
RESULTS Alirocumab reduced ultracentrifugally isolated LDL-C by 55.1%, LDL-apoB by 56.3%, and plasma Lp(a) by 18.7%. The fall in LDL-apoB was caused by an 80.4% increase in LDL-apoB FCR and a 23.9% reduction in LDL-apoB PR. The latter was due to a 46.1% increase in IDL-apoB FCR coupled with a 27.2% decrease in conversion of IDL to LDL. The FCR of apo(a) tended to increase (24.6%) without any change in apo(a) PR. Alirocumab had no effects on FCRs or PRs of very low-density lipoproteins-apoB and very low-density lipoproteins triglycerides or on postprandial plasma triglycerides or apoB48 concentrations.
CONCLUSIONS Alirocumab decreased LDL-C and LDL-apoB by increasing IDL- and LDL-apoB FCRs and decreasing LDL-apoB PR. These results are consistent with increases in LDL receptors available to clear IDL and LDL from blood during PCSK9 inhibition. The increase in apo(a) FCR during alirocumab treatment suggests that increased LDL receptors may also play a role in the reduction of plasma Lp(a). CLINICAL TRIAL REGISTRATION URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01959971. |
902 | 10,648,422 | Стимуляция PD-1 на моноцитах усиливает выработку IL-10 моноцитами. | Вирусная репликация и транслокация микробов из кишечника в кровь во время ВИЧ-инфекции приводят к гиперактивации иммунной системы, что способствует снижению числа CD4+ Т-клеток при ВИЧ-инфекции. Программируемая смерть-1 (PD-1) и интерлейкин-10 (IL-10) оба повышают свою экспрессию во время ВИЧ-инфекции. Блокирование взаимодействий между PD-1 и лигандом программируемой смерти-1 (PD-L1), а также между IL-10 и рецептором интерлейкина-10 (IL-10R) приводит к элиминации вируса и улучшает функцию Т-клеток в животных моделях хронических вирусных инфекций. Здесь мы показываем, что большое количество микробных продуктов и воспалительных цитокинов в плазме крови у ВИЧ-инфицированных людей приводит к повышению экспрессии PD-1 на моноцитах, что коррелирует с высокими концентрациями IL-10 в плазме. Активация PD-1, экспрессируемого на моноцитах, через PD-L1, экспрессируемый на различных типах клеток, индуцировала продукцию IL-10 и приводила к обратимому дисфункционированию CD4+ Т-клеток. Мы описываем новую функцию PD-1, согласно которой микробные продукты ингибируют экспансию и функцию Т-клеток, повышая уровни PD-1 и продукцию IL-10 моноцитами после связывания PD-1 с PD-L1. | 1 | PD-1 triggering on monocytes enhances IL-10 production by monocytes. | Viral replication and microbial translocation from the gut to the blood during HIV infection lead to hyperimmune activation, which contributes to the decline in CD4+ T cell numbers during HIV infection. Programmed death-1 (PD-1) and interleukin-10 (IL-10) are both upregulated during HIV infection. Blocking interactions between PD-1 and programmed death ligand-1 (PD-L1) and between IL-10 and IL-10 receptor (IL-10R) results in viral clearance and improves T cell function in animal models of chronic viral infections. Here we show that high amounts of microbial products and inflammatory cytokines in the plasma of HIV-infected subjects lead to upregulation of PD-1 expression on monocytes that correlates with high plasma concentrations of IL-10. Triggering of PD-1 expressed on monocytes by PD-L1 expressed on various cell types induced IL-10 production and led to reversible CD4+ T cell dysfunction. We describe a new function for PD-1 whereby microbial products inhibit T cell expansion and function by upregulating PD-1 levels and IL-10 production by monocytes after binding of PD-1 by PD-L1. |
909 | 11,254,556 | PKG-la не оказывает значительного влияния на выраженность гиперчувствительности к боли у мышей с нокаутом гена PKG-la. | Синаптическая долгосрочная потенциация (LTP) в спинальных нейронах, которые напрямую передают боле-специфические сигналы от периферии к мозгу, была предложена в качестве механизма, запускающего гиперчувствительность к боли в патологических состояниях. Предыдущие исследования функционально связывали путь NMDA-рецептора-NO и вторичный мессенджер cGMP с этими процессами. Поскольку cGMP может широко влиять на различные ионные каналы, киназы и фосфодиэстеразы как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне, точные мишени cGMP, опосредующие спинальную LTP, их механизмы действия и место в спинальной нейронной сети до сих пор остаются неясными. В данном исследовании мы обнаружили, что протеинкиназа G1 (PKG-I), локализованная пресинаптически в терминалях ноцицепторов, играет ключевую роль в выражении спинальной LTP. Используя систему Cre-lox P, мы создали нокаутных мышей с ноцицептор-специфическим отсутствием PKG-I, локализованного исключительно в пресинаптических терминалях ноцицепторов в спинном мозге, но не в постсинаптических нейронах или в других областях (мыши SNS-PKG-I(-/-)). Записи методом патч-клемп показали, что вызванная активностью LTP на идентифицированных синапсах между ноцицепторами и спинальными нейронами, проецирующимися в серое вещество водопровода (PAG), была полностью устранена у мышей SNS-PKG-I(-/-), несмотря на то, что базовая синаптическая передача оставалась неизменной. Анализы частоты синаптических сбоев и коэффициентов парного импульса указали на роль пресинаптической PKG-I в регуляции вероятности высвобождения нейромедиатора. Рецептор инозитол 1,4,5-трифосфат 1 и киназа лёгких цепей миозина были выявлены как основные мишени фосфорилирования пресинаптической PKG-I в ноцицептивных нейронах. Наконец, поведенческие анализы in vivo показали значительные дефекты у мышей SNS-PKG-I(-/-) в нескольких моделях гиперчувствительности к боли, вызванной активностью, а фармакологические исследования определили ясный вклад PKG-I, экспрессированного в спинальных терминалях ноцицепторов. Таким образом, наши результаты указывают на то, что пресинаптические механизмы, включающие увеличение вероятности высвобождения из ноцицепторов, играют важную роль в выражении синаптической LTP на спинально-PAG проекционных нейронах, и что PKG-I, локализованная в пресинаптических терминалях ноцицепторов, играет ключевую роль в этом процессе для регуляции болевой чувствительности. | 0 | PKG-la does not have a large impact on expression of pain hypersensitivity in PGK-la knockout mice. | Synaptic long-term potentiation (LTP) at spinal neurons directly communicating pain-specific inputs from the periphery to the brain has been proposed to serve as a trigger for pain hypersensitivity in pathological states. Previous studies have functionally implicated the NMDA receptor-NO pathway and the downstream second messenger, cGMP, in these processes. Because cGMP can broadly influence diverse ion-channels, kinases, and phosphodiesterases, pre- as well as post-synaptically, the precise identity of cGMP targets mediating spinal LTP, their mechanisms of action, and their locus in the spinal circuitry are still unclear. Here, we found that Protein Kinase G1 (PKG-I) localized presynaptically in nociceptor terminals plays an essential role in the expression of spinal LTP. Using the Cre-lox P system, we generated nociceptor-specific knockout mice lacking PKG-I specifically in presynaptic terminals of nociceptors in the spinal cord, but not in post-synaptic neurons or elsewhere (SNS-PKG-I(-/-) mice). Patch clamp recordings showed that activity-induced LTP at identified synapses between nociceptors and spinal neurons projecting to the periaqueductal grey (PAG) was completely abolished in SNS-PKG-I(-/-) mice, although basal synaptic transmission was not affected. Analyses of synaptic failure rates and paired-pulse ratios indicated a role for presynaptic PKG-I in regulating the probability of neurotransmitter release. Inositol 1,4,5-triphosphate receptor 1 and myosin light chain kinase were recruited as key phosphorylation targets of presynaptic PKG-I in nociceptive neurons. Finally, behavioural analyses in vivo showed marked defects in SNS-PKG-I(-/-) mice in several models of activity-induced nociceptive hypersensitivity, and pharmacological studies identified a clear contribution of PKG-I expressed in spinal terminals of nociceptors. Our results thus indicate that presynaptic mechanisms involving an increase in release probability from nociceptors are operational in the expression of synaptic LTP on spinal-PAG projection neurons and that PKG-I localized in presynaptic nociceptor terminals plays an essential role in this process to regulate pain sensitivity. |
910 | 11,254,556 | PKG-la не оказывает значительного влияния на выраженность длительной потенциации в спинном мозге у мышей с нокаутом PKG-la. | Синаптическая долгосрочная потенциация (LTP) в спинальных нейронах, которые напрямую передают боле-специфические сигналы от периферии к мозгу, была предложена в качестве механизма, запускающего гиперчувствительность к боли в патологических состояниях. Предыдущие исследования функционально связывали путь NMDA-рецептора-NO и вторичный мессенджер cGMP с этими процессами. Поскольку cGMP может широко влиять на различные ионные каналы, киназы и фосфодиэстеразы как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне, точные мишени cGMP, опосредующие спинальную LTP, их механизмы действия и место в спинальной нейронной сети до сих пор остаются неясными. В данном исследовании мы обнаружили, что протеинкиназа G1 (PKG-I), локализованная пресинаптически в терминалях ноцицепторов, играет ключевую роль в выражении спинальной LTP. Используя систему Cre-lox P, мы создали нокаутных мышей с ноцицептор-специфическим отсутствием PKG-I, локализованного исключительно в пресинаптических терминалях ноцицепторов в спинном мозге, но не в постсинаптических нейронах или в других областях (мыши SNS-PKG-I(-/-)). Записи методом патч-клемп показали, что вызванная активностью LTP на идентифицированных синапсах между ноцицепторами и спинальными нейронами, проецирующимися в серое вещество водопровода (PAG), была полностью устранена у мышей SNS-PKG-I(-/-), несмотря на то, что базовая синаптическая передача оставалась неизменной. Анализы частоты синаптических сбоев и коэффициентов парного импульса указали на роль пресинаптической PKG-I в регуляции вероятности высвобождения нейромедиатора. Рецептор инозитол 1,4,5-трифосфат 1 и киназа лёгких цепей миозина были выявлены как основные мишени фосфорилирования пресинаптической PKG-I в ноцицептивных нейронах. Наконец, поведенческие анализы in vivo показали значительные дефекты у мышей SNS-PKG-I(-/-) в нескольких моделях гиперчувствительности к боли, вызванной активностью, а фармакологические исследования определили ясный вклад PKG-I, экспрессированного в спинальных терминалях ноцицепторов. Таким образом, наши результаты указывают на то, что пресинаптические механизмы, включающие увеличение вероятности высвобождения из ноцицепторов, играют важную роль в выражении синаптической LTP на спинально-PAG проекционных нейронах, и что PKG-I, локализованная в пресинаптических терминалях ноцицепторов, играет ключевую роль в этом процессе для регуляции болевой чувствительности. | 0 | PKG-la does not have a large impact on expression of spinal long term potentiation in PGK-la knockout mice. | Synaptic long-term potentiation (LTP) at spinal neurons directly communicating pain-specific inputs from the periphery to the brain has been proposed to serve as a trigger for pain hypersensitivity in pathological states. Previous studies have functionally implicated the NMDA receptor-NO pathway and the downstream second messenger, cGMP, in these processes. Because cGMP can broadly influence diverse ion-channels, kinases, and phosphodiesterases, pre- as well as post-synaptically, the precise identity of cGMP targets mediating spinal LTP, their mechanisms of action, and their locus in the spinal circuitry are still unclear. Here, we found that Protein Kinase G1 (PKG-I) localized presynaptically in nociceptor terminals plays an essential role in the expression of spinal LTP. Using the Cre-lox P system, we generated nociceptor-specific knockout mice lacking PKG-I specifically in presynaptic terminals of nociceptors in the spinal cord, but not in post-synaptic neurons or elsewhere (SNS-PKG-I(-/-) mice). Patch clamp recordings showed that activity-induced LTP at identified synapses between nociceptors and spinal neurons projecting to the periaqueductal grey (PAG) was completely abolished in SNS-PKG-I(-/-) mice, although basal synaptic transmission was not affected. Analyses of synaptic failure rates and paired-pulse ratios indicated a role for presynaptic PKG-I in regulating the probability of neurotransmitter release. Inositol 1,4,5-triphosphate receptor 1 and myosin light chain kinase were recruited as key phosphorylation targets of presynaptic PKG-I in nociceptive neurons. Finally, behavioural analyses in vivo showed marked defects in SNS-PKG-I(-/-) mice in several models of activity-induced nociceptive hypersensitivity, and pharmacological studies identified a clear contribution of PKG-I expressed in spinal terminals of nociceptors. Our results thus indicate that presynaptic mechanisms involving an increase in release probability from nociceptors are operational in the expression of synaptic LTP on spinal-PAG projection neurons and that PKG-I localized in presynaptic nociceptor terminals plays an essential role in this process to regulate pain sensitivity. |
912 | 11,254,556 | PKG-la играет ключевую роль в выражении долговременной потенциации в спинном мозге у мышей с нокаутом гена PGK-la. | Синаптическая долгосрочная потенциация (LTP) в спинальных нейронах, которые напрямую передают боле-специфические сигналы от периферии к мозгу, была предложена в качестве механизма, запускающего гиперчувствительность к боли в патологических состояниях. Предыдущие исследования функционально связывали путь NMDA-рецептора-NO и вторичный мессенджер cGMP с этими процессами. Поскольку cGMP может широко влиять на различные ионные каналы, киназы и фосфодиэстеразы как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне, точные мишени cGMP, опосредующие спинальную LTP, их механизмы действия и место в спинальной нейронной сети до сих пор остаются неясными. В данном исследовании мы обнаружили, что протеинкиназа G1 (PKG-I), локализованная пресинаптически в терминалях ноцицепторов, играет ключевую роль в выражении спинальной LTP. Используя систему Cre-lox P, мы создали нокаутных мышей с ноцицептор-специфическим отсутствием PKG-I, локализованного исключительно в пресинаптических терминалях ноцицепторов в спинном мозге, но не в постсинаптических нейронах или в других областях (мыши SNS-PKG-I(-/-)). Записи методом патч-клемп показали, что вызванная активностью LTP на идентифицированных синапсах между ноцицепторами и спинальными нейронами, проецирующимися в серое вещество водопровода (PAG), была полностью устранена у мышей SNS-PKG-I(-/-), несмотря на то, что базовая синаптическая передача оставалась неизменной. Анализы частоты синаптических сбоев и коэффициентов парного импульса указали на роль пресинаптической PKG-I в регуляции вероятности высвобождения нейромедиатора. Рецептор инозитол 1,4,5-трифосфат 1 и киназа лёгких цепей миозина были выявлены как основные мишени фосфорилирования пресинаптической PKG-I в ноцицептивных нейронах. Наконец, поведенческие анализы in vivo показали значительные дефекты у мышей SNS-PKG-I(-/-) в нескольких моделях гиперчувствительности к боли, вызванной активностью, а фармакологические исследования определили ясный вклад PKG-I, экспрессированного в спинальных терминалях ноцицепторов. Таким образом, наши результаты указывают на то, что пресинаптические механизмы, включающие увеличение вероятности высвобождения из ноцицепторов, играют важную роль в выражении синаптической LTP на спинально-PAG проекционных нейронах, и что PKG-I, локализованная в пресинаптических терминалях ноцицепторов, играет ключевую роль в этом процессе для регуляции болевой чувствительности. | 1 | PKG-la plays an essential role in expression of spinal long term potentiation in PGK-la knockout mice. | Synaptic long-term potentiation (LTP) at spinal neurons directly communicating pain-specific inputs from the periphery to the brain has been proposed to serve as a trigger for pain hypersensitivity in pathological states. Previous studies have functionally implicated the NMDA receptor-NO pathway and the downstream second messenger, cGMP, in these processes. Because cGMP can broadly influence diverse ion-channels, kinases, and phosphodiesterases, pre- as well as post-synaptically, the precise identity of cGMP targets mediating spinal LTP, their mechanisms of action, and their locus in the spinal circuitry are still unclear. Here, we found that Protein Kinase G1 (PKG-I) localized presynaptically in nociceptor terminals plays an essential role in the expression of spinal LTP. Using the Cre-lox P system, we generated nociceptor-specific knockout mice lacking PKG-I specifically in presynaptic terminals of nociceptors in the spinal cord, but not in post-synaptic neurons or elsewhere (SNS-PKG-I(-/-) mice). Patch clamp recordings showed that activity-induced LTP at identified synapses between nociceptors and spinal neurons projecting to the periaqueductal grey (PAG) was completely abolished in SNS-PKG-I(-/-) mice, although basal synaptic transmission was not affected. Analyses of synaptic failure rates and paired-pulse ratios indicated a role for presynaptic PKG-I in regulating the probability of neurotransmitter release. Inositol 1,4,5-triphosphate receptor 1 and myosin light chain kinase were recruited as key phosphorylation targets of presynaptic PKG-I in nociceptive neurons. Finally, behavioural analyses in vivo showed marked defects in SNS-PKG-I(-/-) mice in several models of activity-induced nociceptive hypersensitivity, and pharmacological studies identified a clear contribution of PKG-I expressed in spinal terminals of nociceptors. Our results thus indicate that presynaptic mechanisms involving an increase in release probability from nociceptors are operational in the expression of synaptic LTP on spinal-PAG projection neurons and that PKG-I localized in presynaptic nociceptor terminals plays an essential role in this process to regulate pain sensitivity. |
917 | 34,071,621 | PTEN является регулятором транскрипционной активности SRF. | Прогрессирование сосудистых заболеваний связано с выраженными изменениями фенотипа и функции сосудистых гладкомышечных клеток (ГМК). Экспрессия генов, ответственных за сократительные свойства ГМК, а следовательно, их дифференциация, находится под непосредственным транскрипционным контролем фактора транскрипции SRF (серум-реактивный фактор). Однако механизмы, которые динамически регулируют фенотип ГМК, полностью не определены. Здесь мы сообщаем, что липидная и белковая фосфатаза PTEN играет новую роль в ядре, функционируя как незаменимый регулятор вместе с SRF для поддержания дифференцированного фенотипа гладкомышечных клеток. PTEN взаимодействует с N-концевым доменом SRF, и взаимодействие PTEN-SRF способствует связыванию SRF с ключевыми элементами промоторов генов, специфичных для гладкой мышцы. Факторы, вызывающие фенотипическое переключение, способствуют утрате PTEN в ядре через нуклео-цитоплазматическую транслокацию, что приводит к снижению миогенной активности SRF, но усилению активности SRF на таргетных генах, связанных с пролиферацией. В целом, снижение экспрессии PTEN наблюдалось в интиме ГМК человеческих атеросклеротических поражений, что подчеркивает потенциальную клиническую значимость этих наблюдений. | 1 | PTEN is a regulator for the transcriptional activity of SRF | Vascular disease progression is associated with marked changes in vascular smooth muscle cell (SMC) phenotype and function. SMC contractile gene expression and, thus differentiation, is under direct transcriptional control by the transcription factor, serum response factor (SRF); however, the mechanisms dynamically regulating SMC phenotype are not fully defined. Here we report that the lipid and protein phosphatase, PTEN, has a novel role in the nucleus by functioning as an indispensible regulator with SRF to maintain the differentiated SM phenotype. PTEN interacts with the N-terminal domain of SRF and PTEN-SRF interaction promotes SRF binding to essential promoter elements in SM-specific genes. Factors inducing phenotypic switching promote loss of nuclear PTEN through nucleo-cytoplasmic translocation resulting in reduced myogenically active SRF, but enhanced SRF activity on target genes involved in proliferation. Overall decreased expression of PTEN was observed in intimal SMCs of human atherosclerotic lesions underlying the potential clinical importance of these findings. |
919 | 16,422,880 | Участники, которые бросают курить, снижают риск рака легких приблизительно на 50%. | КОНТЕКСТ
Многие курильщики не могут или не хотят полностью бросить курить. Предлагаемым средством уменьшения вреда является сокращение количества выкуриваемых сигарет в день. Однако не ясно, снижает ли эта стратегия риск заболеваний, связанных с табаком.
ЦЕЛЬ
Оценить влияние сокращения курения на частоту возникновения рака легких.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
Обсервационное популяционное когортное исследование с длительностью наблюдения до 31 года, проведенное Копенгагенским центром перспективных популяционных исследований, который управляет данными из 3 продольных исследований, проводимых в Копенгагене и пригородах: Исследование здоровья сердца Копенгагена, Исследование мужчин Копенгагена и Исследование населения Глострупа (Дания). Участники: 11 151 мужчина и 8 563 женщины (всего N = 19 714) в возрасте от 20 до 93 лет, которые приняли участие в двух последовательных обследованиях с интервалом 5–10 лет между 1964 и 1988 годами. Участники прошли медицинское обследование и заполнили анкеты о своих привычках образа жизни. Популяция исследования была разделена на 6 групп в зависимости от привычек курения: продолжающие много курить (> или =15 сигарет/день), сократившие курение (сократили более чем на 50% от > или =15 сигарет/день, не бросая полностью), продолжающие курить мало (1–14 сигарет/день), бросившие курить (перестали между первым и вторым обследованием), стабильные бывшие курильщики и никогда не курившие.
ОСНОВНОЙ ИЗМЕРЯЕМЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ
Случаи первичного рака легких, зарегистрированные через сопоставление данных с Национальным раковым регистром по 31 декабря 2003 года.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение периода наблюдения было зарегистрировано 864 случая рака легких. Используя регрессию Кокса, скорректированный коэффициент рисков (HR) для рака легких среди сокративших курение составил 0,73 (95% доверительный интервал [CI], 0,54–0,98) по сравнению с продолжающими много курить. HR для тех, кто курил мало, составил 0,44 (95% CI, 0,35–0,56); для бросивших курить — HR 0,50 (95% CI, 0,36–0,69); для стабильных бывших курильщиков — HR 0,17 (95% CI, 0,13–0,23); и для никогда не куривших — HR 0,09 (95% CI, 0,06–0,13).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Среди людей, которые выкуривают 15 и более сигарет в день, снижение курения на 50% существенно уменьшает риск рака легких. | 1 | Participants who quit smoking reduce lung cancer risk by approximately 50%. | CONTEXT Many smokers are unable or unwilling to completely quit smoking. A proposed means of harm reduction is to reduce the number of cigarettes smoked per day. However, it is not clear whether this strategy decreases the risk for tobacco-related diseases.
OBJECTIVE To assess the effects of smoking reduction on lung cancer incidence.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Observational population-based cohort study with up to 31 years of follow-up from the Copenhagen Centre for Prospective Population Studies, which administrates data from 3 longitudinal studies conducted in Copenhagen and suburbs, the Copenhagen City Heart Study, the Copenhagen Male Study, and the Glostrup Population Studies, Denmark. Participants were 11,151 men and 8563 women (N = 19,714) aged 20 to 93 years, who attended 2 consecutive examinations with a 5- to 10-year interval between 1964 and 1988. Participants underwent a physical examination and completed self-filled questionnaires about lifestyle habits. The study population was divided into 6 groups according to smoking habits: continued heavy smokers (> or =15 cigarettes/d), reducers (reduced from > or =15 cigarettes/d by minimum of 50% without quitting), continued light smokers (1-14 cigarettes/d), quitters (stopped between first and second examination), stable ex-smokers, and never smokers.
MAIN OUTCOME MEASURE Incident primary lung cancer cases assessed by record linkage with the National Cancer Registry until December 31, 2003.
RESULTS There were 864 incident lung cancers during follow-up. Using Cox regression, the adjusted hazard ratio (HR) for lung cancer in reducers was 0.73 (95% confidence interval [CI], 0.54-0.98) compared with persistent heavy smokers. The HR for light smokers was 0.44 (95% CI, 0.35-0.56); for quitters, HR 0.50 (95% CI, 0.36-0.69), for stable ex-smokers, HR 0.17 (95% CI, 0.13-0.23), and for never smokers, HR 0.09 (95% CI, 0.06-0.13).
CONCLUSION Among individuals who smoke 15 or more cigarettes per day, smoking reduction by 50% significantly reduces the risk of lung cancer. |
923 | 17,077,004 | Пациенты, состоящие в стабильных партнёрских отношениях, имеют более медленное прогрессирование от ВИЧ к СПИДу. | ЦЕЛИ
Изучить связь между стабильным партнерством и клиническими результатами у пациентов с ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART).
ДИЗАЙН
Проспективное когортное исследование взрослых с ВИЧ (Швейцарское когортное исследование ВИЧ).
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Семь амбулаторных клиник по всей Швейцарии.
УЧАСТНИКИ
3736 пациентов из когорты, которые начали получать HAART до 2002 года (медианный возраст 36 лет, 29% женщин, медианное время наблюдения 3,6 года).
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Время до развития СПИДа или смерти (первичная конечная точка), только смерть, увеличение количества клеток CD4 как минимум на 50 и 100 выше исходного уровня, оптимальное подавление вируса (вирусная нагрузка менее 400 копий/мл) и вирусный рецидив.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе наблюдения 2985 (80%) участников сообщили о наличии стабильного партнерства хотя бы один раз. На момент начала HAART 52% (545 из 1042) участников заявили о стабильном партнерстве; через пять лет наблюдения 46% (190 из 412) участников сообщили о стабильном партнерстве. В анализе, стратифицированном по предыдущей антиретровирусной терапии и клинической стадии на момент начала HAART (группы A, B или C согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний США), скорректированное отношение рисков для прогрессирования до СПИДа или смерти составило 0,79 (95% доверительный интервал 0,63–0,98) для участников со стабильным партнерством по сравнению с теми, у кого его не было. Скорректированные отношения рисков для других конечных точек составили 0,59 (0,44–0,79) для прогрессирования до смерти, 1,15 (1,06–1,24) для увеличения количества клеток CD4 на 100 клеток/мкл и более и 1,06 (0,98–1,14) для оптимального подавления вируса.
ВЫВОДЫ
Стабильное партнерство связано с более медленной скоростью прогрессирования до СПИДа или смерти у пациентов с ВИЧ, получающих HAART. | 1 | Patients in stable partnerships have a slower progression from HIV to AIDS. | OBJECTIVES To explore the association between a stable partnership and clinical outcome in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy (HAART).
DESIGN Prospective cohort study of adults with HIV (Swiss HIV cohort study).
SETTING Seven outpatient clinics throughout Switzerland.
PARTICIPANTS The 3736 patients in the cohort who started HAART before 2002 (median age 36 years, 29% female, median follow up 3.6 years).
MAIN OUTCOME MEASURES Time to AIDS or death (primary endpoint), death alone, increases in CD4 cell count of at least 50 and 100 above baseline, optimal viral suppression (a viral load below 400 copies/ml), and viral rebound.
RESULTS During follow up 2985 (80%) participants reported a stable partnership on at least one occasion. When starting HAART, 52% (545/1042) of participants reported a stable partnership; after five years of follow up 46% (190/412) of participants reported a stable partnership. In an analysis stratified by previous antiretroviral therapy and clinical stage when starting HAART (US Centers for Disease Control and Prevention group A, B, or C), the adjusted hazard ratio for progression to AIDS or death was 0.79 (95% confidence interval 0.63 to 0.98) for participants with a stable partnership compared with those without. Adjusted hazards ratios for other endpoints were 0.59 (0.44 to 0.79) for progression to death, 1.15 (1.06 to 1.24) for an increase in CD4 cells of 100 counts/microl or more, and 1.06 (0.98 to 1.14) for optimal viral suppression.
CONCLUSIONS A stable partnership is associated with a slower rate of progression to AIDS or death in HIV infected patients receiving HAART. |
925 | 17,077,004 | Пациенты, состоящие в стабильных партнерских отношениях, переходят от ВИЧ к смерти с той же скоростью, что и пациенты, не состоящие в партнерских отношениях. | ЦЕЛИ
Изучить связь между стабильным партнерством и клиническими результатами у пациентов с ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART).
ДИЗАЙН
Проспективное когортное исследование взрослых с ВИЧ (Швейцарское когортное исследование ВИЧ).
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Семь амбулаторных клиник по всей Швейцарии.
УЧАСТНИКИ
3736 пациентов из когорты, которые начали получать HAART до 2002 года (медианный возраст 36 лет, 29% женщин, медианное время наблюдения 3,6 года).
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Время до развития СПИДа или смерти (первичная конечная точка), только смерть, увеличение количества клеток CD4 как минимум на 50 и 100 выше исходного уровня, оптимальное подавление вируса (вирусная нагрузка менее 400 копий/мл) и вирусный рецидив.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе наблюдения 2985 (80%) участников сообщили о наличии стабильного партнерства хотя бы один раз. На момент начала HAART 52% (545 из 1042) участников заявили о стабильном партнерстве; через пять лет наблюдения 46% (190 из 412) участников сообщили о стабильном партнерстве. В анализе, стратифицированном по предыдущей антиретровирусной терапии и клинической стадии на момент начала HAART (группы A, B или C согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний США), скорректированное отношение рисков для прогрессирования до СПИДа или смерти составило 0,79 (95% доверительный интервал 0,63–0,98) для участников со стабильным партнерством по сравнению с теми, у кого его не было. Скорректированные отношения рисков для других конечных точек составили 0,59 (0,44–0,79) для прогрессирования до смерти, 1,15 (1,06–1,24) для увеличения количества клеток CD4 на 100 клеток/мкл и более и 1,06 (0,98–1,14) для оптимального подавления вируса.
ВЫВОДЫ
Стабильное партнерство связано с более медленной скоростью прогрессирования до СПИДа или смерти у пациентов с ВИЧ, получающих HAART. | 0 | Patients in stable partnerships progress from HIV to death at the same rate as patients not in partnerships. | OBJECTIVES To explore the association between a stable partnership and clinical outcome in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy (HAART).
DESIGN Prospective cohort study of adults with HIV (Swiss HIV cohort study).
SETTING Seven outpatient clinics throughout Switzerland.
PARTICIPANTS The 3736 patients in the cohort who started HAART before 2002 (median age 36 years, 29% female, median follow up 3.6 years).
MAIN OUTCOME MEASURES Time to AIDS or death (primary endpoint), death alone, increases in CD4 cell count of at least 50 and 100 above baseline, optimal viral suppression (a viral load below 400 copies/ml), and viral rebound.
RESULTS During follow up 2985 (80%) participants reported a stable partnership on at least one occasion. When starting HAART, 52% (545/1042) of participants reported a stable partnership; after five years of follow up 46% (190/412) of participants reported a stable partnership. In an analysis stratified by previous antiretroviral therapy and clinical stage when starting HAART (US Centers for Disease Control and Prevention group A, B, or C), the adjusted hazard ratio for progression to AIDS or death was 0.79 (95% confidence interval 0.63 to 0.98) for participants with a stable partnership compared with those without. Adjusted hazards ratios for other endpoints were 0.59 (0.44 to 0.79) for progression to death, 1.15 (1.06 to 1.24) for an increase in CD4 cells of 100 counts/microl or more, and 1.06 (0.98 to 1.14) for optimal viral suppression.
CONCLUSIONS A stable partnership is associated with a slower rate of progression to AIDS or death in HIV infected patients receiving HAART. |
926 | 16,390,264 | Пациенты с распространенными эпителиальными раками с большей вероятностью попадают в больницу по экстренной причине при первом обращении, если они живут в ресурсно обделенных районах. | ЦЕЛИ
Определить, насколько тип госпитализации (экстренная по сравнению с плановой) и хирургической процедуры варьируется в зависимости от социально-экономического положения, возраста, пола и года госпитализации для колоректального рака, рака молочной железы и рака легких.
ДИЗАЙН
Многократное перекрестное исследование с использованием данных индивидуальных пациентов за период с 1 апреля 1999 года по 31 марта 2006 года.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
База данных статистики госпитализаций (HES).
УЧАСТНИКИ
564 821 пациент в возрасте 50 лет и старше, госпитализированные с диагнозом колоректального рака, рака молочной железы или рака легких.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Доля пациентов, госпитализированных по экстренной схеме, и доля пациентов, получивших рекомендованное хирургическое лечение.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты из неблагополучных районов, пожилые люди и женщины с большей вероятностью поступали на госпитализацию по экстренной схеме. Например, скорректированный коэффициент шансов для пациентов с раком молочной железы из наименее неблагополучной пятой части населения по сравнению с наиболее неблагополучной составлял 0,63 (95% доверительный интервал 0,60-0,66), а скорректированный коэффициент шансов для пациентов с раком легких в возрасте 80-89 лет по сравнению с пациентами 50-59 лет составлял 3,13 (2,93-3,34). Со временем были некоторые улучшения в различиях между возрастными группами, но не для пациентов, проживающих в неблагополучных районах. Пациенты из неблагополучных районов с меньшей вероятностью получали предпочтительные процедуры для лечения рака прямой кишки, молочной железы и легких. Эти тенденции не улучшились с течением времени. Например, 67,4% (3529/5237) пациентов из наиболее неблагополучной пятой части населения перенесли переднюю резекцию при раке прямой кишки по сравнению с 75,5% (4497/5959) пациентов из наименее неблагополучной пятой части населения (1,34, 1,22-1,47). Более половины (54,0%, 11 256/20 849) пациентов из наиболее неблагополучной пятой части населения перенесли органосохраняющую операцию при раке молочной железы по сравнению с 63,7% (18 445/28 960) пациентов из наименее неблагополучной пятой части населения (1,21, 1,16-1,26). Мужчины с меньшей вероятностью, чем женщины, подвергались передней резекции и резекции легкого, а пожилые люди с меньшей вероятностью получали органосохраняющую операцию на молочной железе и резекцию легкого. Например, скорректированный коэффициент шансов для пациентов с раком легких в возрасте 80-89 лет по сравнению с пациентами 50-59 лет составлял 0,52 (0,46-0,59).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Несмотря на внедрение Плана борьбы с онкологическими заболеваниями Национальной службы здравоохранения (NHS), социальные факторы все еще существенно влияют на доступ к лечению и предоставление медицинской помощи. | 1 | Patients with common epithelial cancers are more likely to have an emergency event as their first hospital admission if they live in resource-deprived areas. | OBJECTIVES To determine the extent to which type of hospital admission (emergency compared with elective) and surgical procedure varied by socioeconomic circumstances, age, sex, and year of admission for colorectal, breast, and lung cancer.
DESIGN Repeated cross sectional study with data from individual patients, 1 April 1999 to 31 March 2006.
SETTING Hospital episode statistics (HES) dataset.
PARTICIPANTS 564 821 patients aged 50 and over admitted with a diagnosis of colorectal, breast, or lung cancer.
MAIN OUTCOME MEASURES Proportion of patients admitted as emergencies, and the proportion receiving the recommended surgical treatment.
RESULTS Patients from deprived areas, older people, and women were more likely to be admitted as emergencies. For example, the adjusted odds ratio for patients with breast cancer in the least compared with most deprived fifth of deprivation was 0.63 (95% confidence interval 0.60 to 0.66) and the adjusted odds ratio for patients with lung cancer aged 80-89 compared with those aged 50-59 was 3.13 (2.93 to 3.34). There were some improvements in disparities between age groups but not for patients living in deprived areas over time. Patients from deprived areas were less likely to receive preferred procedures for rectal, breast, and lung cancer. These findings did not improve with time. For example, 67.4% (3529/5237) of patients in the most deprived fifth of deprivation had anterior resection for rectal cancer compared with 75.5% (4497/5959) of patients in the least deprived fifth (1.34, 1.22 to 1.47). Over half (54.0%, 11 256/20 849) of patients in the most deprived fifth of deprivation had breast conserving surgery compared with 63.7% (18 445/28 960) of patients in the least deprived fifth (1.21, 1.16 to 1.26). Men were less likely than women to undergo anterior resection and lung cancer resection and older people were less likely to receive breast conserving surgery and lung cancer resection. For example, the adjusted odds ratio for lung cancer patients aged 80-89 compared with those aged 50-59 was 0.52 (0.46 to 0.59). Conclusions Despite the implementation of the NHS Cancer Plan, social factors still strongly influence access to and the provision of care. |
927 | 16,390,264 | Пациенты с распространенными эпителиальными видами рака менее склонны к тому, что их первое поступление в больницу будет связано с экстренным случаем, если они живут в районах с ограниченными ресурсами. | ЦЕЛИ
Определить, насколько тип госпитализации (экстренная по сравнению с плановой) и хирургической процедуры варьируется в зависимости от социально-экономического положения, возраста, пола и года госпитализации для колоректального рака, рака молочной железы и рака легких.
ДИЗАЙН
Многократное перекрестное исследование с использованием данных индивидуальных пациентов за период с 1 апреля 1999 года по 31 марта 2006 года.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
База данных статистики госпитализаций (HES).
УЧАСТНИКИ
564 821 пациент в возрасте 50 лет и старше, госпитализированные с диагнозом колоректального рака, рака молочной железы или рака легких.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Доля пациентов, госпитализированных по экстренной схеме, и доля пациентов, получивших рекомендованное хирургическое лечение.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты из неблагополучных районов, пожилые люди и женщины с большей вероятностью поступали на госпитализацию по экстренной схеме. Например, скорректированный коэффициент шансов для пациентов с раком молочной железы из наименее неблагополучной пятой части населения по сравнению с наиболее неблагополучной составлял 0,63 (95% доверительный интервал 0,60-0,66), а скорректированный коэффициент шансов для пациентов с раком легких в возрасте 80-89 лет по сравнению с пациентами 50-59 лет составлял 3,13 (2,93-3,34). Со временем были некоторые улучшения в различиях между возрастными группами, но не для пациентов, проживающих в неблагополучных районах. Пациенты из неблагополучных районов с меньшей вероятностью получали предпочтительные процедуры для лечения рака прямой кишки, молочной железы и легких. Эти тенденции не улучшились с течением времени. Например, 67,4% (3529/5237) пациентов из наиболее неблагополучной пятой части населения перенесли переднюю резекцию при раке прямой кишки по сравнению с 75,5% (4497/5959) пациентов из наименее неблагополучной пятой части населения (1,34, 1,22-1,47). Более половины (54,0%, 11 256/20 849) пациентов из наиболее неблагополучной пятой части населения перенесли органосохраняющую операцию при раке молочной железы по сравнению с 63,7% (18 445/28 960) пациентов из наименее неблагополучной пятой части населения (1,21, 1,16-1,26). Мужчины с меньшей вероятностью, чем женщины, подвергались передней резекции и резекции легкого, а пожилые люди с меньшей вероятностью получали органосохраняющую операцию на молочной железе и резекцию легкого. Например, скорректированный коэффициент шансов для пациентов с раком легких в возрасте 80-89 лет по сравнению с пациентами 50-59 лет составлял 0,52 (0,46-0,59).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Несмотря на внедрение Плана борьбы с онкологическими заболеваниями Национальной службы здравоохранения (NHS), социальные факторы все еще существенно влияют на доступ к лечению и предоставление медицинской помощи. | 0 | Patients with common epithelial cancers are less likely to have an emergency event as their first hospital admission if they live in resource-deprived areas. | OBJECTIVES To determine the extent to which type of hospital admission (emergency compared with elective) and surgical procedure varied by socioeconomic circumstances, age, sex, and year of admission for colorectal, breast, and lung cancer.
DESIGN Repeated cross sectional study with data from individual patients, 1 April 1999 to 31 March 2006.
SETTING Hospital episode statistics (HES) dataset.
PARTICIPANTS 564 821 patients aged 50 and over admitted with a diagnosis of colorectal, breast, or lung cancer.
MAIN OUTCOME MEASURES Proportion of patients admitted as emergencies, and the proportion receiving the recommended surgical treatment.
RESULTS Patients from deprived areas, older people, and women were more likely to be admitted as emergencies. For example, the adjusted odds ratio for patients with breast cancer in the least compared with most deprived fifth of deprivation was 0.63 (95% confidence interval 0.60 to 0.66) and the adjusted odds ratio for patients with lung cancer aged 80-89 compared with those aged 50-59 was 3.13 (2.93 to 3.34). There were some improvements in disparities between age groups but not for patients living in deprived areas over time. Patients from deprived areas were less likely to receive preferred procedures for rectal, breast, and lung cancer. These findings did not improve with time. For example, 67.4% (3529/5237) of patients in the most deprived fifth of deprivation had anterior resection for rectal cancer compared with 75.5% (4497/5959) of patients in the least deprived fifth (1.34, 1.22 to 1.47). Over half (54.0%, 11 256/20 849) of patients in the most deprived fifth of deprivation had breast conserving surgery compared with 63.7% (18 445/28 960) of patients in the least deprived fifth (1.21, 1.16 to 1.26). Men were less likely than women to undergo anterior resection and lung cancer resection and older people were less likely to receive breast conserving surgery and lung cancer resection. For example, the adjusted odds ratio for lung cancer patients aged 80-89 compared with those aged 50-59 was 0.52 (0.46 to 0.59). Conclusions Despite the implementation of the NHS Cancer Plan, social factors still strongly influence access to and the provision of care. |
928 | 18,174,210 | Пациенты с микроцитозом и повышенным количеством эритроцитов более уязвимы к тяжелой малярийной анемии при заражении Plasmodium falciparum. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Наследственная гемоглобинопатия альфа(+)-талассемия вызвана сниженным синтезом альфа-глобиновых цепей, которые являются частью нормального взрослого гемоглобина (Hb). У людей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, наблюдаются микроцитоз и повышенное количество эритроцитов. Гомозиготное состояние по альфа(+)-талассемии предоставляет значительную защиту от тяжелой формы малярии, включая тяжелую малярийную анемию (ТМА) (концентрация Hb < 50 г/л), но не влияет на количество паразитов. Мы проверили гипотезу о том, что эритроцитарные показатели, связанные с гомозиготным состоянием по альфа(+)-талассемии, обеспечивают гематологическое преимущество во время острой малярии.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные детей, проживающих на северном побережье Папуа-Новой Гвинеи, которые участвовали в исследовании "случай-контроль" о защите, которую обеспечивает альфа(+)-талассемия от тяжелой малярии, были повторно проанализированы с целью оценки снижения количества эритроцитов и уровня Hb, специфичных для генотипа, при остром малярийном заболевании. Мы наблюдали снижение в медианном количестве эритроцитов примерно на 1,5 х 10^12/л у всех детей с острой формой малярии, вызванной P. falciparum, по сравнению с показателями у детей из сообщества (p < 0,001). Мы разработали простую математическую модель линейной зависимости между концентрацией Hb и количеством эритроцитов. Эта модель прогнозировала, что дети, гомозиготные по альфа(+)-талассемии, теряют меньше Hb, чем дети с нормальным генотипом, при снижении количества эритроцитов на >1,1 x 10^12/л благодаря уменьшенному среднему содержанию Hb в клетке у гомозиготных по альфа(+)-талассемии. Дополнительно, детям, гомозиготным по альфа(+)-талассемии, требуется на 10% большее снижение количества эритроцитов, чем детям с нормальным генотипом (p = 0,02), чтобы концентрация Hb упала до уровня 50 г/л, границы для ТМА. Мы оценили, что гематологический профиль у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, снижает риск развития ТМА при острой малярии по сравнению с детьми с нормальным генотипом (относительный риск 0,52; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,24-1,12, p = 0,09).
ВЫВОДЫ
Повышенное количество эритроцитов и микроцитоз у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, могут существенно способствовать их защите от ТМА. Более низкая концентрация Hb на эритроцит и большее количество эритроцитов могут быть биологически выгодной стратегией против значительного снижения количества эритроцитов, которое происходит во время острого инфицирования малярийным паразитом Plasmodium falciparum. Этот гематологический профиль может снижать риск анемии, вызванной другими видами Plasmodium, а также другими причинами анемии. Другие полиморфизмы хозяина, вызывающие увеличение количества эритроцитов и микроцитоз, могут предоставлять аналогичное преимущество. | 0 | Patients with microcytosis and higher erythrocyte count are more vulnerable to severe malarial anaemia when infected with Plasmodium falciparum. | BACKGROUND The heritable haemoglobinopathy alpha(+)-thalassaemia is caused by the reduced synthesis of alpha-globin chains that form part of normal adult haemoglobin (Hb). Individuals homozygous for alpha(+)-thalassaemia have microcytosis and an increased erythrocyte count. Alpha(+)-thalassaemia homozygosity confers considerable protection against severe malaria, including severe malarial anaemia (SMA) (Hb concentration < 50 g/l), but does not influence parasite count. We tested the hypothesis that the erythrocyte indices associated with alpha(+)-thalassaemia homozygosity provide a haematological benefit during acute malaria.
METHODS AND FINDINGS Data from children living on the north coast of Papua New Guinea who had participated in a case-control study of the protection afforded by alpha(+)-thalassaemia against severe malaria were reanalysed to assess the genotype-specific reduction in erythrocyte count and Hb levels associated with acute malarial disease. We observed a reduction in median erythrocyte count of approximately 1.5 x 10(12)/l in all children with acute falciparum malaria relative to values in community children (p < 0.001). We developed a simple mathematical model of the linear relationship between Hb concentration and erythrocyte count. This model predicted that children homozygous for alpha(+)-thalassaemia lose less Hb than children of normal genotype for a reduction in erythrocyte count of >1.1 x 10(12)/l as a result of the reduced mean cell Hb in homozygous alpha(+)-thalassaemia. In addition, children homozygous for alpha(+)-thalassaemia require a 10% greater reduction in erythrocyte count than children of normal genotype (p = 0.02) for Hb concentration to fall to 50 g/l, the cutoff for SMA. We estimated that the haematological profile in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia reduces the risk of SMA during acute malaria compared to children of normal genotype (relative risk 0.52; 95% confidence interval [CI] 0.24-1.12, p = 0.09).
CONCLUSIONS The increased erythrocyte count and microcytosis in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia may contribute substantially to their protection against SMA. A lower concentration of Hb per erythrocyte and a larger population of erythrocytes may be a biologically advantageous strategy against the significant reduction in erythrocyte count that occurs during acute infection with the malaria parasite Plasmodium falciparum. This haematological profile may reduce the risk of anaemia by other Plasmodium species, as well as other causes of anaemia. Other host polymorphisms that induce an increased erythrocyte count and microcytosis may confer a similar advantage. |
929 | 18,174,210 | Пациенты с микроцитозом и повышенным количеством эритроцитов были более устойчивы к тяжелой малярийной анемии при заражении Plasmodium falciparum. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Наследственная гемоглобинопатия альфа(+)-талассемия вызвана сниженным синтезом альфа-глобиновых цепей, которые являются частью нормального взрослого гемоглобина (Hb). У людей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, наблюдаются микроцитоз и повышенное количество эритроцитов. Гомозиготное состояние по альфа(+)-талассемии предоставляет значительную защиту от тяжелой формы малярии, включая тяжелую малярийную анемию (ТМА) (концентрация Hb < 50 г/л), но не влияет на количество паразитов. Мы проверили гипотезу о том, что эритроцитарные показатели, связанные с гомозиготным состоянием по альфа(+)-талассемии, обеспечивают гематологическое преимущество во время острой малярии.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные детей, проживающих на северном побережье Папуа-Новой Гвинеи, которые участвовали в исследовании "случай-контроль" о защите, которую обеспечивает альфа(+)-талассемия от тяжелой малярии, были повторно проанализированы с целью оценки снижения количества эритроцитов и уровня Hb, специфичных для генотипа, при остром малярийном заболевании. Мы наблюдали снижение в медианном количестве эритроцитов примерно на 1,5 х 10^12/л у всех детей с острой формой малярии, вызванной P. falciparum, по сравнению с показателями у детей из сообщества (p < 0,001). Мы разработали простую математическую модель линейной зависимости между концентрацией Hb и количеством эритроцитов. Эта модель прогнозировала, что дети, гомозиготные по альфа(+)-талассемии, теряют меньше Hb, чем дети с нормальным генотипом, при снижении количества эритроцитов на >1,1 x 10^12/л благодаря уменьшенному среднему содержанию Hb в клетке у гомозиготных по альфа(+)-талассемии. Дополнительно, детям, гомозиготным по альфа(+)-талассемии, требуется на 10% большее снижение количества эритроцитов, чем детям с нормальным генотипом (p = 0,02), чтобы концентрация Hb упала до уровня 50 г/л, границы для ТМА. Мы оценили, что гематологический профиль у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, снижает риск развития ТМА при острой малярии по сравнению с детьми с нормальным генотипом (относительный риск 0,52; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,24-1,12, p = 0,09).
ВЫВОДЫ
Повышенное количество эритроцитов и микроцитоз у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, могут существенно способствовать их защите от ТМА. Более низкая концентрация Hb на эритроцит и большее количество эритроцитов могут быть биологически выгодной стратегией против значительного снижения количества эритроцитов, которое происходит во время острого инфицирования малярийным паразитом Plasmodium falciparum. Этот гематологический профиль может снижать риск анемии, вызванной другими видами Plasmodium, а также другими причинами анемии. Другие полиморфизмы хозяина, вызывающие увеличение количества эритроцитов и микроцитоз, могут предоставлять аналогичное преимущество. | 1 | Patients with microcytosis and higher erythrocyte count were more resistant to severe malarial anaemia when infected with Plasmodium falciparum. | BACKGROUND The heritable haemoglobinopathy alpha(+)-thalassaemia is caused by the reduced synthesis of alpha-globin chains that form part of normal adult haemoglobin (Hb). Individuals homozygous for alpha(+)-thalassaemia have microcytosis and an increased erythrocyte count. Alpha(+)-thalassaemia homozygosity confers considerable protection against severe malaria, including severe malarial anaemia (SMA) (Hb concentration < 50 g/l), but does not influence parasite count. We tested the hypothesis that the erythrocyte indices associated with alpha(+)-thalassaemia homozygosity provide a haematological benefit during acute malaria.
METHODS AND FINDINGS Data from children living on the north coast of Papua New Guinea who had participated in a case-control study of the protection afforded by alpha(+)-thalassaemia against severe malaria were reanalysed to assess the genotype-specific reduction in erythrocyte count and Hb levels associated with acute malarial disease. We observed a reduction in median erythrocyte count of approximately 1.5 x 10(12)/l in all children with acute falciparum malaria relative to values in community children (p < 0.001). We developed a simple mathematical model of the linear relationship between Hb concentration and erythrocyte count. This model predicted that children homozygous for alpha(+)-thalassaemia lose less Hb than children of normal genotype for a reduction in erythrocyte count of >1.1 x 10(12)/l as a result of the reduced mean cell Hb in homozygous alpha(+)-thalassaemia. In addition, children homozygous for alpha(+)-thalassaemia require a 10% greater reduction in erythrocyte count than children of normal genotype (p = 0.02) for Hb concentration to fall to 50 g/l, the cutoff for SMA. We estimated that the haematological profile in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia reduces the risk of SMA during acute malaria compared to children of normal genotype (relative risk 0.52; 95% confidence interval [CI] 0.24-1.12, p = 0.09).
CONCLUSIONS The increased erythrocyte count and microcytosis in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia may contribute substantially to their protection against SMA. A lower concentration of Hb per erythrocyte and a larger population of erythrocytes may be a biologically advantageous strategy against the significant reduction in erythrocyte count that occurs during acute infection with the malaria parasite Plasmodium falciparum. This haematological profile may reduce the risk of anaemia by other Plasmodium species, as well as other causes of anaemia. Other host polymorphisms that induce an increased erythrocyte count and microcytosis may confer a similar advantage. |
930 | 16,056,514 | У пациентов с панической тревогой наблюдаются пониженные уровни гипокретина в спинномозговой жидкости. | Паническое расстройство — это тяжелое тревожное расстройство с повторяющимися, изнуряющими приступами паники. У людей с паническим расстройством имеются данные о сниженной активности центральной гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также о значительном увеличении автономных и респираторных реакций после внутривенных инфузий гипертонического лактата натрия. В модели панического расстройства на крысах хроническое подавление синтеза ГАМК в дорсомедиальном-перифорникальном гипоталамусе вызывает состояния, аналогичные тревожным, и схожую уязвимость к кардиоэкзитаторным реакциям, вызванным лактатом натрия. Дорсомедиальный-перифорникальный гипоталамус обогащен нейронами, содержащими орексин (ORX, также известный как гипокретин), который играет ключевую роль в возбуждении, бдительности и центральной автономной мобилизации, все из которых являются важными компонентами паники. Здесь мы показываем, что активация нейронов, синтезирующих ORX, необходима для формирования состояния повышенной склонности к панике в модели панического расстройства у крыс, и что или подавление гипоталамического гена, кодирующего ORX (Hcrt), с помощью РНК-интерференции, или системные антагонисты рецепторов ORX-1 блокируют панические реакции. Кроме того, мы показываем, что у людей с панической тревогой повышен уровень ORX в спинномозговой жидкости по сравнению с людьми без панической тревоги. В совокупности наши результаты предполагают, что система ORX может быть вовлечена в патофизиологию панической тревоги, а антагонисты ORX представляют собой потенциально новую стратегию лечения панического расстройства. | 0 | Patients with panic anxiety show decreased CSF levels of hypocretin. | Panic disorder is a severe anxiety disorder with recurrent, debilitating panic attacks. In individuals with panic disorder there is evidence of decreased central gamma-aminobutyric acid (GABA) activity as well as marked increases in autonomic and respiratory responses after intravenous infusions of hypertonic sodium lactate. In a rat model of panic disorder, chronic inhibition of GABA synthesis in the dorsomedial-perifornical hypothalamus of rats produces anxiety-like states and a similar vulnerability to sodium lactate-induced cardioexcitatory responses. The dorsomedial-perifornical hypothalamus is enriched in neurons containing orexin (ORX, also known as hypocretin), which have a crucial role in arousal, vigilance and central autonomic mobilization, all of which are key components of panic. Here we show that activation of ORX-synthesizing neurons is necessary for developing a panic-prone state in the rat panic model, and either silencing of the hypothalamic gene encoding ORX (Hcrt) with RNAi or systemic ORX-1 receptor antagonists blocks the panic responses. Moreover, we show that human subjects with panic anxiety have elevated levels of ORX in the cerebrospinal fluid compared to subjects without panic anxiety. Taken together, our results suggest that the ORX system may be involved in the pathophysiology of panic anxiety and that ORX antagonists constitute a potential new treatment strategy for panic disorder. |
933 | 14,711,483 | Педиатрические пациенты с серповидноклеточной анемией в состоянии вазо-окклюзивного криза демонстрируют увеличенное использование морфина после дыхания 80 ppm iNO в течение 4 часов. | Контекст
Вазоокклюзия играет центральную роль в болевых кризах и остром и хроническом повреждении органов при серповидноклеточной анемии. Нарушение регуляции сосудистого тонуса, зависящей от оксида азота, адгезия, активация тромбоцитов и воспаление способствуют патофизиологии вазоокклюзии. Оксид азота может быть перспективным механизмом терапии, основанной на патофизиологии заболевания, для лечения вазоокклюзии.
Цель
Изучить эффективность и безопасность ингаляционного оксида азота (INO) для лечения вазоокклюзионного криза у педиатрических пациентов.
Дизайн
Перспективное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное клиническое исследование с набором участников с сентября 1999 по октябрь 2001 года.
Место проведения
Городская детская больница третьего уровня в Соединенных Штатах.
Участники
Двадцать пациентов в возрасте от 10 до 21 года с серповидноклеточной анемией и тяжелым острым вазоокклюзионным кризом.
Интервенция
Пациенты были случайным образом распределены на группы, получавшие либо INO (80 ppm с конечной концентрацией кислорода 21%; n = 10), либо плацебо (21% кислорода; n = 10) в течение 4 часов.
Основные показатели
Изменение боли через 4 часа после ингаляции по сравнению с исходной болью, измеренной по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (VAS); вторичные показатели включали боль в течение 6 часов, использование наркотических анальгетиков в течение 24 часов, продолжительность госпитализации, артериальное давление, насыщенность кислородом и концентрацию метгемоглобина.
Результаты
Изначальные показатели боли по шкале VAS были схожими в группах INO и плацебо (P = 0.80). Снижение показателей боли по шкале VAS через 4 часа составило 2.0 см в группе INO и 1.2 см в группе плацебо (P = 0.37). Повторный дисперсионный анализ ежечасных показателей боли показал снижение на 1 см/час больше в группе INO по сравнению с плацебо-группой (P = 0.02). Использование морфина в течение 6 часов было значительно меньше в группе INO (среднее накопительное использование, 0.29 против 0.44 мг/кг; P = 0.03), но не различалось за 4 часа (0.26 против 0.32 мг/кг; P = 0.21) или за 24 часа (0.63 против 0.91 мг/кг; P = 0.15). Длительность госпитализации составила 78 и 100 часов в группах INO и плацебо соответственно (P = 0.19). Токсичность INO не была обнаружена.
Выводы
Результаты данного исследовательского анализа предполагают, что INO может быть полезен при остром вазоокклюзионном кризе. Эти предварительные результаты требуют дальнейших исследований. | 1 | Pediatric SCD patients with vaso-occlusive crisis show increased morphine use after breathing 80 ppm iNO for 4 hours. | CONTEXT Vaso-occlusion is central to the painful crises and acute and chronic organ damage in sickle cell disease. Abnormal nitric oxide-dependent regulation of vascular tone, adhesion, platelet activation, and inflammation contributes to the pathophysiology of vaso-occlusion. Nitric oxide may have promise as a mechanism-of-disease-based therapy for treatment of vaso-occlusion.
OBJECTIVE To explore the efficacy and safety of inhaled nitric oxide (INO) for treatment of vaso-occlusive crisis in pediatric patients.
DESIGN Prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial with enrollment between September 1999 and October 2001.
SETTING Urban, tertiary care children's hospital in the United States.
PARTICIPANTS Twenty patients aged 10 to 21 years with sickle cell disease and severe acute vaso-occlusive crisis.
INTERVENTION Patients were randomly assigned to receive INO (80 ppm with 21% final concentration of inspired oxygen; n = 10), or placebo (21% inspired oxygen; n = 10) for 4 hours.
MAIN OUTCOME MEASURES Change in pain at 4 hours of inhalation compared with preinhalation pain, measured on a 10-cm visual analog scale (VAS); secondary outcome measures were pain over 6 hours, parenteral narcotic use over 24 hours, duration of hospitalization, blood pressure, oxygen saturation, and methemoglobin concentration.
RESULTS Preinhalation VAS pain scores were similar in the INO and placebo groups (P =.80). The decrease in VAS pain scores at 4 hours was 2.0 cm in the INO group and 1.2 cm in the placebo group (P =.37). Repeated-measures analysis of variance for hourly pain scores showed a 1-cm/h greater reduction in the INO group than the placebo group (P =.02). Morphine use over 6 hours was significantly less in the INO group (mean cumulative use, 0.29 vs 0.44 mg/kg; P =.03) but was not different over 4 hours (0.26 vs 0.32 mg/kg; P =.21) or 24 hours (0.63 vs 0.91 mg/kg; P =.15). Duration of hospitalization was 78 and 100 hours in the INO and placebo groups, respectively (P =.19). No INO toxicity was observed.
CONCLUSIONS Results of this exploratory study suggest that INO may be beneficial for acute vaso-occlusive crisis. These preliminary results warrant further investigation. |
935 | 5,483,793 | Пероксинитрит необходим для индукции толерантности Т-клеток. | Антиген-специфическая толерантность CD8+ T-лимфоцитов, индуцированная миелоидными супрессорными клетками (MDSCs), является одним из основных механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа. С использованием in vivo моделей мы показываем, что MDSCs напрямую нарушают связывание димеров специфического комплекса пептид–главный комплекс гистосовместимости (pMHC) с CD8-экспрессирующими T-клетками через нитрацию тирозинов в комплексе рецептор T-клетки (TCR)-CD8. Этот процесс делает CD8-экспрессирующие T-клетки неспособными связываться с pMHC и отвечать на специфический пептид, хотя они сохраняют способность реагировать на неспецифическую стимуляцию. Нитрация TCR-CD8 индуцируется MDSCs через гиперпродукцию активных форм кислорода и пероксинитрита в процессе прямого контакта клетка-клетка. Молекулярное моделирование предполагает конкретные участки нитрации, которые могут влиять на конформационную гибкость комплекса TCR-CD8 и его взаимодействие с pMHC. Эти данные идентифицируют ранее неизвестный механизм толерантности T-клеток при раке, который также имеет отношение ко многим патологическим состояниям, связанным с накоплением MDSCs. | 1 | Peroxynitrite is required for induction of T cell tolerance. | Antigen-specific CD8+ T-cell tolerance, induced by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), is one of the main mechanisms of tumor escape. Using in vivo models, we show here that MDSCs directly disrupt the binding of specific peptide–major histocompatibility complex (pMHC) dimers to CD8-expressing T cells through nitration of tyrosines in a T-cell receptor (TCR)-CD8 complex. This process makes CD8-expressing T cells unable to bind pMHC and to respond to the specific peptide, although they retain their ability to respond to nonspecific stimulation. Nitration of TCR-CD8 is induced by MDSCs through hyperproduction of reactive oxygen species and peroxynitrite during direct cell-cell contact. Molecular modeling suggests specific sites of nitration that might affect the conformational flexibility of TCR-CD8 and its interaction with pMHC. These data identify a previously unknown mechanism of T-cell tolerance in cancer that is also pertinent to many pathological conditions associated with accumulation of MDSCs. |
940 | 12,258,338 | Присутствие фармацевта на обходах увеличивает количество неблагоприятных событий в отделениях. | КОНТЕКСТ
Проверка фармацевтом назначений лекарств в отделении интенсивной терапии (ОИТ) показала свою эффективность в предотвращении ошибок, а консультации фармацевта способствовали снижению стоимости лекарств. Однако влияние участия фармацевта в процессах назначения лекарств в ОИТ на снижение числа нежелательных событий ранее не изучалось.
ЦЕЛЬ
Изучить влияние участия фармацевта в утренних обходах в ОИТ на уровень предотвращаемых нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), связанных с ошибками назначения.
ДИЗАЙН
Сравнение до и после введения вмешательства: фаза 1 (базовый уровень) и фаза 2 (после внедрения вмешательства), а также сравнение результатов фазы 2 с контрольным отделением, где вмешательство не проводилось.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Медицинское отделение интенсивной терапии (основное отделение) и отделение кардиологической реанимации (контрольное отделение) в крупной городской учебной больнице.
ПАЦИЕНТЫ
Семьдесят пять пациентов, случайным образом отобранных из каждой из трех групп: всех поступлений в основное отделение с 1 февраля 1993 года по 31 июля 1993 года (базовый уровень), всех поступлений в основное отделение (после вмешательства) и всех поступлений в контрольное отделение с 1 октября 1994 года по 7 июля 1995 года. Кроме того, 50 пациентов были случайным образом отобраны из контрольного отделения в базовый период.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Старший фармацевт присутствовал на обходах команды ОИТ и оставался в отделении утром для консультаций, а также был доступен для вызова на протяжении всего дня.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Предотвращаемые НЛЯ, вызванные ошибками назначения, а также количество, тип и принятие рекомендаций фармацевта. Предотвращаемые НЛЯ идентифицировались по анализу медицинских документов случайно выбранных пациентов до и после вмешательства. Фармацевты регистрировали все рекомендации, которые затем анализировались по типу и уровню их принятия.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень предотвращаемых НЛЯ, вызванных ошибками назначения, снизился на 66%: с 10,4 на 1000 пациентодней (95% доверительный интервал [ДИ], 7–14) до вмешательства до 3,5 (95% ДИ, 1–5; P<0,001) после вмешательства. В контрольном отделении уровень оставался практически неизменным в то же время: 10,9 (95% ДИ, 6–16) и 12,4 (95% ДИ, 8–17) на 1000 пациентодней. Фармацевт дал 366 рекомендаций, связанных с назначением лекарств, из которых 362 (99%) были приняты врачами.
ВЫВОДЫ
Присутствие фармацевта на обходах в роли полноценного члена команды по уходу за пациентами в медицинском ОИТ было связано со значительным снижением уровня НЛЯ, вызванных ошибками назначения. Почти все предложенные изменения были охотно приняты врачами. | 0 | Pharmacist attendance at ward rounds increases adverse events in wards. | CONTEXT Pharmacist review of medication orders in the intensive care unit (ICU) has been shown to prevent errors, and pharmacist consultation has reduced drug costs. However, whether pharmacist participation in the ICU at the time of drug prescribing reduces adverse events has not been studied.
OBJECTIVE To measure the effect of pharmacist participation on medical rounds in the ICU on the rate of preventable adverse drug events (ADEs) caused by ordering errors.
DESIGN Before-after comparison between phase 1 (baseline) and phase 2 (after intervention implemented) and phase 2 comparison with a control unit that did not receive the intervention.
SETTING A medical ICU (study unit) and a coronary care unit (control unit) in a large urban teaching hospital.
PATIENTS Seventy-five patients randomly selected from each of 3 groups: all admissions to the study unit from February 1, 1993, through July 31, 1993 (baseline) and all admissions to the study unit (postintervention) and control unit from October 1, 1994, through July 7, 1995. In addition, 50 patients were selected at random from the control unit during the baseline period.
INTERVENTION A senior pharmacist made rounds with the ICU team and remained in the ICU for consultation in the morning, and was available on call throughout the day.
MAIN OUTCOME MEASURES Preventable ADEs due to ordering (prescribing) errors and the number, type, and acceptance of interventions made by the pharmacist. Preventable ADEs were identified by review of medical records of the randomly selected patients during both preintervention and postintervention phases. Pharmacists recorded all recommendations, which were then analyzed by type and acceptance.
RESULTS The rate of preventable ordering ADEs decreased by 66% from 10.4 per 1000 patient-days (95% confidence interval [CI], 7-14) before the intervention to 3.5 (95% CI, 1-5; P<.001) after the intervention. In the control unit, the rate was essentially unchanged during the same time periods: 10.9 (95% CI, 6-16) and 12.4 (95% CI, 8-17) per 1000 patient-days. The pharmacist made 366 recommendations related to drug ordering, of which 362 (99%) were accepted by physicians.
CONCLUSIONS The presence of a pharmacist on rounds as a full member of the patient care team in a medical ICU was associated with a substantially lower rate of ADEs caused by prescribing errors. Nearly all the changes were readily accepted by physicians. |
941 | 12,258,338 | Присутствие фармацевта на обходах в отделении снижает количество нежелательных событий в отделениях. | КОНТЕКСТ
Проверка фармацевтом назначений лекарств в отделении интенсивной терапии (ОИТ) показала свою эффективность в предотвращении ошибок, а консультации фармацевта способствовали снижению стоимости лекарств. Однако влияние участия фармацевта в процессах назначения лекарств в ОИТ на снижение числа нежелательных событий ранее не изучалось.
ЦЕЛЬ
Изучить влияние участия фармацевта в утренних обходах в ОИТ на уровень предотвращаемых нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), связанных с ошибками назначения.
ДИЗАЙН
Сравнение до и после введения вмешательства: фаза 1 (базовый уровень) и фаза 2 (после внедрения вмешательства), а также сравнение результатов фазы 2 с контрольным отделением, где вмешательство не проводилось.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Медицинское отделение интенсивной терапии (основное отделение) и отделение кардиологической реанимации (контрольное отделение) в крупной городской учебной больнице.
ПАЦИЕНТЫ
Семьдесят пять пациентов, случайным образом отобранных из каждой из трех групп: всех поступлений в основное отделение с 1 февраля 1993 года по 31 июля 1993 года (базовый уровень), всех поступлений в основное отделение (после вмешательства) и всех поступлений в контрольное отделение с 1 октября 1994 года по 7 июля 1995 года. Кроме того, 50 пациентов были случайным образом отобраны из контрольного отделения в базовый период.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Старший фармацевт присутствовал на обходах команды ОИТ и оставался в отделении утром для консультаций, а также был доступен для вызова на протяжении всего дня.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Предотвращаемые НЛЯ, вызванные ошибками назначения, а также количество, тип и принятие рекомендаций фармацевта. Предотвращаемые НЛЯ идентифицировались по анализу медицинских документов случайно выбранных пациентов до и после вмешательства. Фармацевты регистрировали все рекомендации, которые затем анализировались по типу и уровню их принятия.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень предотвращаемых НЛЯ, вызванных ошибками назначения, снизился на 66%: с 10,4 на 1000 пациентодней (95% доверительный интервал [ДИ], 7–14) до вмешательства до 3,5 (95% ДИ, 1–5; P<0,001) после вмешательства. В контрольном отделении уровень оставался практически неизменным в то же время: 10,9 (95% ДИ, 6–16) и 12,4 (95% ДИ, 8–17) на 1000 пациентодней. Фармацевт дал 366 рекомендаций, связанных с назначением лекарств, из которых 362 (99%) были приняты врачами.
ВЫВОДЫ
Присутствие фармацевта на обходах в роли полноценного члена команды по уходу за пациентами в медицинском ОИТ было связано со значительным снижением уровня НЛЯ, вызванных ошибками назначения. Почти все предложенные изменения были охотно приняты врачами. | 1 | Pharmacist attendance at ward rounds reduces adverse events in wards. | CONTEXT Pharmacist review of medication orders in the intensive care unit (ICU) has been shown to prevent errors, and pharmacist consultation has reduced drug costs. However, whether pharmacist participation in the ICU at the time of drug prescribing reduces adverse events has not been studied.
OBJECTIVE To measure the effect of pharmacist participation on medical rounds in the ICU on the rate of preventable adverse drug events (ADEs) caused by ordering errors.
DESIGN Before-after comparison between phase 1 (baseline) and phase 2 (after intervention implemented) and phase 2 comparison with a control unit that did not receive the intervention.
SETTING A medical ICU (study unit) and a coronary care unit (control unit) in a large urban teaching hospital.
PATIENTS Seventy-five patients randomly selected from each of 3 groups: all admissions to the study unit from February 1, 1993, through July 31, 1993 (baseline) and all admissions to the study unit (postintervention) and control unit from October 1, 1994, through July 7, 1995. In addition, 50 patients were selected at random from the control unit during the baseline period.
INTERVENTION A senior pharmacist made rounds with the ICU team and remained in the ICU for consultation in the morning, and was available on call throughout the day.
MAIN OUTCOME MEASURES Preventable ADEs due to ordering (prescribing) errors and the number, type, and acceptance of interventions made by the pharmacist. Preventable ADEs were identified by review of medical records of the randomly selected patients during both preintervention and postintervention phases. Pharmacists recorded all recommendations, which were then analyzed by type and acceptance.
RESULTS The rate of preventable ordering ADEs decreased by 66% from 10.4 per 1000 patient-days (95% confidence interval [CI], 7-14) before the intervention to 3.5 (95% CI, 1-5; P<.001) after the intervention. In the control unit, the rate was essentially unchanged during the same time periods: 10.9 (95% CI, 6-16) and 12.4 (95% CI, 8-17) per 1000 patient-days. The pharmacist made 366 recommendations related to drug ordering, of which 362 (99%) were accepted by physicians.
CONCLUSIONS The presence of a pharmacist on rounds as a full member of the patient care team in a medical ICU was associated with a substantially lower rate of ADEs caused by prescribing errors. Nearly all the changes were readily accepted by physicians. |
942 | 11,527,199 | Фазовая информация полезна для предсказания совместимости донора и реципиента при трансплантации органов. | Предпосылки
Текущие критерии для выбора неродственных доноров для трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) включают подбор аллелей каждого локуса антигена человеческих лейкоцитов (HLA) в рамках главного комплекса гистосовместимости (MHC). Однако заболевание "трансплантат против хозяина" (GVHD) остается значительным и потенциально опасным для жизни осложнением даже после HCT от неродственного донора с идентичным HLA. В MHC находится более 400 генов, однако общее количество трансплантационных антигенов неизвестно. Гены, влияющие на исход трансплантации, можно было бы определить с использованием подходов картирования с помощью неравновесия по сцеплению (LD), если бы удалось определить расширенные гаплотипы MHC у неродственного донора и реципиента. | 1 | Phase information is useful for predicting donor-recipient matches in organ transplantation. | Background Current criteria for the selection of unrelated donors for hematopoietic cell transplantation (HCT) include matching for the alleles of each human leukocyte antigen (HLA) locus within the major histocompatibility complex (MHC). Graft-versus-host disease (GVHD), however, remains a significant and potentially life-threatening complication even after HLA-identical unrelated HCT. The MHC harbors more than 400 genes, but the total number of transplantation antigens is unknown. Genes that influence transplantation outcome could be identified by using linkage disequilibrium (LD)-mapping approaches, if the extended MHC haplotypes of the unrelated donor and recipient could be defined. |
944 | 1,642,727 | Физическая активность не улучшает когнитивную функцию у людей с болезнью Альцгеймера. | КОНТЕКСТ
Многие наблюдательные исследования показывают, что физическая активность снижает риск когнитивного снижения; однако доказательств из рандомизированных исследований недостаточно.
ЦЕЛЬ
Определить, снижает ли физическая активность скорость когнитивного снижения у пожилых людей, находящихся в группе риска.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Рандомизированное контролируемое исследование 24-недельного вмешательства физической активности, проведенное в период с 2004 по 2007 годы в городе Перт, Западная Австралия. Оценка когнитивной функции проводилась экспертами, не знавшими о распределении участников по группам.
УЧАСТНИКИ
Были привлечены добровольцы, которые сообщали о проблемах с памятью, но не соответствовали критериям деменции. Триста одиннадцать человек в возрасте от 50 лет и старше были отобраны для проверки на соответствие требованиям, из них 89 человек не подошли по критериям, а 52 отказались участвовать. Всего 170 участников были рандомизированы, и 138 участников завершили оценку через 18 месяцев.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Участники были случайным образом распределены либо в группу обучения и стандартного ухода, либо в группу, выполнявшую 24-недельную домашнюю программу физической активности.
ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ РЕЗУЛЬТАТОВ
Изменение показателей по когнитивной подшкале шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) (возможный диапазон от 0 до 70) в течение 18 месяцев.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В анализе, проводимом по принципу намерения лечить, участники из группы вмешательства улучшили свои показатели на 0,26 балла (95% доверительный интервал от -0,89 до 0,54), а участники из группы стандартного ухода ухудшили свои показатели на 1,04 балла (95% доверительный интервал от 0,32 до 1,82) по шкале ADAS-Cog к концу вмешательства. Абсолютная разница в показателях между группами вмешательства и контроля составила -1,3 балла (95% доверительный интервал от -2,38 до -0,22) к концу вмешательства. Через 18 месяцев участники группы вмешательства улучшили свои показатели на 0,73 балла (95% доверительный интервал от -1,27 до 0,03) по шкале ADAS-Cog, а участники из группы стандартного ухода улучшили свои показатели на 0,04 балла (95% доверительный интервал от -0,46 до 0,88). Отсроченное воспроизведение списка слов и сумма баллов клинической оценки деменции также немного улучшились, тогда как общее немедленное воспроизведение списка слов, кодирование цифр и символов, беглость речи, показатель депрессии Бека и физический и психический компоненты в суммарных оценках анкеты Medical Outcomes 36-Item Short-Form не изменились значимо.
ВЫВОДЫ
В данном исследовании взрослых с субъективным нарушением памяти 6-месячная программа физической активности обеспечила умеренное улучшение когнитивных функций в течение 18-месячного периода наблюдения.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Идентификатор: ACTRN12605000136606 (anzctr.org.au). | 0 | Physical activity does not improve cognitive function in individuals with Alzheimers. | CONTEXT Many observational studies have shown that physical activity reduces the risk of cognitive decline; however, evidence from randomized trials is lacking.
OBJECTIVE To determine whether physical activity reduces the rate of cognitive decline among older adults at risk.
DESIGN AND SETTING Randomized controlled trial of a 24-week physical activity intervention conducted between 2004 and 2007 in metropolitan Perth, Western Australia. Assessors of cognitive function were blinded to group membership.
PARTICIPANTS We recruited volunteers who reported memory problems but did not meet criteria for dementia. Three hundred eleven individuals aged 50 years or older were screened for eligibility, 89 were not eligible, and 52 refused to participate. A total of 170 participants were randomized and 138 participants completed the 18-month assessment.
INTERVENTION Participants were randomly allocated to an education and usual care group or to a 24-week home-based program of physical activity.
MAIN OUTCOME MEASURE Change in Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) scores (possible range, 0-70) over 18 months.
RESULTS In an intent-to-treat analysis, participants in the intervention group improved 0.26 points (95% confidence interval, -0.89 to 0.54) and those in the usual care group deteriorated 1.04 points (95% confidence interval, 0.32 to 1.82) on the ADAS-Cog at the end of the intervention. The absolute difference of the outcome measure between the intervention and control groups was -1.3 points (95% confidence interval,-2.38 to -0.22) at the end of the intervention. At 18 months, participants in the intervention group improved 0.73 points (95% confidence interval, -1.27 to 0.03) on the ADAS-Cog, and those in the usual care group improved 0.04 points (95% confidence interval, -0.46 to 0.88). Word list delayed recall and Clinical Dementia Rating sum of boxes improved modestly as well, whereas word list total immediate recall, digit symbol coding, verbal fluency, Beck depression score, and Medical Outcomes 36-Item Short-Form physical and mental component summaries did not change significantly.
CONCLUSIONS In this study of adults with subjective memory impairment, a 6-month program of physical activity provided a modest improvement in cognition over an 18-month follow-up period.
TRIAL REGISTRATION anzctr.org.au Identifier: ACTRN12605000136606. |
951 | 21,414,718 | Каналы Piezo1 являются сенсорами для миграции клеток в эпителиальных клетках. | Семейство факторов трилистника 1 (TFF1) является членом семейства пептидов с TFF-доменом, участвующего в восстановлении эпителия и подвижности клеток. Недавно мы определили Piezo1 как потенциальный белок, связывающийся с TFF1. Наша цель заключалась в подтверждении Piezo1 как нового белка, связывающегося с TFF1, и оценке роли этого взаимодействия в обеспечении подвижности клеток рака желудка. Это взаимодействие было подтверждено с помощью ко-иммунопреципитации и колокализации TFF1 и Piezo1 в клетках GES-1. Мы использовали стабильное РНК-интерференцирование для снижения экспрессии белка Piezo1 и восстановили экспрессию TFF1 в клеточных линиях рака желудка SGC-7901 и BGC-823. Подвижность клеток оценивали с использованием инвазивного анализа и анализа миграции in vitro. Уровни экспрессии субъединиц интегрина β1, β5, α1, а также β-катенина и E-кадхерина определяли методом вестерн-блотинга. Мы продемонстрировали, что TFF1, но не TFF2 или TFF3, связывается и колокализуется с Piezo1 в цитоплазме in vitro. TFF1 взаимодействует с C-концевым участком белка Piezo1. Анализы заживления раны и транслокации продемонстрировали, что восстановленная экспрессия TFF1 способствовала подвижности клеток рака желудка, и этот эффект ослаблялся при уменьшении уровня Piezo1. Результаты вестерн-блотинга показали снижение экспрессии интегрина β1 в клетках с нокдауном Piezo1. Наши данные демонстрируют, что Piezo1 является новым белком, связывающимся с TFF1, который имеет важное значение для миграции клеток, опосредованной TFF1, и предполагают, что это взаимодействие может быть терапевтической мишенью при инвазии и метастазировании рака желудка. | 1 | Piezo1 channels are sensors for cell migration in epithelial cells. | Trefoil factor family 1 (TFF1) is a member of the TFF-domain peptide family involved in epithelial restitution and cell motility. Recently, we screened Piezo1 as a candidate TFF1-binding protein. We aimed to confirm Piezo1 as a novel TFF1 binding protein and to assess the role of this interaction in mediating gastric cancer cell mobility. This interaction was confirmed by co-immunoprecipitation and co-localisation of TFF1 and Piezo1 in GES-1 cells. We used stable RNA interference to knockdown Piezo1 protein expression and restored the expression of TFF1 in the gastric cancer cell lines SGC-7901 and BGC-823. Cell motility was evaluated using invasion assay and migration assay in vitro. The expression levels of the integrin subunits β1, β5, α1 as well as the expression of β-catenin and E-cadherin were detected by Western blot. We demonstrate that TFF1, but not TFF2 or TFF3, bind to and co-localize with Piezo1 in the cytoplasm in vitro. TFF1 interacts with the C-terminal portion of the Piezo1 protein. Wound healing and trans-well assays demonstrated that the restored expression of TFF1 promoted cell mobility in gastric cancer cells, and this effect was attenuated by the knockdown of Piezo1. Western blots demonstrated the decreased expression of integrin β1 in Piezo1-knockdown cells. Our data demonstrate that Piezo1 is a novel TFF1 binding protein that is important for TFF1-mediated cell migration and suggest that this interaction may be a therapeutic target in the invasion and metastasis of gastric cancer. |
952 | 3,355,397 | Использование пиоглитазона не связано с повышенным риском развития рака предстательной железы. | ВАЖНОСТЬ Исследования предполагают, что использование пиоглитазона может повышать риск развития рака.
ЦЕЛЬ Изучить, связано ли использование пиоглитазона при диабете с риском развития рака мочевого пузыря и 10 других видов рака.
ДИЗАЙН, МЕСТО И УЧАСТНИКИ Анализы когорт и вложенных случаев-контроля среди людей с диабетом. Когорта рака мочевого пузыря включала наблюдение за 193 099 лицами в возрасте 40 лет и старше в 1997–2002 годах до декабря 2012 года; 464 пациента с раком и 464 сопоставленных контроля были опрошены относительно дополнительных факторов искажения. Анализ когорты по 10 дополнительным видам рака включал 236 507 лиц в возрасте 40 лет и старше в 1997–2005 годах, наблюдение велось до июня 2012 года. Все когорты были из Kaiser Permanente Northern California.
ВОЗДЕЙСТВИЯ Когда-либо использование, продолжительность, накопленная доза и время с момента начала приёма пиоглитазона как переменные, зависящие от времени.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И МЕРЫ Частота случаев рака, включая мочевой пузырь, предстательную железу, молочную железу у женщин, лёгкие/бронхи, эндометрий, толстую кишку, неходжкинскую лимфому, поджелудочную железу, почки/лоханку, прямую кишку и меланому.
РЕЗУЛЬТАТЫ Среди 193 099 человек в когорте рака мочевого пузыря 34 181 человек (18%) принимали пиоглитазон (медиана продолжительности, 2,8 года; диапазон, 0,2–13,2 года), и у 1261 был впервые диагностирован рак мочевого пузыря. Сырые показатели заболеваемости раком мочевого пузыря у пользователей пиоглитазона и не пользователей составили 89,8 и 75,9 на 100 000 человеко-лет, соответственно. Применение пиоглитазона не было связано с риском рака мочевого пузыря (скорректированное отношение рисков (HR), 1,06; 95% ДИ, 0,89–1,26). Результаты были схожими при анализе случаев-контролей (использование пиоглитазона: 19,6% среди пациентов с раком и 17,5% среди контроля; скорректированное отношение шансов, 1,18; 95% ДИ, 0,78–1,80). При скорректированных анализах не было обнаружено ассоциации с 8 из 10 других видов рака; использование пиоглитазона было связано с повышенным риском рака предстательной железы (HR, 1,13; 95% ДИ, 1,02–1,26) и поджелудочной железы (HR, 1,41; 95% ДИ, 1,16–1,71). Сырые показатели заболеваемости раком предстательной железы и поджелудочной железы у пользователей пиоглитазона и не пользователей составили 453,3 против 449,3 и 81,1 против 48,4 на 100 000 человеко-лет, соответственно. Не было выявлено чётких закономерностей риска для любого вида рака в зависимости от времени с момента начала приёма, продолжительности или дозы.
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ Использование пиоглитазона не было связано со статистически значимым увеличением риска рака мочевого пузыря, хотя повышенный риск, ранее наблюдавшийся, нельзя полностью исключить. Повышенные риски рака предстательной железы и поджелудочной железы, связанные с использованием пиоглитазона, заслуживают дальнейшего изучения, чтобы оценить, являются ли они причинно-следственными, случайными, связаными с остаточным искажением или обратной причинностью. | 0 | Pioglitazone use is not associated with an increased risk of prostate cancer. | IMPORTANCE Studies suggest pioglitazone use may increase risk of cancers.
OBJECTIVE To examine whether pioglitazone use for diabetes is associated with risk of bladder and 10 additional cancers.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Cohort and nested case-control analyses among persons with diabetes. A bladder cancer cohort followed 193,099 persons aged 40 years or older in 1997-2002 until December 2012; 464 case patients and 464 matched controls were surveyed about additional confounders. A cohort analysis of 10 additional cancers included 236,507 persons aged 40 years or older in 1997-2005 and followed until June 2012. Cohorts were from Kaiser Permanente Northern California. EXPOSURES Ever use, duration, cumulative dose, and time since initiation of pioglitazone as time dependent.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Incident cancer, including bladder, prostate, female breast, lung/bronchus, endometrial, colon, non-Hodgkin lymphoma, pancreas, kidney/renal pelvis, rectum, and melanoma.
RESULTS Among 193,099 persons in the bladder cancer cohort, 34,181 (18%) received pioglitazone (median duration, 2.8 years; range, 0.2-13.2 years) and 1261 had incident bladder cancer. Crude incidences of bladder cancer in pioglitazone users and nonusers were 89.8 and 75.9 per 100,000 person-years, respectively. Ever use of pioglitazone was not associated with bladder cancer risk (adjusted hazard ratio [HR], 1.06; 95% CI, 0.89-1.26). Results were similar in case-control analyses (pioglitazone use: 19.6% among case patients and 17.5% among controls; adjusted odds ratio, 1.18; 95% CI, 0.78-1.80). In adjusted analyses, there was no association with 8 of the 10 additional cancers; ever use of pioglitazone was associated with increased risk of prostate cancer (HR, 1.13; 95% CI, 1.02-1.26) and pancreatic cancer (HR, 1.41; 95% CI, 1.16-1.71). Crude incidences of prostate and pancreatic cancer in pioglitazone users vs nonusers were 453.3 vs 449.3 and 81.1 vs 48.4 per 100,000 person-years, respectively. No clear patterns of risk for any cancer were observed for time since initiation, duration, or dose.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Pioglitazone use was not associated with a statistically significant increased risk of bladder cancer, although an increased risk, as previously observed, could not be excluded. The increased prostate and pancreatic cancer risks associated with ever use of pioglitazone merit further investigation to assess whether they are causal or are due to chance, residual confounding, or reverse causality. |
953 | 3,355,397 | Использование пиоглитазона существенно связано с повышенным риском рака поджелудочной железы. | ВАЖНОСТЬ Исследования предполагают, что использование пиоглитазона может повышать риск развития рака.
ЦЕЛЬ Изучить, связано ли использование пиоглитазона при диабете с риском развития рака мочевого пузыря и 10 других видов рака.
ДИЗАЙН, МЕСТО И УЧАСТНИКИ Анализы когорт и вложенных случаев-контроля среди людей с диабетом. Когорта рака мочевого пузыря включала наблюдение за 193 099 лицами в возрасте 40 лет и старше в 1997–2002 годах до декабря 2012 года; 464 пациента с раком и 464 сопоставленных контроля были опрошены относительно дополнительных факторов искажения. Анализ когорты по 10 дополнительным видам рака включал 236 507 лиц в возрасте 40 лет и старше в 1997–2005 годах, наблюдение велось до июня 2012 года. Все когорты были из Kaiser Permanente Northern California.
ВОЗДЕЙСТВИЯ Когда-либо использование, продолжительность, накопленная доза и время с момента начала приёма пиоглитазона как переменные, зависящие от времени.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И МЕРЫ Частота случаев рака, включая мочевой пузырь, предстательную железу, молочную железу у женщин, лёгкие/бронхи, эндометрий, толстую кишку, неходжкинскую лимфому, поджелудочную железу, почки/лоханку, прямую кишку и меланому.
РЕЗУЛЬТАТЫ Среди 193 099 человек в когорте рака мочевого пузыря 34 181 человек (18%) принимали пиоглитазон (медиана продолжительности, 2,8 года; диапазон, 0,2–13,2 года), и у 1261 был впервые диагностирован рак мочевого пузыря. Сырые показатели заболеваемости раком мочевого пузыря у пользователей пиоглитазона и не пользователей составили 89,8 и 75,9 на 100 000 человеко-лет, соответственно. Применение пиоглитазона не было связано с риском рака мочевого пузыря (скорректированное отношение рисков (HR), 1,06; 95% ДИ, 0,89–1,26). Результаты были схожими при анализе случаев-контролей (использование пиоглитазона: 19,6% среди пациентов с раком и 17,5% среди контроля; скорректированное отношение шансов, 1,18; 95% ДИ, 0,78–1,80). При скорректированных анализах не было обнаружено ассоциации с 8 из 10 других видов рака; использование пиоглитазона было связано с повышенным риском рака предстательной железы (HR, 1,13; 95% ДИ, 1,02–1,26) и поджелудочной железы (HR, 1,41; 95% ДИ, 1,16–1,71). Сырые показатели заболеваемости раком предстательной железы и поджелудочной железы у пользователей пиоглитазона и не пользователей составили 453,3 против 449,3 и 81,1 против 48,4 на 100 000 человеко-лет, соответственно. Не было выявлено чётких закономерностей риска для любого вида рака в зависимости от времени с момента начала приёма, продолжительности или дозы.
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ Использование пиоглитазона не было связано со статистически значимым увеличением риска рака мочевого пузыря, хотя повышенный риск, ранее наблюдавшийся, нельзя полностью исключить. Повышенные риски рака предстательной железы и поджелудочной железы, связанные с использованием пиоглитазона, заслуживают дальнейшего изучения, чтобы оценить, являются ли они причинно-следственными, случайными, связаными с остаточным искажением или обратной причинностью. | 1 | Pioglitazone use is significantly associated with an increased risk of pancreatic cancer. | IMPORTANCE Studies suggest pioglitazone use may increase risk of cancers.
OBJECTIVE To examine whether pioglitazone use for diabetes is associated with risk of bladder and 10 additional cancers.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Cohort and nested case-control analyses among persons with diabetes. A bladder cancer cohort followed 193,099 persons aged 40 years or older in 1997-2002 until December 2012; 464 case patients and 464 matched controls were surveyed about additional confounders. A cohort analysis of 10 additional cancers included 236,507 persons aged 40 years or older in 1997-2005 and followed until June 2012. Cohorts were from Kaiser Permanente Northern California. EXPOSURES Ever use, duration, cumulative dose, and time since initiation of pioglitazone as time dependent.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Incident cancer, including bladder, prostate, female breast, lung/bronchus, endometrial, colon, non-Hodgkin lymphoma, pancreas, kidney/renal pelvis, rectum, and melanoma.
RESULTS Among 193,099 persons in the bladder cancer cohort, 34,181 (18%) received pioglitazone (median duration, 2.8 years; range, 0.2-13.2 years) and 1261 had incident bladder cancer. Crude incidences of bladder cancer in pioglitazone users and nonusers were 89.8 and 75.9 per 100,000 person-years, respectively. Ever use of pioglitazone was not associated with bladder cancer risk (adjusted hazard ratio [HR], 1.06; 95% CI, 0.89-1.26). Results were similar in case-control analyses (pioglitazone use: 19.6% among case patients and 17.5% among controls; adjusted odds ratio, 1.18; 95% CI, 0.78-1.80). In adjusted analyses, there was no association with 8 of the 10 additional cancers; ever use of pioglitazone was associated with increased risk of prostate cancer (HR, 1.13; 95% CI, 1.02-1.26) and pancreatic cancer (HR, 1.41; 95% CI, 1.16-1.71). Crude incidences of prostate and pancreatic cancer in pioglitazone users vs nonusers were 453.3 vs 449.3 and 81.1 vs 48.4 per 100,000 person-years, respectively. No clear patterns of risk for any cancer were observed for time since initiation, duration, or dose.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Pioglitazone use was not associated with a statistically significant increased risk of bladder cancer, although an increased risk, as previously observed, could not be excluded. The increased prostate and pancreatic cancer risks associated with ever use of pioglitazone merit further investigation to assess whether they are causal or are due to chance, residual confounding, or reverse causality. |
954 | 3,355,397 | Использование пиоглитазона существенно связано с повышенным риском рака предстательной железы. | ВАЖНОСТЬ Исследования предполагают, что использование пиоглитазона может повышать риск развития рака.
ЦЕЛЬ Изучить, связано ли использование пиоглитазона при диабете с риском развития рака мочевого пузыря и 10 других видов рака.
ДИЗАЙН, МЕСТО И УЧАСТНИКИ Анализы когорт и вложенных случаев-контроля среди людей с диабетом. Когорта рака мочевого пузыря включала наблюдение за 193 099 лицами в возрасте 40 лет и старше в 1997–2002 годах до декабря 2012 года; 464 пациента с раком и 464 сопоставленных контроля были опрошены относительно дополнительных факторов искажения. Анализ когорты по 10 дополнительным видам рака включал 236 507 лиц в возрасте 40 лет и старше в 1997–2005 годах, наблюдение велось до июня 2012 года. Все когорты были из Kaiser Permanente Northern California.
ВОЗДЕЙСТВИЯ Когда-либо использование, продолжительность, накопленная доза и время с момента начала приёма пиоглитазона как переменные, зависящие от времени.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И МЕРЫ Частота случаев рака, включая мочевой пузырь, предстательную железу, молочную железу у женщин, лёгкие/бронхи, эндометрий, толстую кишку, неходжкинскую лимфому, поджелудочную железу, почки/лоханку, прямую кишку и меланому.
РЕЗУЛЬТАТЫ Среди 193 099 человек в когорте рака мочевого пузыря 34 181 человек (18%) принимали пиоглитазон (медиана продолжительности, 2,8 года; диапазон, 0,2–13,2 года), и у 1261 был впервые диагностирован рак мочевого пузыря. Сырые показатели заболеваемости раком мочевого пузыря у пользователей пиоглитазона и не пользователей составили 89,8 и 75,9 на 100 000 человеко-лет, соответственно. Применение пиоглитазона не было связано с риском рака мочевого пузыря (скорректированное отношение рисков (HR), 1,06; 95% ДИ, 0,89–1,26). Результаты были схожими при анализе случаев-контролей (использование пиоглитазона: 19,6% среди пациентов с раком и 17,5% среди контроля; скорректированное отношение шансов, 1,18; 95% ДИ, 0,78–1,80). При скорректированных анализах не было обнаружено ассоциации с 8 из 10 других видов рака; использование пиоглитазона было связано с повышенным риском рака предстательной железы (HR, 1,13; 95% ДИ, 1,02–1,26) и поджелудочной железы (HR, 1,41; 95% ДИ, 1,16–1,71). Сырые показатели заболеваемости раком предстательной железы и поджелудочной железы у пользователей пиоглитазона и не пользователей составили 453,3 против 449,3 и 81,1 против 48,4 на 100 000 человеко-лет, соответственно. Не было выявлено чётких закономерностей риска для любого вида рака в зависимости от времени с момента начала приёма, продолжительности или дозы.
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ Использование пиоглитазона не было связано со статистически значимым увеличением риска рака мочевого пузыря, хотя повышенный риск, ранее наблюдавшийся, нельзя полностью исключить. Повышенные риски рака предстательной железы и поджелудочной железы, связанные с использованием пиоглитазона, заслуживают дальнейшего изучения, чтобы оценить, являются ли они причинно-следственными, случайными, связаными с остаточным искажением или обратной причинностью. | 1 | Pioglitazone use is significantly associated with an increased risk of prostate cancer. | IMPORTANCE Studies suggest pioglitazone use may increase risk of cancers.
OBJECTIVE To examine whether pioglitazone use for diabetes is associated with risk of bladder and 10 additional cancers.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Cohort and nested case-control analyses among persons with diabetes. A bladder cancer cohort followed 193,099 persons aged 40 years or older in 1997-2002 until December 2012; 464 case patients and 464 matched controls were surveyed about additional confounders. A cohort analysis of 10 additional cancers included 236,507 persons aged 40 years or older in 1997-2005 and followed until June 2012. Cohorts were from Kaiser Permanente Northern California. EXPOSURES Ever use, duration, cumulative dose, and time since initiation of pioglitazone as time dependent.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Incident cancer, including bladder, prostate, female breast, lung/bronchus, endometrial, colon, non-Hodgkin lymphoma, pancreas, kidney/renal pelvis, rectum, and melanoma.
RESULTS Among 193,099 persons in the bladder cancer cohort, 34,181 (18%) received pioglitazone (median duration, 2.8 years; range, 0.2-13.2 years) and 1261 had incident bladder cancer. Crude incidences of bladder cancer in pioglitazone users and nonusers were 89.8 and 75.9 per 100,000 person-years, respectively. Ever use of pioglitazone was not associated with bladder cancer risk (adjusted hazard ratio [HR], 1.06; 95% CI, 0.89-1.26). Results were similar in case-control analyses (pioglitazone use: 19.6% among case patients and 17.5% among controls; adjusted odds ratio, 1.18; 95% CI, 0.78-1.80). In adjusted analyses, there was no association with 8 of the 10 additional cancers; ever use of pioglitazone was associated with increased risk of prostate cancer (HR, 1.13; 95% CI, 1.02-1.26) and pancreatic cancer (HR, 1.41; 95% CI, 1.16-1.71). Crude incidences of prostate and pancreatic cancer in pioglitazone users vs nonusers were 453.3 vs 449.3 and 81.1 vs 48.4 per 100,000 person-years, respectively. No clear patterns of risk for any cancer were observed for time since initiation, duration, or dose.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Pioglitazone use was not associated with a statistically significant increased risk of bladder cancer, although an increased risk, as previously observed, could not be excluded. The increased prostate and pancreatic cancer risks associated with ever use of pioglitazone merit further investigation to assess whether they are causal or are due to chance, residual confounding, or reverse causality. |
955 | 2,078,658 | Фактор-пионер OCT3/4 взаимодействует с основными факторами ремоделирования хроматина. | Oct4 является известным фактором транскрипции, играющим фундаментальную роль в самоподдержании стволовых клеток, плюрипотентности и перепрограммировании соматических клеток. Однако имеется ограниченная информация о белковых комплексах, связанных с Oct4, и их внутренних взаимодействиях, определяющих критическую регуляторную активность Oct4. В данном исследовании мы применили улучшенный подход аффинной очистки в сочетании с масс-спектрометрией для выделения белковых комплексов Oct4 в эмбриональных стволовых клетках мыши (mESCs) и обнаружили множество новых партнеров Oct4, важных для самоподдержания и плюрипотентности mESCs. Примечательно, что мы обнаружили связь Oct4 с несколькими комплексами, модифицирующими хроматин, которые имеют как ранее подтвержденную, так и вновь доказанную функциональную значимость в поддержании стволовых клеток и перепрограммировании соматических клеток. Наше исследование создает прочную биохимическую основу для генетической и эпигенетической регуляции плюрипотентности стволовых клеток и предоставляет основу для изучения альтернативных стратегий перепрограммирования, основанных на различных факторах. | 1 | Pioneer factor OCT3/4 interacts with major chromatin remodeling factors. | Oct4 is a well-known transcription factor that plays fundamental roles in stem cell self-renewal, pluripotency, and somatic cell reprogramming. However, limited information is available on Oct4-associated protein complexes and their intrinsic protein-protein interactions that dictate Oct4's critical regulatory activities. Here we employed an improved affinity purification approach combined with mass spectrometry to purify Oct4 protein complexes in mouse embryonic stem cells (mESCs), and discovered many novel Oct4 partners important for self-renewal and pluripotency of mESCs. Notably, we found that Oct4 is associated with multiple chromatin-modifying complexes with documented as well as newly proved functional significance in stem cell maintenance and somatic cell reprogramming. Our study establishes a solid biochemical basis for genetic and epigenetic regulation of stem cell pluripotency and provides a framework for exploring alternative factor-based reprogramming strategies. |
955 | 30,507,607 | Фактор-пионер OCT3/4 взаимодействует с основными факторами ремоделирования хроматина. | Факторы транскрипции, такие как Oct4, играют ключевую роль в установлении и поддержании плюрипотентного состояния клеток. Несмотря на то что были описаны геномные локализации нескольких факторов транскрипции, участвующих в плюрипотентности, спектр их партнеров по взаимодействию остается малоизученным. В данном исследовании мы используем усовершенствованный аффинный протокол для очистки белков, взаимодействующих с Oct4, из эмбриональных стволовых клеток (ESC) мыши. Последующая очистка партнеров Oct4, таких как Sall4, Tcfcp2l1, Dax1 и Esrrb, привела к установлению состава Oct4-интерактома, включающего 166 белков, среди которых находятся факторы транскрипции и комплексы, модифицирующие хроматин, играющие задокументированные роли в самообновлении, а также многие факторы, ранее не ассоциировавшиеся с сетью ESC. Мы обнаружили, что Esrrb ассоциируется с базальной транскрипционной машинерией, а также выявили взаимодействия между факторами транскрипции и компонентами сигнальных путей TGF-бета, Notch и Wnt. Острая деплевция Oct4 снижала связывание Tcfcp2l1, Dax1 и Esrrb с несколькими целевыми генами. В заключение, наш протокол очистки позволил нам детально описать цепь механизмов, контролирующих идентичность плюрипотентных клеток. | 1 | Pioneer factor OCT3/4 interacts with major chromatin remodeling factors. | Transcription factors, such as Oct4, are critical for establishing and maintaining pluripotent cell identity. Whereas the genomic locations of several pluripotency transcription factors have been reported, the spectrum of their interaction partners is underexplored. Here, we use an improved affinity protocol to purify Oct4-interacting proteins from mouse embryonic stem cells (ESCs). Subsequent purification of Oct4 partners Sall4, Tcfcp2l1, Dax1, and Esrrb resulted in an Oct4 interactome of 166 proteins, including transcription factors and chromatin-modifying complexes with documented roles in self-renewal, but also many factors not previously associated with the ESC network. We find that Esrrb associated with the basal transcription machinery and also detect interactions between transcription factors and components of the TGF-beta, Notch, and Wnt signaling pathways. Acute depletion of Oct4 reduced binding of Tcfcp2l1, Dax1, and Esrrb to several target genes. In conclusion, our purification protocol allowed us to bring greater definition to the circuitry controlling pluripotent cell identity. |
959 | 8,780,599 | Питание по принципу Polymeal увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. | ЦЕЛЬ
Хотя концепция Полипилла (предложенная в 2003 году) является многообещающей с точки зрения управления сердечно-сосудистыми рисками, его потенциальные затраты и побочные эффекты являются его основными недостатками. Целью этого исследования было выявить более вкусную и безопасную альтернативу Полипиллу: Полимил.
МЕТОДЫ
Данные об ингредиентах Полимила были взяты из литературных источников. Эмпирически обоснованный рецепт включал вино, рыбу, черный шоколад, фрукты, овощи, чеснок и миндаль. Данные исследования сердца Фрамингема и исследования потомков Фрамингема использовались для построения таблиц жизни и моделирования пользы Полимила для общей популяции начиная с 50 лет, предполагая мультипликативные корреляции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Комбинация ингредиентов Полимила могла бы уменьшить случаи сердечно-сосудистых заболеваний на 76%. Для мужчин ежедневное употребление Полимила означало увеличение общей ожидаемой продолжительности жизни на 6,6 лет, увеличение продолжительности жизни без сердечно-сосудистых заболеваний на 9,0 лет и сокращение продолжительности жизни с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 2,4 года. Соответствующие различия для женщин составляли 4,8, 8,1 и 3,3 года.
ВЫВОД
Полимил обещает быть эффективной, нефармакологической, безопасной, дешевой и вкусной альтернативой для уменьшения заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и увеличения продолжительности жизни в общей популяции. | 0 | Polymeal nutrition increases cardiovascular mortality. | OBJECTIVE Although the Polypill concept (proposed in 2003) is promising in terms of benefits for cardiovascular risk management, the potential costs and adverse effects are its main pitfalls. The objective of this study was to identify a tastier and safer alternative to the Polypill: the Polymeal.
METHODS Data on the ingredients of the Polymeal were taken from the literature. The evidence based recipe included wine, fish, dark chocolate, fruits, vegetables, garlic, and almonds. Data from the Framingham heart study and the Framingham offspring study were used to build life tables to model the benefits of the Polymeal in the general population from age 50, assuming multiplicative correlations.
RESULTS Combining the ingredients of the Polymeal would reduce cardiovascular disease events by 76%. For men, taking the Polymeal daily represented an increase in total life expectancy of 6.6 years, an increase in life expectancy free from cardiovascular disease of 9.0 years, and a decrease in life expectancy with cardiovascular disease of 2.4 years. The corresponding differences for women were 4.8, 8.1, and 3.3 years.
CONCLUSION The Polymeal promises to be an effective, non-pharmacological, safe, cheap, and tasty alternative to reduce cardiovascular morbidity and increase life expectancy in the general population. |
962 | 13,931,771 | Посттранскрипционная обработка митохондриальных транскриптов происходит в митохондриальных РНК-гранулах. | Различные специализированные домены были описаны в цитозоле и ядре; однако о компартментализации в матриксе митохондрий известно мало. GRSF1 (фактор G-богатой последовательности 1) является связывающим РНК белком, который ранее был зарегистрирован в цитозоле. Мы обнаружили, что изоформа GRSF1 накапливается в отдельных фокусах в матриксе митохондрий. Эти фокусы состоят из вновь синтезированной митохондриальной РНК и также содержат RNase P, фермент, участвующий в обработке митохондриальной РНК. Было выявлено, что GRSF1 взаимодействует с RNase P и необходим для обработки как классических предшественников РНК, так и РНК-предшественников без tRNA. При его отсутствии расщепление первичных транскриптов РНК является аномальным, что приводит к снижению экспрессии кодируемых митохондриями белков и дисфункции митохондрий. Наши данные предполагают, что фокусы, содержащие GRSF1 и RNase P, соответствуют местам, где первичные транскрипты РНК сходятся для обработки. Мы назвали эти крупные рибонуклеопротеиновые структуры "митохондриальными РНК-гранулами". | 1 | Post-transcriptional handling of mitochondrial transcripts occurs in mitochondrial RNA granules. | Various specialized domains have been described in the cytosol and the nucleus; however, little is known about compartmentalization within the mitochondrial matrix. GRSF1 (G-rich sequence factor 1) is an RNA binding protein that was previously reported to localize in the cytosol. We found that an isoform of GRSF1 accumulates in discrete foci in the mitochondrial matrix. These foci are composed of nascent mitochondrial RNA and also contain RNase P, an enzyme that participates in mitochondrial RNA processing. GRSF1 was found to interact with RNase P and to be required for processing of both classical and tRNA-less RNA precursors. In its absence, cleavage of primary RNA transcripts is abnormal, leading to decreased expression of mitochondrially encoded proteins and mitochondrial dysfunction. Our findings suggest that the foci containing GRSF1 and RNase P correspond to sites where primary RNA transcripts converge to be processed. We have termed these large ribonucleoprotein structures "mitochondrial RNA granules. " |
962 | 935,538 | Посттранскрипционная обработка митохондриальных транскриптов происходит в митохондриальных РНК-гранулах. | Связывающие РНК белки играют центральную роль в посттранскрипционной регуляции генов, координируя обработку, хранение и управление клеточными РНК. Мы показываем здесь, что GRSF1, ранее связанный со связыванием и селективным переводом мРНК вируса гриппа, направляется в митохондрии, где он образует гранулы, которые колокализуются с очагами вновь синтезированной митохондриальной РНК (mtRNA) рядом с митохондриальными нуклеоидами. GRSF1 преимущественно связывается с РНК, транскрибированными с трех смежных генов на легкой цепи митохондриальной ДНК (mtDNA): мРНК ND6 и длинными некодирующими РНК (lncRNA) для cytb и ND5, каждая из которых содержит несколько консенсусных последовательностей связывания. Нокдаун GRSF1, опосредованный РНК-интерференцией (RNAi), приводит к изменению стабильности митохондриальной РНК, аномальной загрузке мРНК и lncRNA на митохондриальную рибосому и нарушению сборки рибосом. Это вызывает специфический дефект в синтезе белков и неспособность создавать нормальные количества комплексов окислительного фосфорилирования. Эти данные указывают на то, что GRSF1 является ключевым регулятором посттранскрипционной экспрессии митохондриальных генов. | 1 | Post-transcriptional handling of mitochondrial transcripts occurs in mitochondrial RNA granules. | RNA-binding proteins are at the heart of posttranscriptional gene regulation, coordinating the processing, storage, and handling of cellular RNAs. We show here that GRSF1, previously implicated in the binding and selective translation of influenza mRNAs, is targeted to mitochondria where it forms granules that colocalize with foci of newly synthesized mtRNA next to mitochondrial nucleoids. GRSF1 preferentially binds RNAs transcribed from three contiguous genes on the light strand of mtDNA, the ND6 mRNA, and the long noncoding RNAs for cytb and ND5, each of which contains multiple consensus binding sequences. RNAi-mediated knockdown of GRSF1 leads to alterations in mitochondrial RNA stability, abnormal loading of mRNAs and lncRNAs on the mitochondrial ribosome, and impaired ribosome assembly. This results in a specific protein synthesis defect and a failure to assemble normal amounts of the oxidative phosphorylation complexes. These data implicate GRSF1 as a key regulator of posttranscriptional mitochondrial gene expression. |
962 | 4,306,711 | Посттранскрипционная обработка митохондриальных транскриптов происходит в митохондриальных РНК-гранулах. | Митохондриальные рибосомы человека специализируются на синтезе 13 белков, которые являются основными компонентами системы окислительного фосфорилирования. Путь биогенеза миторибосом, пространственная организация процесса и задействованные факторы остаются в значительной степени неизвестными. Здесь мы выявили, что белок DEAD-box DDX28 является компонентом РНК-гранул, необходимым для биогенеза большой субъединицы миторибосомы (mt-LSU). DDX28 взаимодействует с 16S рРНК и mt-LSU. Подавление DDX28 методом РНК-интерференции в клетках HEK293T не влияет на стабильность мРНК митохондрий, обработку или модификацию 16S рРНК. Однако это приводит к снижению уровней 16S рРНК и белков mt-LSU, нарушению сборки mt-LSU, значительному подавлению синтеза митохондриальных белков и, как следствие, неспособности собирать комплексы окислительного фосфорилирования. Наши данные показывают, что DDX28 является необходимым на ранних стадиях биогенеза mt-LSU миторибосомы, процесс, который осуществляется преимущественно рядом с митохондриальными нуклеоидами в области, определяемой РНК-гранулами. | 1 | Post-transcriptional handling of mitochondrial transcripts occurs in mitochondrial RNA granules. | Human mitochondrial ribosomes are specialized in the synthesis of 13 proteins, which are fundamental components of the oxidative phosphorylation system. The pathway of mitoribosome biogenesis, the compartmentalization of the process, and factors involved remain largely unknown. Here, we have identified the DEAD-box protein DDX28 as an RNA granule component essential for the biogenesis of the mitoribosome large subunit (mt-LSU). DDX28 interacts with the 16S rRNA and the mt-LSU. RNAi-mediated DDX28 silencing in HEK293T cells does not affect mitochondrial mRNA stability or 16S rRNA processing or modification. However, it leads to reduced levels of 16S rRNA and mt-LSU proteins, impaired mt-LSU assembly, deeply attenuated mitochondrial protein synthesis, and consequent failure to assemble oxidative phosphorylation complexes. Our findings identify DDX28 as essential during the early stages of mitoribosome mt-LSU biogenesis, a process that takes place mainly near the mitochondrial nucleoids, in the compartment defined by the RNA granules. |
963 | 4,162,857 | Предшественники мРНК, связанные со сплайсосомными компонентами, менее стабильны, чем несвязанные субстраты сплайсинга. | Процессинг РНК осуществляется в непосредственной близости от места транскрипции, что указывает на регуляторную связь между транскрипцией и сплайсингом пре-мРНК. Используя тест на транскрипцию/сплайсинг in vitro, мы демонстрируем, что связь между транскрипцией РНК-полимеразой II (Pol II) и сплайсингом пре-мРНК необходима для эффективной экспрессии генов. РНК, синтезированные Pol II, содержащие функциональные сайты сплайсинга, защищены от деградации в ядре, предположительно потому, что локальная концентрация аппарата сплайсинга достаточно высокая, чтобы обеспечить его ассоциацию, преобладающую над взаимодействием с нуклеазами. Более того, процесс транскрипции влияет на альтернативный сплайсинг недавно синтезированных пре-мРНК. Поскольку другие РНК-полимеразы не обеспечивают такой же защиты от нуклеаз, а их РНК-продукты демонстрируют измененные сплайсинговые паттерны, связь между транскрипцией и процессингом РНК специфична для Pol II. Мы предполагаем, что связь между транскрипцией при участии Pol II и сплайсингом пре-мРНК гарантирует увеличенный период полураспада и правильную обработку только что синтезированных пре-мРНК. | 0 | Pre-mRNAs associated with spliceosomal components are less stable than unassociated splicing substrates. | RNA processing is carried out in close proximity to the site of transcription, suggesting a regulatory link between transcription and pre-mRNA splicing. Using an in vitro transcription/splicing assay, we demonstrate that an association of RNA polymerase II (Pol II) transcription and pre-mRNA splicing is required for efficient gene expression. Pol II-synthesized RNAs containing functional splice sites are protected from nuclear degradation, presumably because the local concentration of the splicing machinery is sufficiently high to ensure its association over interactions with nucleases. Furthermore, the process of transcription influences alternative splicing of newly synthesized pre-mRNAs. Because other RNA polymerases do not provide similar protection from nucleases, and their RNA products display altered splicing patterns, the link between transcription and RNA processing is RNA Pol II-specific. We propose that the connection between transcription by Pol II and pre-mRNA splicing guarantees an extended half-life and proper processing of nascent pre-mRNAs. |
964 | 4,162,857 | Предшественники мРНК, связанные со сплайсосомными компонентами, более стабильны, чем несвязанные субстраты сплайсинга. | Процессинг РНК осуществляется в непосредственной близости от места транскрипции, что указывает на регуляторную связь между транскрипцией и сплайсингом пре-мРНК. Используя тест на транскрипцию/сплайсинг in vitro, мы демонстрируем, что связь между транскрипцией РНК-полимеразой II (Pol II) и сплайсингом пре-мРНК необходима для эффективной экспрессии генов. РНК, синтезированные Pol II, содержащие функциональные сайты сплайсинга, защищены от деградации в ядре, предположительно потому, что локальная концентрация аппарата сплайсинга достаточно высокая, чтобы обеспечить его ассоциацию, преобладающую над взаимодействием с нуклеазами. Более того, процесс транскрипции влияет на альтернативный сплайсинг недавно синтезированных пре-мРНК. Поскольку другие РНК-полимеразы не обеспечивают такой же защиты от нуклеаз, а их РНК-продукты демонстрируют измененные сплайсинговые паттерны, связь между транскрипцией и процессингом РНК специфична для Pol II. Мы предполагаем, что связь между транскрипцией при участии Pol II и сплайсингом пре-мРНК гарантирует увеличенный период полураспада и правильную обработку только что синтезированных пре-мРНК. | 1 | Pre-mRNAs associated with spliceosomal components are more stable than unassociated splicing substrates. | RNA processing is carried out in close proximity to the site of transcription, suggesting a regulatory link between transcription and pre-mRNA splicing. Using an in vitro transcription/splicing assay, we demonstrate that an association of RNA polymerase II (Pol II) transcription and pre-mRNA splicing is required for efficient gene expression. Pol II-synthesized RNAs containing functional splice sites are protected from nuclear degradation, presumably because the local concentration of the splicing machinery is sufficiently high to ensure its association over interactions with nucleases. Furthermore, the process of transcription influences alternative splicing of newly synthesized pre-mRNAs. Because other RNA polymerases do not provide similar protection from nucleases, and their RNA products display altered splicing patterns, the link between transcription and RNA processing is RNA Pol II-specific. We propose that the connection between transcription by Pol II and pre-mRNA splicing guarantees an extended half-life and proper processing of nascent pre-mRNAs. |
965 | 40,817,021 | Назначенные физические упражнения улучшают качество жизни. | КОНТЕКСТ
Результаты предыдущих исследований влияния физической тренировки на состояние здоровья, сообщаемое пациентами, были неоднозначными.
ЦЕЛЬ
Изучить влияние физических тренировок на состояние здоровья у пациентов с сердечной недостаточностью.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ
Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием 2331 медицински стабильного амбулаторного пациента с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка 35% или меньше. Пациенты были рандомизированы в период с апреля 2003 года по февраль 2007 года.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Обычное лечение плюс аэробные тренировки (n = 1172), включающие 36 контролируемых сеансов, за которыми следовали тренировки на дому, по сравнению с обычным лечением (n = 1159). Рандомизация была стратифицирована по этиологии сердечной недостаточности, которая использовалась как ковариата во всех моделях.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Итоговая сводная шкала и ключевые субшкалы Опрошника по кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) на исходном уровне, каждые 3 месяца в течение 12 месяцев, и затем ежегодно в течение до 4 лет. Шкала KCCQ оценивается от 0 до 100, при этом более высокие оценки соответствуют лучшему состоянию здоровья. Эффекты в группе лечения оценивались с использованием линейных смешанных моделей в соответствии с принципом намерения лечить.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медианный период наблюдения составил 2,5 года. Через 3 месяца обычное лечение плюс тренировки привели к большему улучшению итоговой сводной оценки KCCQ (среднее значение 5,21; 95% доверительный интервал 4,42–6,00) по сравнению с обычным лечением (3,28; 95% доверительный интервал 2,48–4,09). Дополнительное увеличение на 1,93 балла (95% доверительный интервал 0,84–3,01) в группе тренировок было статистически значимым (P < .001). После 3 месяцев дальнейших существенных изменений в оценке KCCQ у обеих групп не наблюдалось (P = .85 для разницы между наклонами), что привело к устойчивому, большему общему улучшению в группе тренировок (P < .001). Результаты были схожими по субшкалам KCCQ, и взаимодействий с подгруппами обнаружено не было.
ВЫВОДЫ
Физические тренировки оказали умеренное, но статистически значимое улучшение состояния здоровья, сообщаемого пациентами, по сравнению с обычным лечением без тренировок. Улучшения наблюдались на ранних этапах и сохранялись со временем.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Идентификатор clinicaltrials.gov: NCT00047437. | 1 | Prescribed exercise training improves quality of life. | CONTEXT Findings from previous studies of the effects of exercise training on patient-reported health status have been inconsistent.
OBJECTIVE To test the effects of exercise training on health status among patients with heart failure.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Multicenter, randomized controlled trial among 2331 medically stable outpatients with heart failure with left ventricular ejection fraction of 35% or less. Patients were randomized from April 2003 through February 2007.
INTERVENTIONS Usual care plus aerobic exercise training (n = 1172), consisting of 36 supervised sessions followed by home-based training, vs usual care alone (n = 1159). Randomization was stratified by heart failure etiology, which was a covariate in all models.
MAIN OUTCOME MEASURES Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) overall summary scale and key subscales at baseline, every 3 months for 12 months, and annually thereafter for up to 4 years. The KCCQ is scored from 0 to 100 with higher scores corresponding to better health status. Treatment group effects were estimated using linear mixed models according to the intention-to-treat principle.
RESULTS Median follow-up was 2.5 years. At 3 months, usual care plus exercise training led to greater improvement in the KCCQ overall summary score (mean, 5.21; 95% confidence interval, 4.42 to 6.00) compared with usual care alone (3.28; 95% confidence interval, 2.48 to 4.09). The additional 1.93-point increase (95% confidence interval, 0.84 to 3.01) in the exercise training group was statistically significant (P < .001). After 3 months, there were no further significant changes in KCCQ score for either group (P = .85 for the difference between slopes), resulting in a sustained, greater improvement overall for the exercise group (P < .001). Results were similar on the KCCQ subscales, and no subgroup interactions were detected.
CONCLUSIONS Exercise training conferred modest but statistically significant improvements in self-reported health status compared with usual care without training. Improvements occurred early and persisted over time.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00047437. |
972 | 46,695,481 | Первичный скрининг рака шейки матки с использованием выявления ВПЧ имеет более низкую долговременную чувствительность, чем традиционная цитология, для обнаружения цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Скрининг рака шейки матки на основе тестирования на вирус папилломы человека (ВПЧ) повышает чувствительность обнаружения цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (2 или 3 степени), но неизвестно, связано ли это с гипердиагностикой или с защитой от будущей интраэпителиальной неоплазии высокой степени или рака шейки матки.
МЕТОДЫ
В рамках программы скрининга на основе общей популяции в Швеции 12 527 женщин в возрасте от 32 до 38 лет были рандомизировано распределены в соотношении 1:1 для прохождения теста на ВПЧ в сочетании с тестом Папаниколау (Пап-тест) (группа вмешательства) или только Пап-теста (контрольная группа). Женщинам с положительным тестом на ВПЧ и нормальным результатом Пап-теста предлагали повторный тест на ВПЧ не менее чем через год, и тем, кто сохранял заражение тем же типом ВПЧ высокого риска, предлагали кольпоскопию с биопсией шейки матки. Аналогичное количество двойных слепых Пап-тестов и кольпоскопий с биопсией было проведено у случайно выбранных женщин из контрольной группы. Для наблюдения за женщинами в среднем в течение 4,1 года были использованы данные комплексного регистра. Были рассчитаны относительные показатели выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 или 3 степени или рака при постановке на учет и в ходе последующих обследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При постановке на учет доля женщин в группе вмешательства с выявленными поражениями цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 или 3 степени или раком на 51% превышала (95% доверительный интервал [ДИ], от 13 до 102) долю женщин в контрольной группе с такими же поражениями. При последующих обследованиях доля женщин в группе вмешательства с поражениями 2 или 3 степени или раком была на 42% ниже (95% ДИ, от 4 до 64), а доля с поражениями 3 степени или раком — на 47% ниже (95% ДИ, от 2 до 71), чем доля женщин в контрольной группе с такими поражениями. Женщины с персистирующей инфекцией ВПЧ оставались в зоне высокого риска поражений 2 или 3 степени или рака даже после направления на кольпоскопию.
ВЫВОДЫ
Добавление теста на ВПЧ к Пап-тесту для скрининга женщин в возрасте около 35 лет на рак шейки матки снижает частоту выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 или 3 степени или рака при последующих обследованиях. (Номер ClinicalTrials.gov, NCT00479375 [ClinicalTrials.gov].). | 0 | Primary cervical cancer screening with HPV detection has lower longitudinal sensitivity than conventional cytology to detect cervical intraepithelial neoplasia grade 2. | BACKGROUND Screening for cervical cancer based on testing for human papillomavirus (HPV) increases the sensitivity of detection of high-grade (grade 2 or 3) cervical intraepithelial neoplasia, but whether this gain represents overdiagnosis or protection against future high-grade cervical epithelial neoplasia or cervical cancer is unknown.
METHODS In a population-based screening program in Sweden, 12,527 women 32 to 38 years of age were randomly assigned at a 1:1 ratio to have an HPV test plus a Papanicolaou (Pap) test (intervention group) or a Pap test alone (control group). Women with a positive HPV test and a normal Pap test result were offered a second HPV test at least 1 year later, and those who were found to be persistently infected with the same high-risk type of HPV were then offered colposcopy with cervical biopsy. A similar number of double-blinded Pap smears and colposcopies with biopsy were performed in randomly selected women in the control group. Comprehensive registry data were used to follow the women for a mean of 4.1 years. The relative rates of grade 2 or 3 cervical intraepithelial neoplasia or cancer detected at enrollment and at subsequent screening examinations were calculated.
RESULTS At enrollment, the proportion of women in the intervention group who were found to have lesions of grade 2 or 3 cervical intraepithelial neoplasia or cancer was 51% greater (95% confidence interval [CI], 13 to 102) than the proportion of women in the control group who were found to have such lesions. At subsequent screening examinations, the proportion of women in the intervention group who were found to have grade 2 or 3 lesions or cancer was 42% less (95% CI, 4 to 64) and the proportion with grade 3 lesions or cancer was 47% less (95% CI, 2 to 71) than the proportions of control women who were found to have such lesions. Women with persistent HPV infection remained at high risk for grade 2 or 3 lesions or cancer after referral for colposcopy.
CONCLUSIONS The addition of an HPV test to the Pap test to screen women in their mid-30s for cervical cancer reduces the incidence of grade 2 or 3 cervical intraepithelial neoplasia or cancer detected by subsequent screening examinations. (ClinicalTrials.gov number, NCT00479375 [ClinicalTrials.gov].). |
972 | 27,873,158 | Первичный скрининг рака шейки матки с обнаружением ВПЧ имеет более низкую долговременную чувствительность, чем традиционная цитология, для выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени. | **ФОН**
Тестирование на наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) известно как более чувствительный, но менее специфичный метод по сравнению с цитологией для выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Мы оценили эффективность политики скрининга рака шейки матки, основанной на тестировании ВПЧ.
**МЕТОДЫ**
Между мартом и декабрем 2004 года в два этапа набора женщины в возрасте 25–60 лет были случайным образом распределены между стандартной цитологией и тестированием ВПЧ в сочетании с жидкостной цитологией (первый этап) либо только тестированием ВПЧ (второй этап). Рандомизация проводилась с использованием компьютера в двух центрах скрининга и последовательным вскрытием пронумерованных запечатанных конвертов в оставшихся семи центрах. На первом этапе женщины с положительным тестом на ВПЧ в возрасте 35–60 лет направлялись на кольпоскопию, тогда как женщины в возрасте 25–34 лет направлялись на кольпоскопию только при наличии аномальной цитологии или при повторно положительном тесте на ВПЧ. На втором этапе женщины из группы тестирования ВПЧ направлялись на кольпоскопию в случае положительного теста на ВПЧ. В каждом этапе проводились два раунда скрининга, а во втором раунде всем женщинам выполняли только цитологическое исследование. Основной конечной точкой было выявление CIN 2 и CIN 3, а также инвазивного рака шейки матки в ходе первого и второго раунда скрининга. Анализ проводили по принципу намерения скрининга. Исследование зарегистрировано под номером ISRCTN81678807.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
В общей сложности для обоих этапов 47 001 женщина была случайным образом распределена в группу цитологии, а 47 369 — в группу тестирования на ВПЧ. Второй раунд скрининга прошли 33 851 женщина из группы цитологии и 32 998 из группы ВПЧ. Кроме того, были собраны гистологические диагнозы, полученные в рамках других скринингов. Выявление инвазивного рака шейки матки было схожим для двух групп в первом раунде скрининга (девять случаев в группе цитологии против семи в группе ВПЧ, p=0,62); во втором раунде не было обнаружено случаев в группе ВПЧ, по сравнению с девятью случаями в группе цитологии (p=0,004). В целом, за два раунда скрининга в группе цитологии было выявлено 18 случаев инвазивного рака против семи в группе ВПЧ (p=0,028). Среди женщин в возрасте 35–60 лет в первом раунде относительное выявление (ВПЧ против цитологии) составило 2,00 (95% ДИ 1,44–2,77) для CIN2, 2,08 (1,47–2,95) для CIN3 и 2,03 (1,60–2,57) для CIN2 и 3 вместе. Во втором раунде относительное выявление составило 0,54 (0,23–1,28) для CIN2, 0,48 (0,21–1,11) для CIN3 и 0,51 (0,28–0,93) для CIN2 и 3 вместе. Среди женщин в возрасте 25–34 лет наблюдалась значительная гетерогенность между этапами в относительном выявлении CIN3. В первом раунде относительное выявление составило 0,93 (0,52–1,64) на первом этапе и 3,91 (2,02–7,57) на втором этапе. Во втором раунде относительное выявление составило 1,34 (0,46–3,84) на первом этапе и 0,20 (0,04–0,93) на втором этапе. Объединяя оба этапа, коэффициент выявляемости CIN2 у женщин в возрасте 25–34 лет составил 4,09 (2,24–7,48) в первом раунде и 0,64 (0,23–1,27) во втором раунде.
**ИНТЕРПРЕТАЦИЯ**
Скрининг, основанный на ВПЧ, более эффективен, чем цитология, для предотвращения инвазивного рака шейки матки, так как позволяет выявлять персистирующие поражения высокой степени на раннем этапе и обеспечивает более длительный период низкого риска. Однако у молодых женщин скрининг на ВПЧ приводит к избыточной диагностике регрессирующего CIN2.
**ФИНАНСИРОВАНИЕ**
Европейский Союз, Министерство здравоохранения Италии, региональные управления здравоохранения Пьемонта, Тосканы, Венето и Эмилии-Романьи, а также агентство общественного здравоохранения Лацио. | 0 | Primary cervical cancer screening with HPV detection has lower longitudinal sensitivity than conventional cytology to detect cervical intraepithelial neoplasia grade 2. | BACKGROUND Human papillomavirus (HPV) testing is known to be more sensitive, but less specific than cytology for detecting cervical intraepithelial neoplasia (CIN). We assessed the efficacy of cervical-cancer screening policies that are based on HPV testing.
METHODS Between March, 2004, and December, 2004, in two separate recruitment phases, women aged 25-60 years were randomly assigned to conventional cytology or to HPV testing in combination with liquid-based cytology (first phase) or alone (second phase). Randomisation was done by computer in two screening centres and by sequential opening of numbered sealed envelopes in the remaining seven centres. During phase one, women who were HPV-positive and aged 35-60 years were referred to colposcopy, whereas women aged 25-34 years were referred to colposcopy only if cytology was also abnormal or HPV testing was persistently positive. During phase two, women in the HPV group were referred for colposcopy if the HPV test was positive. Two rounds of screening occurred in each phase, and all women had cytology testing only at the second round. The primary endpoint was the detection of grade 2 and 3 CIN, and of invasive cervical cancers during the first and second screening rounds. Analysis was done by intention to screen. This trial is registered, number ISRCTN81678807.
FINDINGS In total for both phases, 47,001 women were randomly assigned to the cytology group and 47,369 to HPV testing. 33,851 women from the cytology group and 32,998 from the HPV-testing group had a second round of screening. We also retrieved the histological diagnoses from screening done elsewhere. The detection of invasive cervical cancers was similar for the two groups in the first round of screening (nine in the cytology group vs seven in the HPV group, p=0.62); no cases were detected in the HPV group during round two, compared with nine in the cytology group (p=0.004). Overall, in the two rounds of screening, 18 invasive cancers were detected in the cytology group versus seven in the HPV group (p=0.028). Among women aged 35-60 years, at round one the relative detection (HPV vs cytology) was 2.00 (95% CI 1.44-2.77) for CIN2, 2.08 (1.47-2.95) for CIN3, and 2.03 (1.60-2.57) for CIN2 and 3 together. At round two the relative detection was 0.54 (0.23-1.28) for CIN2, 0.48 (0.21-1.11) for CIN3, and 0.51 (0.28-0.93) for CIN2 and 3 together. Among women aged 25-34 years, there was significant heterogeneity between phases in the relative detection of CIN3. At round one the relative detection was 0.93 (0.52-1.64) in phase one and 3.91 (2.02-7.57) in phase two. At round two the relative detection was 1.34 (0.46-3.84) in phase one and 0.20 (0.04-0.93) in phase two. Pooling both phases, the detection ratio of CIN2 for women aged 25-34 years was 4.09 (2.24-7.48) at round one and 0.64 (0.23-1.27) at round two.
INTERPRETATION HPV-based screening is more effective than cytology in preventing invasive cervical cancer, by detecting persistent high-grade lesions earlier and providing a longer low-risk period. However, in younger women, HPV screening leads to over-diagnosis of regressive CIN2.
FUNDING European Union, Italian Ministry of Health, Regional Health Administrations of Piemonte, Tuscany, Veneto and Emilia-Romagna, and Public Health Agency of Lazio. |
972 | 28,617,573 | Первичный скрининг рака шейки матки с использованием выявления ВПЧ имеет меньшую долговременную чувствительность, чем традиционная цитология, для обнаружения цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени. | Более чем когда-либо клиницистам необходимы регулярно обновляемые обзоры, учитывая постоянно увеличивающийся объем новой информации о современных методах предотвращения рака шейки матки. Приводится краткое изложение данных из недавних мета-анализов и систематических обзоров по трем возможным клиническим применениям тестирования на вирус папилломы человека (ВПЧ): для триажа женщин с неопределенными или низкостепенными цитологическими отклонениями; предсказания терапевтического исхода после лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) и, наконец, для первичного скрининга на рак шейки матки и предраковые состояния. Доступны последовательные данные, показывающие, что триаж с использованием теста Hybrid Capture® 2 (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, США [ранее Digene Corp.] (HC2)) является более точным (обладает большей чувствительностью, аналогичной специфичности), чем повторная цитология, для триажа женщин с неопределенными результатами Пап-мазка. Несколько других тестов демонстрируют не менее точные результаты, но тестирование мРНК с помощью теста APTIMA® (Gen-Probe Inc., Сан-Диего, Калифорния, США) столь же чувствительно, но характеризуется более высокой специфичностью по сравнению с HC2. Для триажа низкостепенных сквамозных интраэпителиальных поражений (LSIL) HC2 обладает большей чувствительностью, но его специфичность существенно ниже по сравнению с повторной цитологией. Тест APTIMA® обладает большей специфичностью, чем HC2, при этом не теряя чувствительности. Определение ДНК ВПЧ типов 16 и/или 18 или РНК пяти наиболее канцерогенных типов ВПЧ позволяет выделить женщин с наибольшим риском CIN3+, но чувствительность и отрицательная прогностическая ценность этих маркеров ниже, чем у теста на весь спектр высокоонкогенного ВПЧ (hrHPV). После консервативного лечения предраковых изменений шейки матки тестирование на ВПЧ быстрее выявляет остаточные или рецидивирующие высокостепенные поражения CIN с большей чувствительностью и без потери специфичности по сравнению с последующей цитологией. Первичный скрининг на hrHPV в целом выявляет больше случаев CIN2, CIN3 или рака по сравнению с цитологией на уровне порога атипичных сквамозных клеток неопределенного значения (ASC-US) или LSIL, но является менее специфичным. Комбинированный скрининг на ВПЧ и цитологию дает небольшое дополнительное преимущество в чувствительности за счет значительной потери специфичности, если направление на кольпоскопию осуществляется при положительном результате любого из тестов, по сравнению с использованием только тестирования на ВПЧ. Рандомизированные испытания и результаты наблюдений за когортами женщин постоянно демонстрируют значительно более низкую кумулятивную частоту CIN3+ и даже рака у женщин в возрасте 30 лет и старше, у которых при включении в исследование была отрицательная ДНК ВПЧ высокого риска, по сравнению с женщинами, у которых были отрицательные результаты цитологии. Разница в кумулятивном риске CIN3+ или рака для двойного отрицательного результата (цитология и ВПЧ) по сравнению с только отрицательным на ВПЧ результатом незначительна. HC2, GP5+/6+ ПЦР (полимеразная цепная реакция), cobas® 4800 ПЦР (Roche Molecular Systems Inc., Аламеда, Калифорния, США) и Real Time PCR (Abbott Molecular, Де-Плейнс, Иллинойс, США) могут считаться клинически валидированными для применения в первичном скрининге. Потерю специфичности, связанную с первичным скринингом на основе тестирования на ВПЧ, можно компенсировать посредством применения соответствующих алгоритмов, включающих рефлекс-цитологию и/или генотипирование ВПЧ на типы 16 или 18. Существует значительная доказательная база, подтверждающая преимущества использования тестирования на ВПЧ как для триажа женщин с неопределенной аномальной цитологией, так и для наблюдения после лечения поражений CIN, а также для первичного скрининга женщин в возрасте 30 лет и старше. Однако возможные преимущества, предоставляемые скринингом на основе тестирования на ВПЧ, требуют хорошо организованной программы с высоким уровнем приверженности политике обследования и триажа. Эта статья является частью специального приложения под названием «Комплексный контроль инфекций ВПЧ и связанных с ними заболеваний» в выпуске журнала Vaccine, том 30, приложение 5, 2012 год. | 0 | Primary cervical cancer screening with HPV detection has lower longitudinal sensitivity than conventional cytology to detect cervical intraepithelial neoplasia grade 2. | More than ever, clinicians need regularly updated reviews given the continuously increasing amount of new information regarding innovative cervical cancer prevention methods. A summary is given from recent meta-analyses and systematic reviews on 3 possible clinical applications of human papillomavirus (HPV) testing: triage of women with equivocal or low-grade cytologic abnormalities; prediction of the therapeutic outcome after treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) lesions, and last not but not least, primary screening for cervical cancer and pre-cancer. Consistent evidence is available indicating that HPV-triage with the Hybrid Capture(®) 2 assay (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, USA [previously Digene Corp.] (HC2) is more accurate (higher sensitivity, similar specificity) than repeat cytology to triage women with equivocal Pap smear results. Several other tests show at least similar accuracy but mRNA testing with the APTIMA(®) (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, USA) test is similarly sensitive but more specific compared to HC2. In triage of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL), HC2 is more sensitive but its specificity is substantially lower compared to repeat cytology. The APTIMA(®) test is more specific than HC2 without showing a loss in sensitivity. Identification of DNA of HPV types 16 and/or 18, or RNA from the five most carcinogenic HPV types allow selecting women at highest risk for CIN3+ but the sensitivity and negative predictive value of these markers are lower than full-range high-risk HPV (hrHPV) testing. After conservative treatment of cervical pre-cancer, HPV testing picks up more quickly, with higher sensitivity and not lower specificity, residual or recurrent high-grade CIN than follow-up cytology. Primary screening for hrHPV generally detects more CIN2, CIN3 or cancer compared to cytology at cut-off atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) or LSIL, but is less specific. Combined HPV and cytology screening provides a further small gain in sensitivity at the expense of a considerable loss in specificity if positive by either test is referred to colposcopy, in comparison with HPV testing only. Randomised trials and follow-up of cohort studies consistently demonstrate a significantly lower cumulative incidence of CIN3+ and even of cancer, in women aged 30 years or older, who were at enrollment hrHPV DNA negative compared to those who were cytologically negative. The difference in cumulative risk of CIN3+ or cancer for double negative (cytology & HPV) versus only HPV-negative women is small. HC2, GP5+/6+ PCR (polymerase chain reaction), cobas(®) 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, USA) and Real Time PCR (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) can be considered as clinically validated for use in primary screening. The loss in specificity associated with primary HPV-based screening can be compensated by appropriate algorithms involving reflex cytology and/or HPV genotyping for HPV16 or 18. There exists a substantial evidence base to support that HPV testing is advantageous both in triage of women with equivocal abnormal cytology, in surveillance after treatment of CIN lesions and in primary screening of women aged 30 years or older. However, the possible advantages offered by HPV-based screening require a well organised program with good compliance with screening and triage policies. This article forms part of a special supplement entitled "Comprehensive Control of HPV Infections and Related Diseases" Vaccine Volume 30, Supplement 5, 2012. |
972 | 9,764,256 | Первичный скрининг рака шейки матки с выявлением ВПЧ имеет более низкую долгосрочную чувствительность по сравнению с традиционной цитологией для выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени. | Предыстория: Тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) более чувствительно для выявления тяжелых шейных поражений, чем цитология, однако выявление ВПЧ с помощью ДНК-скрининга в двух раундах скрининга с интервалом в 5 лет не было оценено. Цель этого исследования заключалась в том, чтобы определить, позволяет ли тестирование ДНК ВПЧ на первом скрининге уменьшить выявление цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) степени 3 или хуже, CIN степени 2 или хуже, а также рака шейки матки на втором скрининге.
Методы: В этом рандомизированном исследовании женщины в возрасте 29–56 лет, участвующие в программе скрининга шейки матки в Нидерландах, случайным образом были распределены на группы, проходившие совместное тестирование на ДНК ВПЧ (метод GP5+/6+-ПЦР) и цитологическое тестирование или только цитологическое тестирование в период с января 1999 года по сентябрь 2002 года. Рандомизация (в соотношении 1:1) проводилась с использованием компьютерно-генерированных случайных чисел после взятия цервикального образца. Через 5 лет на втором скрининге в обеих группах выполнялись совместные тесты на ДНК ВПЧ и цитологию; исследователи не знали, к какой группе принадлежит пациент. Основная конечная точка анализа — число выявленных случаев CIN степени 3 или хуже. Анализ проводился в рамках намерения на скрининг. Испытание завершено, номер регистрации ISRCTN20781131.
Результаты: 22 420 женщин были случайным образом распределены в интервенционную группу и 22 518 в контрольную группу; 19 999 в интервенционной группе и 20 106 в контрольной группе соответствовали включению в анализ на первом скрининге. На втором скрининге 19 579 женщин в интервенционной группе и 19 731 в контрольной группе соответствовали включению, из которых 16 750 и 16 743 соответственно посетили второй скрининг. На втором раунде CIN степени 3 или хуже встречалась реже в интервенционной группе, чем в контрольной группе (88 из 19 579 в интервенционной группе против 122 из 19 731 в контрольной группе; относительный риск 0,73, 95% ДИ 0,55–0,96; p=0,023). Рак шейки матки также был менее распространен в интервенционной группе, чем в контрольной группе (4 из 19 579 в интервенционной группе против 14 из 19731; 0,29, 0,10–0,87; p=0,031). В базовом раунде выявление CIN степени 3 или хуже существенно не различалось между группами (171 из 19 999 против 150 из 20 106; 1,15, 0,92–1,43; p=0,239), но было значительно более распространено у женщин с нормальной цитологией (34 из 19286 против 12 из 19 373; 2,85, 1,47–5,49; p=0,001). Кроме того, значительно больше случаев CIN степени 2 или хуже было выявлено в интервенционной группе по сравнению с контрольной группой (267 из 19 999 против 215 из 20 106; 1,25, 1,05–1,50; p=0,015). На втором скрининге меньше случаев HPV16-позитивного CIN степени 3 или хуже было выявлено в интервенционной группе по сравнению с контрольной группой (17 из 9481 против 35 из 9354; 0,48, 0,27–0,85; p=0,012); выявление не-HPV16-позитивного CIN степени 3 или хуже не различалось между группами (25 из 9481 против 25 из 9354; 0,99, 0,57–1,72; p=1,00). Кумулятивное выявление CIN степени 3 или хуже и CIN степени 2 или хуже существенно не отличалось между исследуемыми группами как для всей исследуемой группы (CIN степени 3 или хуже: 259 из 19999 против 272 из 20 106; 0,96, 0,81–1,14, p=0,631; CIN степени 2 или хуже: 427 из 19 999 против 399 из 20 106; 1,08, 0,94–1,24; p=0,292), так и для подгрупп женщин, впервые приглашенных для участия (CIN степени 3 или хуже у женщин в возрасте 29–33 лет: 102 из 3139 против 105 из 3128; 0,97, 0,74–1,27; CIN степени 2 или хуже у женщин в возрасте 29–33 лет: 153 из 3139 против 151 из 3128; 1,01, 0,81–1,26; CIN степени 3 или хуже у женщин в возрасте 34–56 лет: 157 из 16 860 против 167 из 16 978; 0,95, 0,76–1,18; CIN степени 2 или хуже у женщин в возрасте 34–56 лет: 274 из 16 860 против 248 из 16 978; 1,11, 0,94–1,32).
Интерпретация: Внедрение тестирования ДНК ВПЧ в программу скрининга шейки матки позволяет раньше выявлять клинически значимые CIN степени 2 или хуже, что при надлежащем лечении улучшает защиту от CIN степени 3 или хуже и рака шейки матки. Раннее выявление тяжелых шейных поражений, вызванных ВПЧ16, являлось важным компонентом этой выгоды. Наши результаты подтверждают целесообразность использования тестирования ДНК ВПЧ для всех женщин в возрасте 29 лет и старше.
Финансирование: Zorg Onderzoek Nederland (Нидерландская организация медицинских исследований и разработок). | 0 | Primary cervical cancer screening with HPV detection has lower longitudinal sensitivity than conventional cytology to detect cervical intraepithelial neoplasia grade 2. | BACKGROUND Human papillomavirus (HPV) testing is more sensitive for the detection of high-grade cervical lesions than is cytology, but detection of HPV by DNA screening in two screening rounds 5 years apart has not been assessed. The aim of this study was to assess whether HPV DNA testing in the first screen decreases detection of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 3 or worse, CIN grade 2 or worse, and cervical cancer in the second screening.
METHODS In this randomised trial, women aged 29-56 years participating in the cervical screening programme in the Netherlands were randomly assigned to receive HPV DNA (GP5+/6+-PCR method) and cytology co-testing or cytology testing alone, from January, 1999, to September, 2002. Randomisation (in a 1:1 ratio) was done with computer-generated random numbers after the cervical specimen had been taken. At the second screening 5 years later, HPV DNA and cytology co-testing was done in both groups; researchers were masked to the patient's assignment. The primary endpoint was the number of CIN grade 3 or worse detected. Analysis was done by intention to screen. The trial is now finished and is registered, number ISRCTN20781131.
FINDINGS 22,420 women were randomly assigned to the intervention group and 22 518 to the control group; 19 999 in the intervention group and 20,106 in the control group were eligible for analysis at the first screen. At the second screen, 19 579 women in the intervention group and 19,731 in the control group were eligible, of whom 16,750 and 16,743, respectively, attended the second screen. In the second round, CIN grade 3 or worse was less common in the intervention group than in the control group (88 of 19 579 in the intervention group vs 122 of 19,731 in the control group; relative risk 0·73, 95% CI 0·55-0·96; p=0·023). Cervical cancer was also less common in the intervention group than in the control group (four of 19 579 in the intervention group vs 14 of 19,731; 0·29, 0·10-0·87; p=0·031). In the baseline round, detection of CIN grade 3 or worse did not differ significantly between groups (171 of 19 999 vs 150 of 20,106; 1·15, 0·92-1·43; p=0·239) but was significantly more common in women with normal cytology (34 of 19,286 vs 12 of 19,373; 2·85, 1·47-5·49; p=0·001). Furthermore, significantly more cases of CIN grade 2 or worse were detected in the intervention group than in the control group (267 of 19 999 vs 215 of 20,106; 1·25, 1·05-1·50; p=0·015). In the second screen, fewer HPV16-positive CIN grade 3 or worse were detected in the intervention group than in the control group (17 of 9481 vs 35 of 9354; 0·48, 0·27-0·85; p=0·012); detection of non-HPV16-positive CIN grade 3 or worse did not differ between groups (25 of 9481 vs 25 of 9354; 0·99, 0·57-1·72; p=1·00). The cumulative detection of CIN grade 3 or worse and CIN grade 2 or worse did not differ significantly between study arms, neither for the whole study group (CIN grade 3 or worse: 259 of 19 999 vs 272 of 20,106; 0·96, 0·81-1·14, p=0·631; CIN grade 2 or worse: 427 of 19 999 vs 399 of 20,106; 1·08, 0·94-1·24; p=0·292), nor for subgroups of women invited for the first time (CIN grade 3 or worse in women aged 29-33 years: 102 of 3139 vs 105 of 3128; 0·97, 0·74-1·27; CIN grade 2 or worse in women aged 29-33 years: 153 of 3139 vs 151 of 3128; 1·01, 0·81-1·26; CIN grade 3 or worse in women aged 34-56 years: 157 of 16,860 vs 167 of 16 978; 0·95, 0·76-1·18; CIN grade 2 or worse in women aged 34-56 years: 274 of 16,860 vs 248 of 16 978; 1·11, 0·94-1·32).
INTERPRETATION Implementation of HPV DNA testing in cervical screening leads to earlier detection of clinically relevant CIN grade 2 or worse, which when adequately treated, improves protection against CIN grade 3 or worse and cervical cancer. Early detection of high-grade cervical legions caused by HPV16 was a major component of this benefit. Our results lend support to the use of HPV DNA testing for all women aged 29 years and older.
FUNDING Zorg Onderzoek Nederland (Netherlands Organisation for Health Research and Development). |
973 | 27,446,873 | Первичный скрининг шейки матки с помощью цитологии и выявления ВПЧ обладает более высокой длительной чувствительностью для выявления тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии по сравнению с традиционной цитологией. | ЦЕЛЬ
Оценить эффективность и влияние первичного скрининга ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) с триажем по цитологии по сравнению с традиционным цитологическим скринингом на рак шейки матки и тяжелые предраковые поражения.
ДИЗАЙН
Рандомизированное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Программа популяционного скрининга на рак шейки матки в южной Финляндии в 2003-2005 годах.
УЧАСТНИКИ
58 076 женщин в возрасте 30-60 лет, приглашенные для участия в рутинной популяционной программе скрининга на рак шейки матки.
МЕТОДЫ
Первичный тест ДНК ВПЧ (гибридный захват II) с триажем по цитологии, если результат был положительным, или традиционный цитологический скрининг (контрольная группа).
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Частота рака шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) III степени и аденокарциномы in situ (составной результат, обозначаемый как CIN III+) в период 2003-2007 годов на основе сопоставления данных реестра скрининга и национального ракового реестра.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В группах ВПЧ и традиционной цитологии было, соответственно, 95 600 и 95 700 человеко-лет наблюдения и 76 и 53 случая CIN III+ (из них 6 и 8 случаев рака шейки матки). Относительная частота CIN III+ в группе ВПЧ по сравнению с традиционной группой составила 1,44 (95% доверительный интервал 1,01-2,05) среди всех приглашенных на скрининг и 1,77 (1,16-2,74) среди тех, кто прошел обследование. Среди женщин с нормальным или отрицательным результатом теста относительная частота последующего CIN III+ составила 0,28 (0,04-1,17). Частота рака шейки матки между группами составила 0,75 (0,25-2,16) среди женщин, приглашенных на скрининг, и 1,98 (0,52-9,38) среди тех, кто прошел обследование.
ВЫВОДЫ
При включении в хорошо организованную программу скрининга первичный скрининг на ВПЧ с триажем по цитологии был более чувствительным, чем традиционная цитология, в выявлении поражений CIN III+. Количество случаев рака шейки матки было небольшим, но, учитывая высокую вероятность прогрессирования CIN III, полученные данные важны для профилактики рака.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Current Controlled Trials ISRCTN23885553. | 1 | Primary cervical cytology screening with HPV detection has higher longitudinal sensitivity to detect severe cervical intraepithelial neoplasia than conventional cytology. | OBJECTIVE To assess the performance and impact of primary human papillomavirus (HPV) DNA screening with cytology triage compared with conventional cytology on cervical cancer and severe pre-cancerous lesions.
DESIGN Randomised trial.
SETTING Population based screening programme for cervical cancer in southern Finland in 2003-5.
PARTICIPANTS 58 076 women, aged 30-60, invited to the routine population based screening programme for cervical cancer.
INTERVENTIONS Primary HPV DNA test (hybrid capture II) with cytology triage if the result was positive or conventional cytological screening (reference).
MAIN OUTCOME MEASURES Rate of cervical cancer, cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade III, and adenocarcinoma in situ (as a composite outcome referred to as CIN III+) during 2003-7 through record linkage between files from the screening registry and the national cancer registry.
RESULTS In the HPV and conventional arms there were 95 600 and 95 700 woman years of follow-up and 76 and 53 cases of CIN III+, respectively (of which six and eight were cervical cancers). The relative rate of CIN III+ in the HPV arm versus the conventional arm was 1.44 (95% confidence interval 1.01 to 2.05) among all women invited for screening and 1.77 (1.16 to 2.74) among those who attended. Among women with a normal or negative test result, the relative rate of subsequent CIN III+ was 0.28 (0.04 to 1.17). The rate of cervical cancer between arms was 0.75 (0.25 to 2.16) among women invited for screening and 1.98 (0.52 to 9.38) among those who attended.
CONCLUSIONS When incorporated into a well established organised screening programme, primary HPV screening with cytology triage was more sensitive than conventional cytology in detecting CIN III+ lesions. The number of cases of cervical cancer was small, but considering the high probability of progression of CIN III the findings are of importance regarding cancer prevention.
TRIAL REGISTRATION Current Controlled Trials ISRCTN23885553. |
973 | 27,873,158 | Первичный скрининг шейки матки с выявлением ВПЧ имеет более высокую долгосрочную чувствительность для выявления тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии, чем традиционная цитология. | **ФОН**
Тестирование на наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) известно как более чувствительный, но менее специфичный метод по сравнению с цитологией для выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Мы оценили эффективность политики скрининга рака шейки матки, основанной на тестировании ВПЧ.
**МЕТОДЫ**
Между мартом и декабрем 2004 года в два этапа набора женщины в возрасте 25–60 лет были случайным образом распределены между стандартной цитологией и тестированием ВПЧ в сочетании с жидкостной цитологией (первый этап) либо только тестированием ВПЧ (второй этап). Рандомизация проводилась с использованием компьютера в двух центрах скрининга и последовательным вскрытием пронумерованных запечатанных конвертов в оставшихся семи центрах. На первом этапе женщины с положительным тестом на ВПЧ в возрасте 35–60 лет направлялись на кольпоскопию, тогда как женщины в возрасте 25–34 лет направлялись на кольпоскопию только при наличии аномальной цитологии или при повторно положительном тесте на ВПЧ. На втором этапе женщины из группы тестирования ВПЧ направлялись на кольпоскопию в случае положительного теста на ВПЧ. В каждом этапе проводились два раунда скрининга, а во втором раунде всем женщинам выполняли только цитологическое исследование. Основной конечной точкой было выявление CIN 2 и CIN 3, а также инвазивного рака шейки матки в ходе первого и второго раунда скрининга. Анализ проводили по принципу намерения скрининга. Исследование зарегистрировано под номером ISRCTN81678807.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
В общей сложности для обоих этапов 47 001 женщина была случайным образом распределена в группу цитологии, а 47 369 — в группу тестирования на ВПЧ. Второй раунд скрининга прошли 33 851 женщина из группы цитологии и 32 998 из группы ВПЧ. Кроме того, были собраны гистологические диагнозы, полученные в рамках других скринингов. Выявление инвазивного рака шейки матки было схожим для двух групп в первом раунде скрининга (девять случаев в группе цитологии против семи в группе ВПЧ, p=0,62); во втором раунде не было обнаружено случаев в группе ВПЧ, по сравнению с девятью случаями в группе цитологии (p=0,004). В целом, за два раунда скрининга в группе цитологии было выявлено 18 случаев инвазивного рака против семи в группе ВПЧ (p=0,028). Среди женщин в возрасте 35–60 лет в первом раунде относительное выявление (ВПЧ против цитологии) составило 2,00 (95% ДИ 1,44–2,77) для CIN2, 2,08 (1,47–2,95) для CIN3 и 2,03 (1,60–2,57) для CIN2 и 3 вместе. Во втором раунде относительное выявление составило 0,54 (0,23–1,28) для CIN2, 0,48 (0,21–1,11) для CIN3 и 0,51 (0,28–0,93) для CIN2 и 3 вместе. Среди женщин в возрасте 25–34 лет наблюдалась значительная гетерогенность между этапами в относительном выявлении CIN3. В первом раунде относительное выявление составило 0,93 (0,52–1,64) на первом этапе и 3,91 (2,02–7,57) на втором этапе. Во втором раунде относительное выявление составило 1,34 (0,46–3,84) на первом этапе и 0,20 (0,04–0,93) на втором этапе. Объединяя оба этапа, коэффициент выявляемости CIN2 у женщин в возрасте 25–34 лет составил 4,09 (2,24–7,48) в первом раунде и 0,64 (0,23–1,27) во втором раунде.
**ИНТЕРПРЕТАЦИЯ**
Скрининг, основанный на ВПЧ, более эффективен, чем цитология, для предотвращения инвазивного рака шейки матки, так как позволяет выявлять персистирующие поражения высокой степени на раннем этапе и обеспечивает более длительный период низкого риска. Однако у молодых женщин скрининг на ВПЧ приводит к избыточной диагностике регрессирующего CIN2.
**ФИНАНСИРОВАНИЕ**
Европейский Союз, Министерство здравоохранения Италии, региональные управления здравоохранения Пьемонта, Тосканы, Венето и Эмилии-Романьи, а также агентство общественного здравоохранения Лацио. | 1 | Primary cervical cytology screening with HPV detection has higher longitudinal sensitivity to detect severe cervical intraepithelial neoplasia than conventional cytology. | BACKGROUND Human papillomavirus (HPV) testing is known to be more sensitive, but less specific than cytology for detecting cervical intraepithelial neoplasia (CIN). We assessed the efficacy of cervical-cancer screening policies that are based on HPV testing.
METHODS Between March, 2004, and December, 2004, in two separate recruitment phases, women aged 25-60 years were randomly assigned to conventional cytology or to HPV testing in combination with liquid-based cytology (first phase) or alone (second phase). Randomisation was done by computer in two screening centres and by sequential opening of numbered sealed envelopes in the remaining seven centres. During phase one, women who were HPV-positive and aged 35-60 years were referred to colposcopy, whereas women aged 25-34 years were referred to colposcopy only if cytology was also abnormal or HPV testing was persistently positive. During phase two, women in the HPV group were referred for colposcopy if the HPV test was positive. Two rounds of screening occurred in each phase, and all women had cytology testing only at the second round. The primary endpoint was the detection of grade 2 and 3 CIN, and of invasive cervical cancers during the first and second screening rounds. Analysis was done by intention to screen. This trial is registered, number ISRCTN81678807.
FINDINGS In total for both phases, 47,001 women were randomly assigned to the cytology group and 47,369 to HPV testing. 33,851 women from the cytology group and 32,998 from the HPV-testing group had a second round of screening. We also retrieved the histological diagnoses from screening done elsewhere. The detection of invasive cervical cancers was similar for the two groups in the first round of screening (nine in the cytology group vs seven in the HPV group, p=0.62); no cases were detected in the HPV group during round two, compared with nine in the cytology group (p=0.004). Overall, in the two rounds of screening, 18 invasive cancers were detected in the cytology group versus seven in the HPV group (p=0.028). Among women aged 35-60 years, at round one the relative detection (HPV vs cytology) was 2.00 (95% CI 1.44-2.77) for CIN2, 2.08 (1.47-2.95) for CIN3, and 2.03 (1.60-2.57) for CIN2 and 3 together. At round two the relative detection was 0.54 (0.23-1.28) for CIN2, 0.48 (0.21-1.11) for CIN3, and 0.51 (0.28-0.93) for CIN2 and 3 together. Among women aged 25-34 years, there was significant heterogeneity between phases in the relative detection of CIN3. At round one the relative detection was 0.93 (0.52-1.64) in phase one and 3.91 (2.02-7.57) in phase two. At round two the relative detection was 1.34 (0.46-3.84) in phase one and 0.20 (0.04-0.93) in phase two. Pooling both phases, the detection ratio of CIN2 for women aged 25-34 years was 4.09 (2.24-7.48) at round one and 0.64 (0.23-1.27) at round two.
INTERPRETATION HPV-based screening is more effective than cytology in preventing invasive cervical cancer, by detecting persistent high-grade lesions earlier and providing a longer low-risk period. However, in younger women, HPV screening leads to over-diagnosis of regressive CIN2.
FUNDING European Union, Italian Ministry of Health, Regional Health Administrations of Piemonte, Tuscany, Veneto and Emilia-Romagna, and Public Health Agency of Lazio. |
973 | 28,617,573 | Первичный цитологический скрининг шейки матки с обнаружением ВПЧ имеет более высокую долгосрочную чувствительность для выявления тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии, чем традиционная цитология. | Более чем когда-либо клиницистам необходимы регулярно обновляемые обзоры, учитывая постоянно увеличивающийся объем новой информации о современных методах предотвращения рака шейки матки. Приводится краткое изложение данных из недавних мета-анализов и систематических обзоров по трем возможным клиническим применениям тестирования на вирус папилломы человека (ВПЧ): для триажа женщин с неопределенными или низкостепенными цитологическими отклонениями; предсказания терапевтического исхода после лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) и, наконец, для первичного скрининга на рак шейки матки и предраковые состояния. Доступны последовательные данные, показывающие, что триаж с использованием теста Hybrid Capture® 2 (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, США [ранее Digene Corp.] (HC2)) является более точным (обладает большей чувствительностью, аналогичной специфичности), чем повторная цитология, для триажа женщин с неопределенными результатами Пап-мазка. Несколько других тестов демонстрируют не менее точные результаты, но тестирование мРНК с помощью теста APTIMA® (Gen-Probe Inc., Сан-Диего, Калифорния, США) столь же чувствительно, но характеризуется более высокой специфичностью по сравнению с HC2. Для триажа низкостепенных сквамозных интраэпителиальных поражений (LSIL) HC2 обладает большей чувствительностью, но его специфичность существенно ниже по сравнению с повторной цитологией. Тест APTIMA® обладает большей специфичностью, чем HC2, при этом не теряя чувствительности. Определение ДНК ВПЧ типов 16 и/или 18 или РНК пяти наиболее канцерогенных типов ВПЧ позволяет выделить женщин с наибольшим риском CIN3+, но чувствительность и отрицательная прогностическая ценность этих маркеров ниже, чем у теста на весь спектр высокоонкогенного ВПЧ (hrHPV). После консервативного лечения предраковых изменений шейки матки тестирование на ВПЧ быстрее выявляет остаточные или рецидивирующие высокостепенные поражения CIN с большей чувствительностью и без потери специфичности по сравнению с последующей цитологией. Первичный скрининг на hrHPV в целом выявляет больше случаев CIN2, CIN3 или рака по сравнению с цитологией на уровне порога атипичных сквамозных клеток неопределенного значения (ASC-US) или LSIL, но является менее специфичным. Комбинированный скрининг на ВПЧ и цитологию дает небольшое дополнительное преимущество в чувствительности за счет значительной потери специфичности, если направление на кольпоскопию осуществляется при положительном результате любого из тестов, по сравнению с использованием только тестирования на ВПЧ. Рандомизированные испытания и результаты наблюдений за когортами женщин постоянно демонстрируют значительно более низкую кумулятивную частоту CIN3+ и даже рака у женщин в возрасте 30 лет и старше, у которых при включении в исследование была отрицательная ДНК ВПЧ высокого риска, по сравнению с женщинами, у которых были отрицательные результаты цитологии. Разница в кумулятивном риске CIN3+ или рака для двойного отрицательного результата (цитология и ВПЧ) по сравнению с только отрицательным на ВПЧ результатом незначительна. HC2, GP5+/6+ ПЦР (полимеразная цепная реакция), cobas® 4800 ПЦР (Roche Molecular Systems Inc., Аламеда, Калифорния, США) и Real Time PCR (Abbott Molecular, Де-Плейнс, Иллинойс, США) могут считаться клинически валидированными для применения в первичном скрининге. Потерю специфичности, связанную с первичным скринингом на основе тестирования на ВПЧ, можно компенсировать посредством применения соответствующих алгоритмов, включающих рефлекс-цитологию и/или генотипирование ВПЧ на типы 16 или 18. Существует значительная доказательная база, подтверждающая преимущества использования тестирования на ВПЧ как для триажа женщин с неопределенной аномальной цитологией, так и для наблюдения после лечения поражений CIN, а также для первичного скрининга женщин в возрасте 30 лет и старше. Однако возможные преимущества, предоставляемые скринингом на основе тестирования на ВПЧ, требуют хорошо организованной программы с высоким уровнем приверженности политике обследования и триажа. Эта статья является частью специального приложения под названием «Комплексный контроль инфекций ВПЧ и связанных с ними заболеваний» в выпуске журнала Vaccine, том 30, приложение 5, 2012 год. | 1 | Primary cervical cytology screening with HPV detection has higher longitudinal sensitivity to detect severe cervical intraepithelial neoplasia than conventional cytology. | More than ever, clinicians need regularly updated reviews given the continuously increasing amount of new information regarding innovative cervical cancer prevention methods. A summary is given from recent meta-analyses and systematic reviews on 3 possible clinical applications of human papillomavirus (HPV) testing: triage of women with equivocal or low-grade cytologic abnormalities; prediction of the therapeutic outcome after treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) lesions, and last not but not least, primary screening for cervical cancer and pre-cancer. Consistent evidence is available indicating that HPV-triage with the Hybrid Capture(®) 2 assay (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, USA [previously Digene Corp.] (HC2) is more accurate (higher sensitivity, similar specificity) than repeat cytology to triage women with equivocal Pap smear results. Several other tests show at least similar accuracy but mRNA testing with the APTIMA(®) (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, USA) test is similarly sensitive but more specific compared to HC2. In triage of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL), HC2 is more sensitive but its specificity is substantially lower compared to repeat cytology. The APTIMA(®) test is more specific than HC2 without showing a loss in sensitivity. Identification of DNA of HPV types 16 and/or 18, or RNA from the five most carcinogenic HPV types allow selecting women at highest risk for CIN3+ but the sensitivity and negative predictive value of these markers are lower than full-range high-risk HPV (hrHPV) testing. After conservative treatment of cervical pre-cancer, HPV testing picks up more quickly, with higher sensitivity and not lower specificity, residual or recurrent high-grade CIN than follow-up cytology. Primary screening for hrHPV generally detects more CIN2, CIN3 or cancer compared to cytology at cut-off atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) or LSIL, but is less specific. Combined HPV and cytology screening provides a further small gain in sensitivity at the expense of a considerable loss in specificity if positive by either test is referred to colposcopy, in comparison with HPV testing only. Randomised trials and follow-up of cohort studies consistently demonstrate a significantly lower cumulative incidence of CIN3+ and even of cancer, in women aged 30 years or older, who were at enrollment hrHPV DNA negative compared to those who were cytologically negative. The difference in cumulative risk of CIN3+ or cancer for double negative (cytology & HPV) versus only HPV-negative women is small. HC2, GP5+/6+ PCR (polymerase chain reaction), cobas(®) 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, USA) and Real Time PCR (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) can be considered as clinically validated for use in primary screening. The loss in specificity associated with primary HPV-based screening can be compensated by appropriate algorithms involving reflex cytology and/or HPV genotyping for HPV16 or 18. There exists a substantial evidence base to support that HPV testing is advantageous both in triage of women with equivocal abnormal cytology, in surveillance after treatment of CIN lesions and in primary screening of women aged 30 years or older. However, the possible advantages offered by HPV-based screening require a well organised program with good compliance with screening and triage policies. This article forms part of a special supplement entitled "Comprehensive Control of HPV Infections and Related Diseases" Vaccine Volume 30, Supplement 5, 2012. |
973 | 9,764,256 | Первичный цервикальный цитологический скрининг с выявлением ВПЧ имеет более высокую долгосрочную чувствительность для обнаружения тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии, чем обычная цитология. | Предыстория: Тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) более чувствительно для выявления тяжелых шейных поражений, чем цитология, однако выявление ВПЧ с помощью ДНК-скрининга в двух раундах скрининга с интервалом в 5 лет не было оценено. Цель этого исследования заключалась в том, чтобы определить, позволяет ли тестирование ДНК ВПЧ на первом скрининге уменьшить выявление цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) степени 3 или хуже, CIN степени 2 или хуже, а также рака шейки матки на втором скрининге.
Методы: В этом рандомизированном исследовании женщины в возрасте 29–56 лет, участвующие в программе скрининга шейки матки в Нидерландах, случайным образом были распределены на группы, проходившие совместное тестирование на ДНК ВПЧ (метод GP5+/6+-ПЦР) и цитологическое тестирование или только цитологическое тестирование в период с января 1999 года по сентябрь 2002 года. Рандомизация (в соотношении 1:1) проводилась с использованием компьютерно-генерированных случайных чисел после взятия цервикального образца. Через 5 лет на втором скрининге в обеих группах выполнялись совместные тесты на ДНК ВПЧ и цитологию; исследователи не знали, к какой группе принадлежит пациент. Основная конечная точка анализа — число выявленных случаев CIN степени 3 или хуже. Анализ проводился в рамках намерения на скрининг. Испытание завершено, номер регистрации ISRCTN20781131.
Результаты: 22 420 женщин были случайным образом распределены в интервенционную группу и 22 518 в контрольную группу; 19 999 в интервенционной группе и 20 106 в контрольной группе соответствовали включению в анализ на первом скрининге. На втором скрининге 19 579 женщин в интервенционной группе и 19 731 в контрольной группе соответствовали включению, из которых 16 750 и 16 743 соответственно посетили второй скрининг. На втором раунде CIN степени 3 или хуже встречалась реже в интервенционной группе, чем в контрольной группе (88 из 19 579 в интервенционной группе против 122 из 19 731 в контрольной группе; относительный риск 0,73, 95% ДИ 0,55–0,96; p=0,023). Рак шейки матки также был менее распространен в интервенционной группе, чем в контрольной группе (4 из 19 579 в интервенционной группе против 14 из 19731; 0,29, 0,10–0,87; p=0,031). В базовом раунде выявление CIN степени 3 или хуже существенно не различалось между группами (171 из 19 999 против 150 из 20 106; 1,15, 0,92–1,43; p=0,239), но было значительно более распространено у женщин с нормальной цитологией (34 из 19286 против 12 из 19 373; 2,85, 1,47–5,49; p=0,001). Кроме того, значительно больше случаев CIN степени 2 или хуже было выявлено в интервенционной группе по сравнению с контрольной группой (267 из 19 999 против 215 из 20 106; 1,25, 1,05–1,50; p=0,015). На втором скрининге меньше случаев HPV16-позитивного CIN степени 3 или хуже было выявлено в интервенционной группе по сравнению с контрольной группой (17 из 9481 против 35 из 9354; 0,48, 0,27–0,85; p=0,012); выявление не-HPV16-позитивного CIN степени 3 или хуже не различалось между группами (25 из 9481 против 25 из 9354; 0,99, 0,57–1,72; p=1,00). Кумулятивное выявление CIN степени 3 или хуже и CIN степени 2 или хуже существенно не отличалось между исследуемыми группами как для всей исследуемой группы (CIN степени 3 или хуже: 259 из 19999 против 272 из 20 106; 0,96, 0,81–1,14, p=0,631; CIN степени 2 или хуже: 427 из 19 999 против 399 из 20 106; 1,08, 0,94–1,24; p=0,292), так и для подгрупп женщин, впервые приглашенных для участия (CIN степени 3 или хуже у женщин в возрасте 29–33 лет: 102 из 3139 против 105 из 3128; 0,97, 0,74–1,27; CIN степени 2 или хуже у женщин в возрасте 29–33 лет: 153 из 3139 против 151 из 3128; 1,01, 0,81–1,26; CIN степени 3 или хуже у женщин в возрасте 34–56 лет: 157 из 16 860 против 167 из 16 978; 0,95, 0,76–1,18; CIN степени 2 или хуже у женщин в возрасте 34–56 лет: 274 из 16 860 против 248 из 16 978; 1,11, 0,94–1,32).
Интерпретация: Внедрение тестирования ДНК ВПЧ в программу скрининга шейки матки позволяет раньше выявлять клинически значимые CIN степени 2 или хуже, что при надлежащем лечении улучшает защиту от CIN степени 3 или хуже и рака шейки матки. Раннее выявление тяжелых шейных поражений, вызванных ВПЧ16, являлось важным компонентом этой выгоды. Наши результаты подтверждают целесообразность использования тестирования ДНК ВПЧ для всех женщин в возрасте 29 лет и старше.
Финансирование: Zorg Onderzoek Nederland (Нидерландская организация медицинских исследований и разработок). | 1 | Primary cervical cytology screening with HPV detection has higher longitudinal sensitivity to detect severe cervical intraepithelial neoplasia than conventional cytology. | BACKGROUND Human papillomavirus (HPV) testing is more sensitive for the detection of high-grade cervical lesions than is cytology, but detection of HPV by DNA screening in two screening rounds 5 years apart has not been assessed. The aim of this study was to assess whether HPV DNA testing in the first screen decreases detection of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 3 or worse, CIN grade 2 or worse, and cervical cancer in the second screening.
METHODS In this randomised trial, women aged 29-56 years participating in the cervical screening programme in the Netherlands were randomly assigned to receive HPV DNA (GP5+/6+-PCR method) and cytology co-testing or cytology testing alone, from January, 1999, to September, 2002. Randomisation (in a 1:1 ratio) was done with computer-generated random numbers after the cervical specimen had been taken. At the second screening 5 years later, HPV DNA and cytology co-testing was done in both groups; researchers were masked to the patient's assignment. The primary endpoint was the number of CIN grade 3 or worse detected. Analysis was done by intention to screen. The trial is now finished and is registered, number ISRCTN20781131.
FINDINGS 22,420 women were randomly assigned to the intervention group and 22 518 to the control group; 19 999 in the intervention group and 20,106 in the control group were eligible for analysis at the first screen. At the second screen, 19 579 women in the intervention group and 19,731 in the control group were eligible, of whom 16,750 and 16,743, respectively, attended the second screen. In the second round, CIN grade 3 or worse was less common in the intervention group than in the control group (88 of 19 579 in the intervention group vs 122 of 19,731 in the control group; relative risk 0·73, 95% CI 0·55-0·96; p=0·023). Cervical cancer was also less common in the intervention group than in the control group (four of 19 579 in the intervention group vs 14 of 19,731; 0·29, 0·10-0·87; p=0·031). In the baseline round, detection of CIN grade 3 or worse did not differ significantly between groups (171 of 19 999 vs 150 of 20,106; 1·15, 0·92-1·43; p=0·239) but was significantly more common in women with normal cytology (34 of 19,286 vs 12 of 19,373; 2·85, 1·47-5·49; p=0·001). Furthermore, significantly more cases of CIN grade 2 or worse were detected in the intervention group than in the control group (267 of 19 999 vs 215 of 20,106; 1·25, 1·05-1·50; p=0·015). In the second screen, fewer HPV16-positive CIN grade 3 or worse were detected in the intervention group than in the control group (17 of 9481 vs 35 of 9354; 0·48, 0·27-0·85; p=0·012); detection of non-HPV16-positive CIN grade 3 or worse did not differ between groups (25 of 9481 vs 25 of 9354; 0·99, 0·57-1·72; p=1·00). The cumulative detection of CIN grade 3 or worse and CIN grade 2 or worse did not differ significantly between study arms, neither for the whole study group (CIN grade 3 or worse: 259 of 19 999 vs 272 of 20,106; 0·96, 0·81-1·14, p=0·631; CIN grade 2 or worse: 427 of 19 999 vs 399 of 20,106; 1·08, 0·94-1·24; p=0·292), nor for subgroups of women invited for the first time (CIN grade 3 or worse in women aged 29-33 years: 102 of 3139 vs 105 of 3128; 0·97, 0·74-1·27; CIN grade 2 or worse in women aged 29-33 years: 153 of 3139 vs 151 of 3128; 1·01, 0·81-1·26; CIN grade 3 or worse in women aged 34-56 years: 157 of 16,860 vs 167 of 16 978; 0·95, 0·76-1·18; CIN grade 2 or worse in women aged 34-56 years: 274 of 16,860 vs 248 of 16 978; 1·11, 0·94-1·32).
INTERPRETATION Implementation of HPV DNA testing in cervical screening leads to earlier detection of clinically relevant CIN grade 2 or worse, which when adequately treated, improves protection against CIN grade 3 or worse and cervical cancer. Early detection of high-grade cervical legions caused by HPV16 was a major component of this benefit. Our results lend support to the use of HPV DNA testing for all women aged 29 years and older.
FUNDING Zorg Onderzoek Nederland (Netherlands Organisation for Health Research and Development). |
977 | 39,264,456 | Про-воспалительные цитокины повышаются во время развития опухоли. | ЦЕЛИ
Мы исследовали роль цитокинов фактора некроза опухоли-альфа (TNF-alpha) и интерлейкина-6 (IL-6) в развитии кахексии у пациентов с недавно диагностированным немелкоклеточным раком легких (NSCLC).
МЕТОДЫ
Мы оценили 44 (М/Ж: 41/3) пациента с НМКРЛ и 12 (М/Ж: 10/2) здоровых курильщиков, подобранных по возрасту. Пациенты с НМКРЛ и потерей веса ≥10% составили кахектическую группу (n: 23, М/Ж: 21/2), а пациенты с потерей веса <10% составили некахектическую группу (n: 21, М/Ж: 19/2).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Индекс массы тела (ИМТ) у людей с кахексией был значительно ниже, чем у пациентов без кахексии (21,0 +/- 2,9 против 24,5 +/- 3,6, P = 0,02) и контрольной группы (21,0 +/- 2,9 против 25,5 +/- 2,6, P = 0,01). Уровень TNF-alpha в сыворотке крови не различался между кахектическими и некахектическими пациентами (37,3 +/- 39,1 и 51,6 +/- 84,2 пг/мл соответственно). Однако он был значительно выше у пациентов с НМКРЛ по сравнению с контрольной группой (44,1 +/- 64,3 против 15,1 +/- 14,3 пг/мл, P = 0,03). Уровень IL-6 в сыворотке крови не различался между тремя группами (6,4 +/- 4,1, 8,9 +/- 16,3 и 4,1 +/- 3,5 пг/мл соответственно), но он имел значимую корреляцию с TNF-alpha (r = 0,4, P = 0,006) и ИМТ (r = -0,3, P = 0,03). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) значительно коррелировала с TNF-alpha (r = 0,4, P = 0,003) и ИМТ (r = -0,3, P = 0,03). Среди 44 случаев выживаемость была зарегистрирована у 12 и 17 пациентов в кахектической и некахектической группах соответственно, без статистической разницы (12,2 +/- 3,7 и 11,2 +/- 1,0 месяцев соответственно).
ВЫВОДЫ
Уровни TNF-alpha и IL-6 не имели значительных различий между кахектическими и некахектическими пациентами. Однако значимые корреляции между IL-6, ИМТ и TNF-alpha предполагают, что эти цитокины действуют как кофакторы при потере веса. Выживаемость не зависела ни от ИМТ, ни от уровней цитокинов в данном исследовании. Значимая корреляция СОЭ с TNF-alpha предполагает, что СОЭ может предоставлять ценные данные для оценки значительной потери веса при наблюдении пациентов с НМКРЛ. | 1 | Pro-inflammatory cytokines are up regulated during tumor development. | OBJECTIVES We investigated the role of cytokines tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interleukin-6 (IL-6) in cachexia development in newly diagnosed nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients.
METHODS : We evaluated 44 (M/F:41/3) NSCLC patients and 12 (M/F:10/2) age matched healthy smokers. NSCLC cases with a weight loss of > or =10% consisted the cachectic group (n:23, M/F:21/2) and the ones with <10% weight loss consisted the noncachectic group (n:21, M/F:19/2).
RESULTS Body mass index (BMI) of cachectics was significantly lower than that of noncachectics (21.0 +/- 2.9 versus 24.5 +/- 3.6, P = 0.02) and controls (21.0 +/- 2.9 versus 25.5 +/- 2.6, P = 0.01). Serum TNF-alpha level did not differ between cachectic and noncachectics (37.3 +/- 39.1 and 51.6 +/- 84.2 pg/mL, respectively). However, it was significantly higher in NSCLC patients compared with controls (44.1 +/- 64.3 and 15.1 +/- 14.3 pg/mL, P = 0.03). Serum IL-6 level was not different between 3 groups (6.4 +/- 4.1, 8.9 +/- 16.3, and 4.1 +/- 3.5 pg/mL, respectively) but it correlated significantly with TNF-alpha (r = 0.4, P = 0.006) and BMI (r = -0.3, P = 0.03). Erythrocyte sedimentation rate (ESR) correlated significantly with TNF-alpha (r = 0.4, P = 0.003) and BMI (r = -0.3, P = 0.03). Among 44 cases, survival of 12 and 17 patients was recorded in cachectics and noncachectics, with no statistical difference (12.2 +/- 3.7 and 11.2 +/- 1.0 months, respectively).
CONCLUSIONS TNF-alpha and IL-6 levels did not differ significantly between cachectics and noncachectics. However, significant correlations between IL-6, BMI, and TNF-alpha suggested that these cytokines acted as cofactors in weight loss. Survival was neither influenced by BMI, nor the cytokine levels in the present study. The significant correlation of ESR with TNF-alpha suggested that ESR could provide valuable clue for considerable weight loss in the follow-up of NSCLC patients. |
979 | 11,659,421 | Прогерин вызывает преждевременное старение стволовых клеток. | Перепрограммирование соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) возвращает их идентичность к эмбриональному состоянию, что создает значительное препятствие для моделирования заболеваний с поздним началом. В данном исследовании мы описываем стратегию индукции признаков, связанных со старением, в клеточных линиях, полученных из человеческих iPSC, и применяем ее для моделирования болезни Паркинсона (БП). Наш подход включает экспрессию прогерина, укороченной формы ламина A, связанной с преждевременным старением. Мы обнаружили, что экспрессия прогерина в фибробластах и нейронах, полученных из iPSC, вызывает множество маркеров и характеристик, связанных со старением, включая допамин-специфические фенотипы, такие как накопление нейромеланина. Индуцированное старение в допаминергических нейронах, полученных из iPSC больных БП, выявило фенотипы заболевания, которые требуют как старения, так и генетической предрасположенности, такие как выраженная дегенерация дендритов, прогрессивная потеря экспрессии тирозингидроксилазы (TH), увеличенные митохондрии или включения-предшественники телец Леви. Таким образом, наше исследование показывает, что старение, вызванное прогерином, может быть использовано для выявления признаков возрастных заболеваний с поздним началом в моделях заболеваний на основе hiPSC. | 1 | Progerin induces premature aging in stem cells. | Reprogramming somatic cells to induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets their identity back to an embryonic age and, thus, presents a significant hurdle for modeling late-onset disorders. In this study, we describe a strategy for inducing aging-related features in human iPSC-derived lineages and apply it to the modeling of Parkinson's disease (PD). Our approach involves expression of progerin, a truncated form of lamin A associated with premature aging. We found that expression of progerin in iPSC-derived fibroblasts and neurons induces multiple aging-related markers and characteristics, including dopamine-specific phenotypes such as neuromelanin accumulation. Induced aging in PD iPSC-derived dopamine neurons revealed disease phenotypes that require both aging and genetic susceptibility, such as pronounced dendrite degeneration, progressive loss of tyrosine hydroxylase (TH) expression, and enlarged mitochondria or Lewy-body-precursor inclusions. Thus, our study suggests that progerin-induced aging can be used to reveal late-onset age-related disease features in hiPSC-based disease models. |
980 | 20,128,547 | Проприспинальные интернейроны, которые играют роль в пластической реорганизации спинальных цепей, являются неотъемлемой частью восстановления после травмы спинного мозга. | Травмы спинного мозга (SCI) у людей и лабораторных животных часто связаны с различной степенью спонтанного функционального восстановления в первые месяцы после травмы. Такое восстановление широко объясняется аксонами, которые уцелели после травмы, спускаясь от головного мозга и обходя неполные повреждения, но механизмы этого остаются неопределенными. Чтобы исследовать нейронную основу спонтанного восстановления, мы использовали кинематический, физиологический и анатомический анализ для изучения мышей с различными комбинациями пространственно и временно разделенных латеральных гемисекций с или без эксцитотоксической абляции внутренних нейронов спинного мозга. Мы показали, что проприоспинальные релейные соединения, которые обходят один или несколько участков повреждения, способны обеспечивать спонтанное функциональное восстановление и супраспинальный контроль шага, даже если в организме произошел практически полный и необратимый разрыв длинных нисходящих супраспинальных путей у мышей. Наши результаты показывают, что значительное функциональное восстановление может происходить после тяжелой травмы спинного мозга без сохранения или регенерации прямых проекций из головного мозга через область повреждения. Оно может быть обеспечено реорганизацией нисходящих и проприоспинальных связей. Нацеливание на вмешательства, направленные на усиление ремоделирования релейных соединений, может быть новой терапевтической стратегией для обхода повреждений и восстановления функций после травмы спинного мозга, а также при других состояниях, таких как инсульт и рассеянный склероз. | 1 | Propriospinal interneurons that play a role in the plastic reorganization of spinal circuits are integral for recovery from spinal cord injury. | Spinal cord injuries (SCIs) in humans and experimental animals are often associated with varying degrees of spontaneous functional recovery during the first months after injury. Such recovery is widely attributed to axons spared from injury that descend from the brain and bypass incomplete lesions, but its mechanisms are uncertain. To investigate the neural basis of spontaneous recovery, we used kinematic, physiological and anatomical analyses to evaluate mice with various combinations of spatially and temporally separated lateral hemisections with or without the excitotoxic ablation of intrinsic spinal cord neurons. We show that propriospinal relay connections that bypass one or more injury sites are able to mediate spontaneous functional recovery and supraspinal control of stepping, even when there has been essentially total and irreversible interruption of long descending supraspinal pathways in mice. Our findings show that pronounced functional recovery can occur after severe SCI without the maintenance or regeneration of direct projections from the brain past the lesion and can be mediated by the reorganization of descending and propriospinal connections. Targeting interventions toward augmenting the remodeling of relay connections may provide new therapeutic strategies to bypass lesions and restore function after SCI and in other conditions such as stroke and multiple sclerosis. |
984 | 6,828,370 | Псевдоген PTENP1 кодирует транскрипт, который регулирует экспрессию PTEN. | Каноническая роль мРНК (матричной РНК) заключается в доставке информации, кодирующей белки, к местам синтеза белков. Однако, учитывая, что микроРНК связываются с РНК, мы выдвинули гипотезу, что РНК могут обладать регуляторной функцией, основанной на их способности конкурировать за связывание с микроРНК, независимо от их функции кодирования белков. В качестве модели для роли РНК, независимой от кодирования белков, мы описываем функциональную связь между мРНК, производимыми геном-супрессором опухолей PTEN, и его псевдогеном PTENP1, а также критические последствия этого взаимодействия. Мы выяснили, что PTENP1 является биологически активным, так как он может регуляторно воздействовать на клеточные уровни PTEN и выполнять роль тормозящего роста фактора. Мы также показали, что локус PTENP1 избирательно теряется при раке у человека. Мы расширили наш анализ на другие гены, связанные с раком, которые имеют псевдогены, такие как онкогенный KRAS. Мы также продемонстрировали, что транскрипты кодирующих белок генов, таких как PTEN, биологически активны. Эти выводы приписывают новую биологическую роль экспрессируемым псевдогенам, так как они могут регулировать экспрессию кодирующих генов, и выявляют некодирующую функцию мРНК. | 1 | Pseudogene PTENP1 encodes a transcript that regulates PTEN expression. | The canonical role of messenger RNA (mRNA) is to deliver protein-coding information to sites of protein synthesis. However, given that microRNAs bind to RNAs, we hypothesized that RNAs could possess a regulatory role that relies on their ability to compete for microRNA binding, independently of their protein-coding function. As a model for the protein-coding-independent role of RNAs, we describe the functional relationship between the mRNAs produced by the PTEN tumour suppressor gene and its pseudogene PTENP1 and the critical consequences of this interaction. We find that PTENP1 is biologically active as it can regulate cellular levels of PTEN and exert a growth-suppressive role. We also show that the PTENP1 locus is selectively lost in human cancer. We extended our analysis to other cancer-related genes that possess pseudogenes, such as oncogenic KRAS. We also demonstrate that the transcripts of protein-coding genes such as PTEN are biologically active. These findings attribute a novel biological role to expressed pseudogenes, as they can regulate coding gene expression, and reveal a non-coding function for mRNAs. |
990 | 16,472,469 | Пиридостатин уменьшает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 0 | Pyridostatin decreases telomere fragility in BRCA2-deficient cells. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
992 | 16,472,469 | Пиридостатин нарушает прогрессию G2/M. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 1 | Pyridostatin deregulates G2/M progression. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
994 | 16,472,469 | Пиридостатин способствует пролиферации клеток с дефектами гомологичной рекомбинации. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 0 | Pyridostatin encourages proliferation of homologous recombination - defective cells. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
996 | 16,472,469 | Пиридостатин вызывает активацию контрольной точки. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 1 | Pyridostatin induces checkpoint activation. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
997 | 16,472,469 | Пиридостатин вызывает накопление двухцепочечных разрывов. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 1 | Pyridostatin induces double-strand breaks accumulation. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
998 | 16,472,469 | Пиридостатин предотвращает накопление двуцепочечных разрывов. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 0 | Pyridostatin prevents double-strand breaks accumulation. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
999 | 16,472,469 | Пиридостатин снижает пролиферацию клеток с дефектом гомологичной рекомбинации. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 1 | Pyridostatin reduces proliferation of homologous recombination - defective cells. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
1,000 | 16,472,469 | Пиридостатин стабилизирует G-квадруплекс в теломерной области. | Геномные последовательности, формирующие G-квадруплексы (G4), включая теломеры, представляют собой естественные барьеры для репликационной вилки. Застрявшие репликационные вилки могут быть стабилизированы и перезапущены посредством гомологичной рекомбинации (HR), которая также ремонтирует двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), возникающие в результате обрушения вилок. Ранее мы показали, что HR способствует репликации теломер. Здесь мы демонстрируем, что эффективность репликации богатых гуанином (G-rich) теломерных повторов значительно снижается в клетках, лишенных HR. Лечение соединением, стабилизирующим G4, пиридостатином (PDS), увеличивает хрупкость теломер в клетках с дефицитом BRCA2, что позволяет предположить, что образование G4 способствует нестабильности теломер. Примечательно, что PDS снижает пролиферацию клеток с дефектом HR, вызывая накопление DSB, активацию контрольных точек, нарушение прогрессии G2/M, а также усугубляя дефект репликации, присущий недостатку HR. Токсичность PDS распространяется на клетки с дефектом HR, которые приобрели резистентность к олапарибу через утрату 53BP1 или REV7. В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал препаратов, стабилизирующих G4, для селективного уничтожения клеток и опухолей с нарушением HR, включая те, которые устойчивы к ингибиторам PARP. | 1 | Pyridostatin stabilizes the G - quadruplex in the telomeric region. | G-quadruplex (G4)-forming genomic sequences, including telomeres, represent natural replication fork barriers. Stalled replication forks can be stabilized and restarted by homologous recombination (HR), which also repairs DNA double-strand breaks (DSBs) arising at collapsed forks. We have previously shown that HR facilitates telomere replication. Here, we demonstrate that the replication efficiency of guanine-rich (G-rich) telomeric repeats is decreased significantly in cells lacking HR. Treatment with the G4-stabilizing compound pyridostatin (PDS) increases telomere fragility in BRCA2-deficient cells, suggesting that G4 formation drives telomere instability. Remarkably, PDS reduces proliferation of HR-defective cells by inducing DSB accumulation, checkpoint activation, and deregulated G2/M progression and by enhancing the replication defect intrinsic to HR deficiency. PDS toxicity extends to HR-defective cells that have acquired olaparib resistance through loss of 53BP1 or REV7. Altogether, these results highlight the therapeutic potential of G4-stabilizing drugs to selectively eliminate HR-compromised cells and tumors, including those resistant to PARP inhibition. |
1,003 | 14,332,945 | RAD52 участвует в индуцированной разрывами репликации ДНК (BIR). | Человеческие раковые заболевания характеризуются наличием стрессов репликации ДНК (DRS), вызванных онкогенами, из-за чего они зависят от путей репарации, таких как репликация, индуцированная разрывами (BIR), для восстановления повреждённых вилок репликации ДНК. Чтобы лучше понять механизмы BIR, мы провели таргетный скрининг с использованием siRNA для поиска генов, дефицит которых блокировал прогрессирование клеточного цикла из G1 в S фазу при сверхэкспрессии онкогенного циклина E. Среди важнейших находок оказался ген RAD52, незначимый для нормального развития у мышей. У клеток, у которых коллапс вилок был вызван онкогенами или химическими веществами, белок Rad52 локализовался в очагах DRS. Деплеция Rad52 с помощью siRNA или нокаутирование гена с использованием CRISPR/Cas9 нарушало восстановление коллапсировавших вилок и приводило к повреждению ДНК в клетках, испытывающих DRS. Более того, у склонных к раку гетерозиготных мышей с мутацией АРС, гомозиготное удаление гена Rad52 подавляло рост опухолей и продлевало продолжительность жизни. Таким образом, мы предполагаем, что RAD52 млекопитающих способствует восстановлению коллапсировавших вилок репликации ДНК в раковых клетках. | 1 | RAD52 is involved in break-induced DNA replication (BIR). | Human cancers are characterized by the presence of oncogene-induced DNA replication stress (DRS), making them dependent on repair pathways such as break-induced replication (BIR) for damaged DNA replication forks. To better understand BIR, we performed a targeted siRNA screen for genes whose depletion inhibited G1 to S phase progression when oncogenic cyclin E was overexpressed. RAD52, a gene dispensable for normal development in mice, was among the top hits. In cells in which fork collapse was induced by oncogenes or chemicals, the Rad52 protein localized to DRS foci. Depletion of Rad52 by siRNA or knockout of the gene by CRISPR/Cas9 compromised restart of collapsed forks and led to DNA damage in cells experiencing DRS. Furthermore, in cancer-prone, heterozygous APC mutant mice, homozygous deletion of the Rad52 gene suppressed tumor growth and prolonged lifespan. We therefore propose that mammalian RAD52 facilitates repair of collapsed DNA replication forks in cancer cells. |
1,003 | 4,319,844 | RAD52 участвует в индуцированной разрывом репликации ДНК (BIR). | Альтернативное удлинение теломер (ALT) представляет собой механизм поддержания теломер, независимый от теломеразы, который наблюдается в части случаев рака. Анализируя клетки с положительной теломеразной активностью и их линии клеток человека с нокаутом гена TERC, полученные для ALT, мы показываем, что клетки ALT содержат больше хрупких теломер, демонстрирующих проблемы репликации теломер. Репликационные дефекты, связанные с ALT, провоцируют митотический синтез ДНК (MiDAS) на теломерах зависимым от RAD52, но независимым от RAD51 образом. Теломерный MiDAS представляет собой консервативный процесс синтеза ДНК, который, возможно, опосредован репликацией, индуцированной разрывами, аналогично выживанию по типу II ALT в Saccharomyces cerevisiae. Репликационный стресс, вызванный эктопической онкогенной экспрессией циклина E, формированием G-квадруплексов или R-петлей, способствует пути ALT и приводит к кластеризации теломер, которая является характерным признаком рака, связанного с ALT. Комплекс TIMELESS/TIPIN подавляет кластеризацию теломер и теломерный MiDAS, тогда как комплекс SMC5/6 поддерживает их. В целом клетки ALT демонстрируют больше дефектов репликации теломер, что приводит к устойчивому ответу на повреждения ДНК в области теломер и вызывает теломерный MiDAS (спонтанный митотический синтез теломер), который триггерится стрессом репликации ДНК и может быть потенциальным фактором развития геномных дупликаций при раке. | 1 | RAD52 is involved in break-induced DNA replication (BIR). | Alternative lengthening of telomeres (ALT) is a telomerase-independent telomere maintenance mechanism that occurs in a subset of cancers. By analyzing telomerase-positive cells and their human TERC knockout-derived ALT human cell lines, we show that ALT cells harbor more fragile telomeres representing telomere replication problems. ALT-associated replication defects trigger mitotic DNA synthesis (MiDAS) at telomeres in a RAD52-dependent, but RAD51-independent, manner. Telomeric MiDAS is a conservative DNA synthesis process, potentially mediated by break-induced replication, similar to type II ALT survivors in Saccharomyces cerevisiae Replication stresses induced by ectopic oncogenic expression of cyclin E, G-quadruplexes, or R-loop formation facilitate the ALT pathway and lead to telomere clustering, a hallmark of ALT cancers. The TIMELESS/TIPIN complex suppresses telomere clustering and telomeric MiDAS, whereas the SMC5/6 complex promotes them. In summary, ALT cells exhibit more telomere replication defects that result in persistent DNA damage responses at telomeres, leading to the engagement of telomeric MiDAS (spontaneous mitotic telomere synthesis) that is triggered by DNA replication stress, a potential driver of genomic duplications in cancer. |
1,003 | 4,899,981 | RAD52 участвует в индуцированной разрывом репликации ДНК (BIR). | Теломеры напоминают общие хрупкие участки (CFS), поскольку они трудно реплицируются и проявляют хрупкость в митозе в ответ на стресс репликации ДНК. В CFS эта хрупкость связана с задержкой завершения репликации ДНК до раннего митоза, когда, как предполагается, клетки переключаются на зависимую от RAD52 форму репликации, индуцированной разрывами. В данной работе мы показываем, что этот митотический синтез ДНК (MiDAS) также является особенностью человеческих теломер. Теломерный MiDAS не ограничивается теломерами, проявляющими явную хрупкость, и является характерным для широкого спектра клеточных линий, независимо от того, поддерживаются ли их теломеры теломеразой или механизмом альтернативного удлинения теломер (ALT). MiDAS в теломерах требует RAD52 и механически схож с MiDAS, связанным с CFS, за исключением того, что теломерный MiDAS не требует эндонуклеазы MUS81-EME1. Мы предлагаем модель, согласно которой стресс репликации инициирует зависимую от RAD52 форму репликации, индуцированной разрывами, которая обходит необходимость в MUS81-EME1 для завершения синтеза ДНК в митозе. | 1 | RAD52 is involved in break-induced DNA replication (BIR). | Telomeres resemble common fragile sites (CFSs) in that they are difficult-to-replicate and exhibit fragility in mitosis in response to DNA replication stress. At CFSs, this fragility is associated with a delay in the completion of DNA replication until early mitosis, whereupon cells are proposed to switch to a RAD52-dependent form of break-induced replication. Here, we show that this mitotic DNA synthesis (MiDAS) is also a feature of human telomeres. Telomeric MiDAS is not restricted to those telomeres displaying overt fragility, and is a feature of a wide range of cell lines irrespective of whether their telomeres are maintained by telomerase or by the alternative lengthening of telomeres (ALT) mechanism. MiDAS at telomeres requires RAD52, and is mechanistically similar to CFS-associated MiDAS, with the notable exception that telomeric MiDAS does not require the MUS81-EME1 endonuclease. We propose a model whereby replication stress initiates a RAD52-dependent form of break-induced replication that bypasses a requirement for MUS81-EME1 to complete DNA synthesis in mitosis. |
1,004 | 301,838 | Сигнальный путь RANK-RANKL не имеет известной связи с развитием Aire-экспрессирующих мозговых эпителиальных клеток тимуса. | Тимусная мозговая область обеспечивает специализированную микросреду для негативной селекции Т-клеток, причем наличие мозговых эпителиальных клеток тимуса (mTEC), экспрессирующих аутоиммунный регулятор (Aire), в эмбрионально-неонатальный период является как необходимым, так и достаточным для установления долговременной толерантности. В данном исследовании мы показали, что появление первых когорт Aire(+) mTEC на этом ключевом этапе развития, до отбора репертуара αβ Т-клеток, совместно направлялось Rankl(+) индуцирующими клетками лимфоидной ткани и инвариантными Vγ5(+) предшественниками эпидермальных дендритных Т-клеток (DETC), которые являются первыми тимоцитами, экспрессирующими продукты генной рекомбинации. В свою очередь, генерация Aire(+) mTEC затем способствовала созреванию предшественников DETC, зависящему от Skint-1, но независимому от Aire, и появлению инвариантного репертуара DETC. Таким образом, наши данные приписали функциональное значение временным этапам развития Vγ5(+) γδ Т-клеток во время формирования мозговой области тимуса для индукции толерантности αβ Т-клеток и продемонстрировали взаимосвязанную через Rank связь между созреванием DETC и Aire(+) mTEC. | 0 | RANK-RANKL pathway signalling has no known association with development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells. | The thymic medulla provides a specialized microenvironment for the negative selection of T cells, with the presence of autoimmune regulator (Aire)-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs) during the embryonic-neonatal period being both necessary and sufficient to establish long-lasting tolerance. Here we showed that emergence of the first cohorts of Aire(+) mTECs at this key developmental stage, prior to αβ T cell repertoire selection, was jointly directed by Rankl(+) lymphoid tissue inducer cells and invariant Vγ5(+) dendritic epidermal T cell (DETC) progenitors that are the first thymocytes to express the products of gene rearrangement. In turn, generation of Aire(+) mTECs then fostered Skint-1-dependent, but Aire-independent, DETC progenitor maturation and the emergence of an invariant DETC repertoire. Hence, our data attributed a functional importance to the temporal development of Vγ5(+) γδ T cells during thymus medulla formation for αβ T cell tolerance induction and demonstrated a Rank-mediated reciprocal link between DETC and Aire(+) mTEC maturation. |
1,004 | 2,734,421 | Сигнальный путь RANK-RANKL не имеет известной связи с развитием экспрессирующих Aire мозговых тимусных эпителиальных клеток. | Медуллярные тимусные эпителиальные клетки (mTEC) обеспечивают толерантность Т-клеток к собственным антигенам через экспрессию аутоиммунного регулятора (Aire) и периферических тканеспецифичных собственных антигенов. Однако механизмы, лежащие в основе развития mTEC, остаются во многом неясными. Здесь мы демонстрируем ключевую регуляцию развития mTEC посредством сигналов от активатора рецептора NF-kappaB (RANK) и CD40. Если только сигналы RANK были необходимы для развития mTEC в эмбриогенезе, то у постнатальных мышей для успешного создания медуллярной микросреды требовалось взаимодействие сигналов CD40 и RANK. Связывание RANK или CD40 с фетальной тимусной стромой in vitro индуцировало развитие mTEC зависимым от фактора, ассоциированного с опухолевым некрозом 6 (TRAF6), киназы, индуцирующей NF-kappaB (NIK), и бета-киназы IkappaB (IKKbeta), образом. Эти результаты показывают, что взаимодействие сигналов RANK и CD40, зависящее от стадии развития, способствует развитию mTEC, обеспечивая тем самым толерантность к собственным антигенам. | 0 | RANK-RANKL pathway signalling has no known association with development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells. | Medullary thymic epithelial cells (mTECs) establish T cell self-tolerance through the expression of autoimmune regulator (Aire) and peripheral tissue-specific self-antigens. However, signals underlying mTEC development remain largely unclear. Here, we demonstrate crucial regulation of mTEC development by receptor activator of NF-kappaB (RANK) and CD40 signals. Whereas only RANK signaling was essential for mTEC development during embryogenesis, in postnatal mice, cooperation between CD40 and RANK signals was required for mTEC development to successfully establish the medullary microenvironment. Ligation of RANK or CD40 on fetal thymic stroma in vitro induced mTEC development in a tumor necrosis factor-associated factor 6 (TRAF6)-, NF-kappaB inducing kinase (NIK)-, and IkappaB kinase beta (IKKbeta)-dependent manner. These results show that developmental-stage-dependent cooperation between RANK and CD40 promotes mTEC development, thereby establishing self-tolerance. |
1,004 | 3,952,288 | Сигнальный путь RANK-RANKL не имеет известной связи с развитием мозговых тимусных эпителиальных клеток, экспрессирующих Aire. | Медуллярные тимусные эпителиальные клетки (mTEC), экспрессирующие Aire, играют ключевую роль в предотвращении аутоиммунитета путем экспрессии антигенов, ограниченных тканью, чтобы помочь устранить самореактивные специфичности в репертуаре T-клеточных рецепторов, которые только формируются. Здесь мы демонстрируем новую роль популяции индукторных клеток CD4+3−, ранее связывавшихся с формированием организованных вторичных лимфоидных структур и поддержанием памяти T-клеток, в функциональной регуляции Aire-опосредованной промискуитетной генной экспрессии в тимусе. Клетки CD4+3− тесно связаны с mTEC в тимусе взрослых, а в тимусе плода их появление временно совпадает с появлением Aire+ mTEC. Мы показываем, что сигналы RANKL от этих клеток способствуют созреванию RANK-экспрессирующих CD80−Aire− mTEC предшественников в CD80+Aire+ mTEC, и что трансплантация тимусной стромы, лишенной RANK, в иммунодефицитных хозяев приводит к аутоиммунитету. В совокупности наши данные раскрывают клеточные и молекулярные механизмы, которые ведут к образованию Aire+ mTEC, и подчеркивают ранее нераспознанную роль индукторных клеток CD4+3−RANKL+ в интратимусной самотолерантности. | 0 | RANK-RANKL pathway signalling has no known association with development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells. | Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs) play a key role in preventing autoimmunity by expressing tissue-restricted antigens to help purge the emerging T cell receptor repertoire of self-reactive specificities. Here we demonstrate a novel role for a CD4+3− inducer cell population, previously linked to development of organized secondary lymphoid structures and maintenance of T cell memory in the functional regulation of Aire-mediated promiscuous gene expression in the thymus. CD4+3− cells are closely associated with mTECs in adult thymus, and in fetal thymus their appearance is temporally linked with the appearance of Aire+ mTECs. We show that RANKL signals from this cell promote the maturation of RANK-expressing CD80−Aire− mTEC progenitors into CD80+Aire+ mTECs, and that transplantation of RANK-deficient thymic stroma into immunodeficient hosts induces autoimmunity. Collectively, our data reveal cellular and molecular mechanisms leading to the generation of Aire+ mTECs and highlight a previously unrecognized role for CD4+3−RANKL+ inducer cells in intrathymic self-tolerance. |
1,005 | 301,838 | Сигнальный путь RANK-RANKL связан с развитием экспрессирующих Aire мозговых тимусных эпителиальных клеток. | Тимусная мозговая область обеспечивает специализированную микросреду для негативной селекции Т-клеток, причем наличие мозговых эпителиальных клеток тимуса (mTEC), экспрессирующих аутоиммунный регулятор (Aire), в эмбрионально-неонатальный период является как необходимым, так и достаточным для установления долговременной толерантности. В данном исследовании мы показали, что появление первых когорт Aire(+) mTEC на этом ключевом этапе развития, до отбора репертуара αβ Т-клеток, совместно направлялось Rankl(+) индуцирующими клетками лимфоидной ткани и инвариантными Vγ5(+) предшественниками эпидермальных дендритных Т-клеток (DETC), которые являются первыми тимоцитами, экспрессирующими продукты генной рекомбинации. В свою очередь, генерация Aire(+) mTEC затем способствовала созреванию предшественников DETC, зависящему от Skint-1, но независимому от Aire, и появлению инвариантного репертуара DETC. Таким образом, наши данные приписали функциональное значение временным этапам развития Vγ5(+) γδ Т-клеток во время формирования мозговой области тимуса для индукции толерантности αβ Т-клеток и продемонстрировали взаимосвязанную через Rank связь между созреванием DETC и Aire(+) mTEC. | 1 | RANK-RANKL pathway signalling is linked to development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells. | The thymic medulla provides a specialized microenvironment for the negative selection of T cells, with the presence of autoimmune regulator (Aire)-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs) during the embryonic-neonatal period being both necessary and sufficient to establish long-lasting tolerance. Here we showed that emergence of the first cohorts of Aire(+) mTECs at this key developmental stage, prior to αβ T cell repertoire selection, was jointly directed by Rankl(+) lymphoid tissue inducer cells and invariant Vγ5(+) dendritic epidermal T cell (DETC) progenitors that are the first thymocytes to express the products of gene rearrangement. In turn, generation of Aire(+) mTECs then fostered Skint-1-dependent, but Aire-independent, DETC progenitor maturation and the emergence of an invariant DETC repertoire. Hence, our data attributed a functional importance to the temporal development of Vγ5(+) γδ T cells during thymus medulla formation for αβ T cell tolerance induction and demonstrated a Rank-mediated reciprocal link between DETC and Aire(+) mTEC maturation. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.