claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
1,005 | 2,734,421 | Сигнальный путь RANK-RANKL связан с развитием экспрессирующих Aire мозговых эпителиальных клеток тимуса. | Медуллярные тимусные эпителиальные клетки (mTEC) обеспечивают толерантность Т-клеток к собственным антигенам через экспрессию аутоиммунного регулятора (Aire) и периферических тканеспецифичных собственных антигенов. Однако механизмы, лежащие в основе развития mTEC, остаются во многом неясными. Здесь мы демонстрируем ключевую регуляцию развития mTEC посредством сигналов от активатора рецептора NF-kappaB (RANK) и CD40. Если только сигналы RANK были необходимы для развития mTEC в эмбриогенезе, то у постнатальных мышей для успешного создания медуллярной микросреды требовалось взаимодействие сигналов CD40 и RANK. Связывание RANK или CD40 с фетальной тимусной стромой in vitro индуцировало развитие mTEC зависимым от фактора, ассоциированного с опухолевым некрозом 6 (TRAF6), киназы, индуцирующей NF-kappaB (NIK), и бета-киназы IkappaB (IKKbeta), образом. Эти результаты показывают, что взаимодействие сигналов RANK и CD40, зависящее от стадии развития, способствует развитию mTEC, обеспечивая тем самым толерантность к собственным антигенам. | 1 | RANK-RANKL pathway signalling is linked to development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells. | Medullary thymic epithelial cells (mTECs) establish T cell self-tolerance through the expression of autoimmune regulator (Aire) and peripheral tissue-specific self-antigens. However, signals underlying mTEC development remain largely unclear. Here, we demonstrate crucial regulation of mTEC development by receptor activator of NF-kappaB (RANK) and CD40 signals. Whereas only RANK signaling was essential for mTEC development during embryogenesis, in postnatal mice, cooperation between CD40 and RANK signals was required for mTEC development to successfully establish the medullary microenvironment. Ligation of RANK or CD40 on fetal thymic stroma in vitro induced mTEC development in a tumor necrosis factor-associated factor 6 (TRAF6)-, NF-kappaB inducing kinase (NIK)-, and IkappaB kinase beta (IKKbeta)-dependent manner. These results show that developmental-stage-dependent cooperation between RANK and CD40 promotes mTEC development, thereby establishing self-tolerance. |
1,005 | 3,952,288 | Сигнальный путь RANK-RANKL связан с развитием Aire-экспрессирующих мозговых эпителиальных клеток тимуса. | Медуллярные тимусные эпителиальные клетки (mTEC), экспрессирующие Aire, играют ключевую роль в предотвращении аутоиммунитета путем экспрессии антигенов, ограниченных тканью, чтобы помочь устранить самореактивные специфичности в репертуаре T-клеточных рецепторов, которые только формируются. Здесь мы демонстрируем новую роль популяции индукторных клеток CD4+3−, ранее связывавшихся с формированием организованных вторичных лимфоидных структур и поддержанием памяти T-клеток, в функциональной регуляции Aire-опосредованной промискуитетной генной экспрессии в тимусе. Клетки CD4+3− тесно связаны с mTEC в тимусе взрослых, а в тимусе плода их появление временно совпадает с появлением Aire+ mTEC. Мы показываем, что сигналы RANKL от этих клеток способствуют созреванию RANK-экспрессирующих CD80−Aire− mTEC предшественников в CD80+Aire+ mTEC, и что трансплантация тимусной стромы, лишенной RANK, в иммунодефицитных хозяев приводит к аутоиммунитету. В совокупности наши данные раскрывают клеточные и молекулярные механизмы, которые ведут к образованию Aire+ mTEC, и подчеркивают ранее нераспознанную роль индукторных клеток CD4+3−RANKL+ в интратимусной самотолерантности. | 1 | RANK-RANKL pathway signalling is linked to development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells. | Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs) play a key role in preventing autoimmunity by expressing tissue-restricted antigens to help purge the emerging T cell receptor repertoire of self-reactive specificities. Here we demonstrate a novel role for a CD4+3− inducer cell population, previously linked to development of organized secondary lymphoid structures and maintenance of T cell memory in the functional regulation of Aire-mediated promiscuous gene expression in the thymus. CD4+3− cells are closely associated with mTECs in adult thymus, and in fetal thymus their appearance is temporally linked with the appearance of Aire+ mTECs. We show that RANKL signals from this cell promote the maturation of RANK-expressing CD80−Aire− mTEC progenitors into CD80+Aire+ mTECs, and that transplantation of RANK-deficient thymic stroma into immunodeficient hosts induces autoimmunity. Collectively, our data reveal cellular and molecular mechanisms leading to the generation of Aire+ mTECs and highlight a previously unrecognized role for CD4+3−RANKL+ inducer cells in intrathymic self-tolerance. |
1,006 | 4,926,049 | RTEL1 взаимодействует с TRF2 через мотив C4C4 | Геликаза RTEL1 способствует раскручиванию t-петель и подавляет хрупкость теломер, чтобы поддерживать целостность теломер у позвоночных. Взаимодействие между RTEL1 и PCNA важно для предотвращения хрупкости теломер, но то, как RTEL1 взаимодействует с теломерами для продвижения раскручивания t-петель, остается неясным. Здесь мы устанавливаем, что белок shelterin TRF2 рекрутирует RTEL1 к теломерам в S-фазе, что необходимо для предотвращения катастрофической обработки t-петель структурно-специфическими нуклеазами. Мы показываем, что взаимодействие TRF2-RTEL1 опосредовано металлическо-координирующим C4C4-мотивом в RTEL1, который нарушается мутацией, связанной с синдромом Хойерал-Хрейдарссона (HHS), RTEL1(R1264H). Наоборот, мы определяем мутацию замещения TRF2(I124D) внутри TRFH-домена TRF2, которая устраняет связывание RTEL1 и фенокопирует мутацию RTEL1(R1264H), приводя к аномальному вырезанию t-петли, гетерогенности длины теломер и потере теломеры как кольца. Эти результаты указывают на участие TRF2 в рекрутировании RTEL1 для облегчения разборки t-петель на теломерах в S-фазе. | 1 | RTEL1 interacts with TRF2 through a C4C4 motif | The helicase RTEL1 promotes t-loop unwinding and suppresses telomere fragility to maintain the integrity of vertebrate telomeres. An interaction between RTEL1 and PCNA is important to prevent telomere fragility, but how RTEL1 engages with the telomere to promote t-loop unwinding is unclear. Here, we establish that the shelterin protein TRF2 recruits RTEL1 to telomeres in S phase, which is required to prevent catastrophic t-loop processing by structure-specific nucleases. We show that the TRF2-RTEL1 interaction is mediated by a metal-coordinating C4C4 motif in RTEL1, which is compromised by the Hoyeraal-Hreidarsson syndrome (HHS) mutation, RTEL1(R1264H). Conversely, we define a TRF2(I124D) substitution mutation within the TRFH domain of TRF2, which eliminates RTEL1 binding and phenocopies the RTEL1(R1264H) mutation, giving rise to aberrant t-loop excision, telomere length heterogeneity, and loss of the telomere as a circle. These results implicate TRF2 in the recruitment of RTEL1 to facilitate t-loop disassembly at telomeres in S phase. |
1,009 | 1,982,286 | RUNX1 подавлен или мутирован в TLX1 T-ALL. | Онкогены факторов транскрипции TLX1 и TLX3 играют ключевую роль в патогенезе острого лимфобластного лейкоза T-клеток (T-ALL). Здесь мы использовали обратное проектирование глобальных транскрипционных сетей, чтобы расшифровать онкогенную регуляторную цепь, контролируемую TLX1 и TLX3. Этот анализ биологии систем определил T-клеточный лейкемический гомеобокс 1 (TLX1) и TLX3 как главные регуляторы онкогенной транскрипционной цепи, управляющей T-ALL. Примечательно, что анализ структуры этой иерархической сети выявил RUNX1 как ключевого медиатора T-ALL, индуцированного TLX1 и TLX3, и предсказал роль RUNX1 как гена-супрессора опухоли при трансформации T-клеток. Соответственно, мы идентифицировали повторяющиеся соматические мутации со снижением функции в RUNX1 у людей с T-ALL. Таким образом, эти результаты помещают TLX1 и TLX3 на вершину онкогенной транскрипционной сети, контролирующей развитие лейкоза, показывают мощь анализа сетей для выявления ключевых элементов в регуляторных цепях, управляющих человеческим раком, и идентифицируют RUNX1 как ген-супрессор опухоли при T-ALL. | 1 | RUNX1 is downregulated or mutated in TLX1 T-ALL. | The TLX1 and TLX3 transcription factor oncogenes have a key role in the pathogenesis of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Here we used reverse engineering of global transcriptional networks to decipher the oncogenic regulatory circuit controlled by TLX1 and TLX3. This systems biology analysis defined T cell leukemia homeobox 1 (TLX1) and TLX3 as master regulators of an oncogenic transcriptional circuit governing T-ALL. Notably, a network structure analysis of this hierarchical network identified RUNX1 as a key mediator of the T-ALL induced by TLX1 and TLX3 and predicted a tumor-suppressor role for RUNX1 in T cell transformation. Consistent with these results, we identified recurrent somatic loss-of-function mutations in RUNX1 in human T-ALL. Overall, these results place TLX1 and TLX3 at the top of an oncogenic transcriptional network controlling leukemia development, show the power of network analyses to identify key elements in the regulatory circuits governing human cancer and identify RUNX1 as a tumor-suppressor gene in T-ALL. |
1,011 | 9,745,001 | Радиойодное лечение нетоксического многоузлового зоба увеличивает объем щитовидной железы. | ЦЕЛЬ
Исследовать долгосрочный эффект радиоактивного йода на функцию и размер щитовидной железы у пациентов с нетоксическим многоузловым зобом.
ДИЗАЙН
Последовательные пациенты с многоузловым нетоксическим зобом, отобранные для лечения радиоактивным йодом и наблюдаемые в течение как минимум 12 месяцев (медиана 48 месяцев) после введения предполагаемой дозы 3,7 МБк/г ткани щитовидной железы, скорректированной до 100% поглощения йода-131 за 24 часа.
ПАЦИЕНТЫ
69 пациентов с растущим многоузловым нетоксическим зобом, вызывающим локальные симптомы сжатия или косметические неудобства. Лечение было выбрано из-за высокого операционного риска, предшествующей тиреоидэктомии или отказа от хирургического вмешательства.
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
Стандартные показатели функции щитовидной железы и объем железы, определяемый ультразвуком, до лечения, а также через 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев после лечения, и затем ежегодно.
РЕЗУЛЬТАТЫ
56 пациентов были пролечены одной дозой 131I, 12 — двумя дозами, и один — четырьмя дозами. У 45 пациентов, получивших одну дозу и оставшихся эутиреоидными, медианный объем щитовидной железы уменьшился с 73 (межквартильный диапазон 50-106) мл до 29 (23-48) мл через 24 месяца у 39 пациентов, у которых объем измерялся во время наблюдения. Медианное уменьшение составило 40 (22-48) мл (уменьшение на 60%, p < 0,0001), половина из которого произошла в течение трех месяцев. У пациентов, пролеченных двумя дозами, а также у тех, у кого развился гипотиреоз или гипертиреоз, также наблюдалось значительное уменьшение объема щитовидной железы. У 11 пациентов развился гипотиреоз (накопленный пятилетний риск 22%, 95% доверительный интервал 4,8% до 38,4%). Побочные эффекты были редкими: три случая гипертиреоза и два случая радиационного тиреоидита. Только один пациент остался недовольным результатом; через шесть месяцев после лечения ему была рекомендована операция.
ВЫВОДЫ
Значительное уменьшение объема щитовидной железы, сопровождающееся низкой частотой гипотиреоза и небольшим количеством побочных эффектов, делает использование радиоактивного йода привлекательной альтернативой хирургии в отдельных случаях нетоксического многоузлового зоба. | 0 | Radioiodine treatment of non-toxic multinodular goitre increases thyroid volume. | OBJECTIVE To investigate the long term effect of radioactive iodine on thyroid function and size in patients with non-toxic multinodular goitre.
DESIGN Consecutive patients with multinodular non-toxic goitre selected for radioactive iodine treatment and followed for a minimum of 12 months (median 48 months) after an intended dose of 3.7 MBq/g thyroid tissue corrected to a 100% uptake of iodine-131 in 24 hours.
PATIENTS 69 patients with a growing multinodular non-toxic goitre causing local compression symptoms or cosmetic inconveniences. The treatment was chosen because of a high operative risk, previous thyroidectomy, or refusal to be operated on.
MAIN OUTCOME MEASUREMENTS Standard thyroid function variables and ultrasonically determined thyroid volume before treatment as well as 1, 2, 3, 6, and 12 months after treatment and then once a year.
RESULTS 56 patients were treated with a single dose of 131I, 12 with two doses, and one with four doses. In 45 patients treated with one dose and remaining euthyroid the median thyroid volume was reduced from 73 (interquartile range 50-106) ml to 29 (23-48) ml at 24 months in the 39 patients in whom this was measured during follow up. The median reduction was 40 (22-48) ml (60% reduction, p < 0.0001), half of which occurred within three months. Patients treated with two doses as well as those developing hypothyroidism and hyperthyroidism had a significant reduction in thyroid volume. Eleven patients developed hypothyroidism (cumulative five year risk 22%, 95% confidence interval 4.8% to 38.4%). Side effects were few: three cases of hyperthyroidism and two cases of radiation thyroiditis. Only one patient was dissatisfied with the result; she was referred for operation six months after treatment.
CONCLUSIONS A substantial reduction in thyroid volume accompanied by a low incidence of hypothyroidism and few side effects makes the use of radioactive iodine an attractive alternative to surgery in selected cases of non-toxic multinodular goitre. |
1,015 | 6,277,638 | Рапамицин замедляет старение у плодовых мух. | Целевая сигнальная система рапамицина (TOR) является основной системой, отвечающей за чувствительность к питательным веществам, и её генетическое ослабление увеличивает продолжительность жизни у эволюционно разнообразных организмов, включая млекопитающих. Центральный компонент этой системы, киназа TOR, является мишенью ингибирующего препарата рапамицина — высокоспецифичного и хорошо изученного препарата, одобренного для применения у человека. Мы показали здесь, что кормление взрослых плодовых мушек (Drosophila) рапамицином приводит к увеличению продолжительности жизни, наблюдаемому у некоторых мутантов TOR. Увеличение продолжительности жизни под действием рапамицина связано с повышенной устойчивостью как к голоданию, так и к параквату. Анализ основных механизмов показал, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни преимущественно через ветвь TORC1 сигнальной системы TOR, изменяя как аутофагию, так и трансляцию. Рапамицин также мог увеличивать продолжительность жизни у слабых мутантов сигнального пути инсулин/Igf (IIS), а также у мух, у которых продолжительность жизни была максимизирована путем ограничения питания, что указывает на наличие дополнительных механизмов. | 1 | Rapamycin delays aging in fruit flies. | The target of rapamycin (TOR) pathway is a major nutrient-sensing pathway that, when genetically downregulated, increases life span in evolutionarily diverse organisms including mammals. The central component of this pathway, TOR kinase, is the target of the inhibitory drug rapamycin, a highly specific and well-described drug approved for human use. We show here that feeding rapamycin to adult Drosophila produces the life span extension seen in some TOR mutants. Increase in life span by rapamycin was associated with increased resistance to both starvation and paraquat. Analysis of the underlying mechanisms revealed that rapamycin increased longevity specifically through the TORC1 branch of the TOR pathway, through alterations to both autophagy and translation. Rapamycin could increase life span of weak insulin/Igf signaling (IIS) pathway mutants and of flies with life span maximized by dietary restriction, indicating additional mechanisms. |
1,018 | 11,603,066 | Быстрые скорости фосфотрансфера коррелируют со специфичностью регулятора гистидинкиназы. | Двухкомпонентные сигнальные пути, состоящие из гистидиновых протеинкиназ (HPKs) и их регуляторов ответа (RRs), широко используются для контроля бактериальных ответов на изменения окружающей среды. У некоторых бактерий имеется более 150 различных двухкомпонентных путей, и специфичность реакции фосфопереноса в этих системах строго контролируется для предотвращения нежелательного перекрестного взаимодействия. Одним из самых хорошо изученных двухкомпонентных сигнальных путей является путь хемотаксиса. Здесь мы представляем кристаллическую структуру с разрешением 1,40 A фосфотрансферного домена, содержащего гистидин, из HPK CheA(3), в комплексе с его когнатным RR, CheY(6). Метиониновый "палец" на CheY(6), который помещается в гидрофобный карман в CheA(3), был показан как важный для взаимодействия и был найден только у когнатных RRs CheA(3), CheY(6) и CheB(2). Мутогенная замена этого метионина в сочетании с двумя соседними остатками полностью устранила связывание, как показали исследования резонанса поверхностного плазмона, а также фосфоперенос от CheA(3)-P к CheY(6). Введение этого метионина и соседнего остатка аланина в ряд некогнатных CheY значительно изменило их специфичность, позволив белковое взаимодействие и быстрый фосфоперенос от CheA(3)-P. Представленная структура позволила нам выявить детерминанты специфичности для взаимодействия CheA-CheY и впоследствии успешно реконструировать сигналы фосфопереноса. В заключение, наши результаты предоставляют ценные сведения о том, как клетки обеспечивают специфичность в одном из самых распространенных сигнальных путей в биологии — двухкомпонентной сигнальной трансдукции. | 1 | Rapid phosphotransfer rates are correlated with histidine kinase regulator specificity. | Two-component signal transduction pathways comprising histidine protein kinases (HPKs) and their response regulators (RRs) are widely used to control bacterial responses to environmental challenges. Some bacteria have over 150 different two-component pathways, and the specificity of the phosphotransfer reactions within these systems is tightly controlled to prevent unwanted crosstalk. One of the best understood two-component signalling pathways is the chemotaxis pathway. Here, we present the 1.40 A crystal structure of the histidine-containing phosphotransfer domain of the chemotaxis HPK, CheA(3), in complex with its cognate RR, CheY(6). A methionine finger on CheY(6) that nestles in a hydrophobic pocket in CheA(3) was shown to be important for the interaction and was found to only occur in the cognate RRs of CheA(3), CheY(6), and CheB(2). Site-directed mutagenesis of this methionine in combination with two adjacent residues abolished binding, as shown by surface plasmon resonance studies, and phosphotransfer from CheA(3)-P to CheY(6). Introduction of this methionine and an adjacent alanine residue into a range of noncognate CheYs, dramatically changed their specificity, allowing protein interaction and rapid phosphotransfer from CheA(3)-P. The structure presented here has allowed us to identify specificity determinants for the CheA-CheY interaction and subsequently to successfully reengineer phosphotransfer signalling. In summary, our results provide valuable insight into how cells mediate specificity in one of the most abundant signalling pathways in biology, two-component signal transduction. |
1,023 | 16,927,286 | Распознавание старт-кодонов зависит от фактора инициации трансляции IF3. | В бактериальной трансляционной инициации три инициирующих фактора (IFs 1-3) обеспечивают выбор инициаторной тРНК и старт-кодона в P-участке 30S субъединицы рибосомы. Здесь мы представляем 11 реконструкций методом криоэлектронной микроскопии (cryoEM) комплекса бактериальной 30S субъединицы с инициаторной тРНК, мРНК и IFs 1-3, которые отражают различные этапы пути инициации. IF1 предоставляет ключевые точки закрепления для IF2 и IF3, тем самым усиливая их активность. IF2 располагает домен в удлиненной конформации, подходящей для захвата формилметионильной группы, связанной с тРНК. IF3 и тРНК претерпевают значительные конформационные изменения, чтобы облегчить аккомодацию формилметионил-тРНК (fMet-тРНК(fMet)) в P-участок для распознавания старт-кодона. | 1 | Recognition of start codons depends on the translation initiation factor IF3. | In bacterial translational initiation, three initiation factors (IFs 1-3) enable the selection of initiator tRNA and the start codon in the P site of the 30S ribosomal subunit. Here, we report 11 single-particle cryo-electron microscopy (cryoEM) reconstructions of the complex of bacterial 30S subunit with initiator tRNA, mRNA, and IFs 1-3, representing different steps along the initiation pathway. IF1 provides key anchoring points for IF2 and IF3, thereby enhancing their activities. IF2 positions a domain in an extended conformation appropriate for capturing the formylmethionyl moiety charged on tRNA. IF3 and tRNA undergo large conformational changes to facilitate the accommodation of the formylmethionyl-tRNA (fMet-tRNA(fMet)) into the P site for start codon recognition. |
1,028 | 13,923,140 | Сниженная чувствительность к интерлейкину-2 в регуляторных Т-клетках связана с аутоиммунными заболеваниями, такими как сахарный диабет 1 типа. | Аутоиммунные заболевания, как полагают, возникают из-за нарушений в нормальной физиологии и регуляции иммунной системы. Здесь мы показываем, что аллели восприимчивости и устойчивости к аутоиммунным заболеваниям на хромосоме 3 мыши (Idd3) коррелируют с дифференциальной экспрессией ключевого иммунорегуляторного цитокина интерлейкина-2 (IL-2). Чтобы напрямую проверить, что примерно двукратное снижение IL-2 лежит в основе связанного с Idd3 нарушения иммунного гомеостаза, мы показали, что искусственный гаплонедостаток экспрессии гена Il2 не только снижает продукцию IL-2 Т-клетками в два раза, но и имитирует аутоиммунные дисрегуляторные эффекты естественно встречающихся аллелей восприимчивости гена Il2. Снижение продукции IL-2, достигнутое любым из генетических механизмов, коррелирует со снижением функциональности T-регуляторных клеток CD4+ CD25+, которые критически важны для поддержания иммунного гомеостаза. | 1 | Reduced responsiveness to interleukin-2 in regulatory T cells is associated with autoimmune diseases such as Type 1 Diabetes. | Autoimmune diseases are thought to result from imbalances in normal immune physiology and regulation. Here, we show that autoimmune disease susceptibility and resistance alleles on mouse chromosome 3 (Idd3) correlate with differential expression of the key immunoregulatory cytokine interleukin-2 (IL-2). In order to test directly that an approximately twofold reduction in IL-2 underpins the Idd3-linked destabilization of immune homeostasis, we show that engineered haplodeficiency of Il2 gene expression not only reduces T cell IL-2 production by twofold but also mimics the autoimmune dysregulatory effects of the naturally occurring susceptibility alleles of Il2. Reduced IL-2 production achieved by either genetic mechanism correlates with reduced function of CD4+ CD25+ regulatory T cells, which are critical for maintaining immune homeostasis. |
1,028 | 11,899,391 | Сниженная реакция на интерлейкин-2 в регуляторных Т-клетках связана с аутоиммунными заболеваниями, такими как сахарный диабет 1 типа. | Многочисленные исследования показали, что регуляторные T-клетки CD4(+)CD25(+) (Tregs) у людей с рядом аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1-го типа, имеют недостаточную способность контролировать аутологичные провоспалительные реакции по сравнению с людьми без заболеваний, являющимися контрольной группой. Дисфункция Tregs может быть первичным причинным событием или может быть следствием нарушений в иммунной системе во время развития заболевания. Полиморфизмы в генах, связанных с функцией Tregs, таких как IL2RA, увеличивают риск развития аутоиммунных заболеваний. Хотя это свидетельствует о первостепенной роли дефектных Tregs в аутоиммунных процессах, связь между полиморфизмами гена IL2RA и функцией Tregs ранее не изучалась. Мы рассмотрели этот вопрос, исследуя влияние гаплотипа IL2RA, связанного с диабетом 1-го типа, на жизнеспособность и супрессивную функцию Tregs. Исследования проводились на здоровых людях для исключения возможных искажающих эффектов заболевания. Мы продемонстрировали, что наличие гаплотипа IL2RA, ассоциированного с аутоиммунным заболеванием, коррелирует со сниженной чувствительностью к IL-2 у антиген-опытных CD4(+) T-клеток, измеряемой по фосфорилированию STAT5a, и связано с более низким уровнем экспрессии FOXP3 Tregs, а также уменьшением их способности подавлять пролиферацию аутологичных эффекторных T-клеток. Эти данные предоставляют рациональное объяснение того, как полиморфизмы гена IL2RA влияют на иммунную регуляцию, а следовательно, на восприимчивость к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям. | 1 | Reduced responsiveness to interleukin-2 in regulatory T cells is associated with autoimmune diseases such as Type 1 Diabetes. | Numerous reports have demonstrated that CD4(+)CD25(+) regulatory T cells (Tregs) from individuals with a range of human autoimmune diseases, including type 1 diabetes, are deficient in their ability to control autologous proinflammatory responses when compared with nondiseased, control individuals. Treg dysfunction could be a primary, causal event or may result from perturbations in the immune system during disease development. Polymorphisms in genes associated with Treg function, such as IL2RA, confer a higher risk of autoimmune disease. Although this suggests a primary role for defective Tregs in autoimmunity, a link between IL2RA gene polymorphisms and Treg function has not been examined. We addressed this by examining the impact of an IL2RA haplotype associated with type 1 diabetes on Treg fitness and suppressive function. Studies were conducted using healthy human subjects to avoid any confounding effects of disease. We demonstrated that the presence of an autoimmune disease-associated IL2RA haplotype correlates with diminished IL-2 responsiveness in Ag-experienced CD4(+) T cells, as measured by phosphorylation of STAT5a, and is associated with lower levels of FOXP3 expression by Tregs and a reduction in their ability to suppress proliferation of autologous effector T cells. These data offer a rationale that contributes to the molecular and cellular mechanisms through which polymorphisms in the IL-2RA gene affect immune regulation, and consequently upon susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases. |
1,030 | 6,441,369 | Снижение метилирования H3K4me3 эффективно индуцирует переход эпибластных стволовых клеток мыши к наивной плюрипотентности. | Интерконверсия между наивным и примированным состояниями плюрипотентности сопровождается значительными эпигенетическими перестройками. Однако остается неясным, могут ли внутренние эпигенетические события инициировать перепрограммирование в наивную плюрипотентность или различия в состояниях хроматина просто отражают отдельные состояния плюрипотентности. Здесь мы показываем, что блокирование активности метилтрансферазы гистона H3K4 MLL1 с помощью ингибитора малого молекулярного размера MM-401 перепрограммирует эмбриональные стволовые клетки мыши (EpiSCs) в наивное состояние плюрипотентности. Эта реверсия отличается высокой эффективностью и синхронностью: более 50% обработанных EpiSCs проявляют черты наивных эмбриональных стволовых клеток (ESCs) в течение 3 дней. Ревертивированные ESCs реактивируют молчащую Х-хромосому и интегрируются в эмбрионы после инъекции в бластоцисты, формируя химер с гермлайн-компетентностью. Важно отметить, что блокирование MLL1 приводит к глобальному перераспределению H3K4me1 на энхансерах и подавляет факторы определения линий и маркеры EpiSC, которые косвенно регулируют транскрипционный контур ESCs. Эти результаты показывают, что точечное нарушение метилирования H3K4 достаточно для того, чтобы инициировать перепрограммирование в наивную плюрипотентность. | 1 | Reducing H3k4me3 methylation induces mouse epiblast stem cells to naive pluripotency efficiently. | The interconversion between naive and primed pluripotent states is accompanied by drastic epigenetic rearrangements. However, it is unclear whether intrinsic epigenetic events can drive reprogramming to naive pluripotency or if distinct chromatin states are instead simply a reflection of discrete pluripotent states. Here, we show that blocking histone H3K4 methyltransferase MLL1 activity with the small-molecule inhibitor MM-401 reprograms mouse epiblast stem cells (EpiSCs) to naive pluripotency. This reversion is highly efficient and synchronized, with more than 50% of treated EpiSCs exhibiting features of naive embryonic stem cells (ESCs) within 3 days. Reverted ESCs reactivate the silenced X chromosome and contribute to embryos following blastocyst injection, generating germline-competent chimeras. Importantly, blocking MLL1 leads to global redistribution of H3K4me1 at enhancers and represses lineage determinant factors and EpiSC markers, which indirectly regulate ESC transcription circuitry. These findings show that discrete perturbation of H3K4 methylation is sufficient to drive reprogramming to naive pluripotency. |
1,031 | 12,486,491 | Снижение уровня Rpl38 изменяет состав трансляции мРНК генов Hox у мышей, не снижая общего синтеза белка. | Исторически рибосому рассматривали как сложный рибозим с конститутивной, а не регуляторной функцией в трансляции мРНК. Здесь мы идентифицируем мутации в гене белка рибосомы L38 (Rpl38) у мышей, проявляющиеся неожиданными тканеспецифическими дефектами в формировании, включая выраженные гомеотические трансформации осевого скелета. В эмбрионах с мутацией Rpl38 общий синтез белков остается неизменным; однако трансляция определенного подмножества мРНК гомеобоксов нарушена. Наши данные показывают, что RPL38 способствует формированию 80S-комплекса на этих мРНК как регуляторный компонент рибосомы, обеспечивая специфический контроль трансляции транскриптов. Мы также демонстрируем, что экспрессия Rpl38 значительно обогащена в областях эмбриона, где наблюдаются фенотипы потери функции. Неожиданно скрининг экспрессии белков рибосомы (RP) выявляет динамическую регуляцию отдельных RP в эмбрионе позвоночных. Совокупно эти выводы предполагают, что активность RP может быть высоко регламентирована, дополняя новый уровень специфичности в контроле генной экспрессии и развитии млекопитающих. | 1 | Reduction of Rpl38 alters the composition of the Hox gene mRNAs translation in mice without lowering overall protein synthesis. | Historically, the ribosome has been viewed as a complex ribozyme with constitutive rather than regulatory capacity in mRNA translation. Here we identify mutations of the Ribosomal Protein L38 (Rpl38) gene in mice exhibiting surprising tissue-specific patterning defects, including pronounced homeotic transformations of the axial skeleton. In Rpl38 mutant embryos, global protein synthesis is unchanged; however the translation of a select subset of Homeobox mRNAs is perturbed. Our data reveal that RPL38 facilitates 80S complex formation on these mRNAs as a regulatory component of the ribosome to confer transcript-specific translational control. We further show that Rpl38 expression is markedly enriched in regions of the embryo where loss-of-function phenotypes occur. Unexpectedly, a ribosomal protein (RP) expression screen reveals dynamic regulation of individual RPs within the vertebrate embryo. Collectively, these findings suggest that RP activity may be highly regulated to impart a new layer of specificity in the control of gene expression and mammalian development. |
1,034 | 4,547,102 | Удаление H3K9me3 с помощью эктопической экспрессии других деметилаз H3K9 снижает эффективность перепрограммирования в экспериментах по клонированию соматических клеток (SCNT). | Аберрантное эпигенетическое перепрограммирование часто приводит к нарушениям развития у эмбрионов, полученных методом пересадки ядра соматической клетки (SCNT), во время активации генома эмбриона (EGA). У восьмиклеточных клонов крупного рогатого скота, созданных методом SCNT, наблюдается глобальная гиперметиляция три- и диметилирования лизина 9 гистона H3 (H3K9me3/2), однако внутренняя причина этого явления остается неясной. Здесь мы приводим доказательства того, что два гена, кодирующие деметилазы H3K9 — лизин-специфические деметилазы 4D (KDM4D) и 4E (KDM4E), — связаны с активной деметилацией H3K9me3/2 в эмбрионах, полученных оплодотворением in vitro (IVF), и их экспрессия недостаточна в клонированных эмбрионах во время EGA. Более того, KDM4E играет более важную роль в развитии эмбрионов, полученных методами IVF и SCNT, а его сверхэкспрессия способна восстановить глобальный транскриптом, улучшить формирование бластоцист и повысить эффективность клонирования эмбрионов методом SCNT. Наши результаты, таким образом, свидетельствуют о том, что KDM4E может функционировать как ключевой эпигенетический регулятор EGA и внутренний дефектный фактор, ответственный за устойчивую барьерную гиперметиляцию H3K9me3/2 при перепрограммировании методом SCNT. Кроме того, мы показываем, что взаимодействия между РНК и KDM4E являются необходимыми для H3K9-деметилирования во время EGA. Эти наблюдения углубляют понимание неполного ядерного перепрограммирования и имеют большое значение для производства трансгенного крупного рогатого скота. | 0 | Removal of H3K9me3 by ectopic expression of other H3K9 demethylases decreases reprogramming efficiency in SCNT experiments. | Aberrant epigenetic reprogramming often results in developmental defects in somatic cell nuclear transfer (SCNT) embryos during embryonic genome activation (EGA). Bovine eight-cell SCNT embryos exhibit global hypermethylation of histone H3 lysine 9 tri- and di-methylation (H3K9me3/2), but the intrinsic reason for this remains elusive. Here, we provide evidence that two H3K9 demethylase genes, lysine-specific demethylase 4D (KDM4D) and 4E (KDM4E), are related to active H3K9me3/2 demethylation in in vitro fertilized (IVF) embryos and are deficiently expressed in cloned embryos at the time of EGA. Moreover, KDM4E plays a more crucial role in IVF and SCNT embryonic development, and overexpression of KDM4E can restore the global transcriptome, improve blastocyst formation and increase the cloning efficiency of SCNT embryos. Our results thereby indicate that KDM4E can function as a crucial epigenetic regulator of EGA and as an internal defective factor responsible for persistent H3K9me3/2 barriers to SCNT-mediated reprogramming. Furthermore, we show that interactions between RNA and KDM4E are essential for H3K9 demethylation during EGA. These observations advance the understanding of incomplete nuclear reprogramming and are of great importance for transgenic cattle procreation. |
1,035 | 4,547,102 | Удаление H3K9me3 путем эктопической экспрессии других деметилаз H3K9 улучшает эффективность перепрограммирования в экспериментах SCNT. | Аберрантное эпигенетическое перепрограммирование часто приводит к нарушениям развития у эмбрионов, полученных методом пересадки ядра соматической клетки (SCNT), во время активации генома эмбриона (EGA). У восьмиклеточных клонов крупного рогатого скота, созданных методом SCNT, наблюдается глобальная гиперметиляция три- и диметилирования лизина 9 гистона H3 (H3K9me3/2), однако внутренняя причина этого явления остается неясной. Здесь мы приводим доказательства того, что два гена, кодирующие деметилазы H3K9 — лизин-специфические деметилазы 4D (KDM4D) и 4E (KDM4E), — связаны с активной деметилацией H3K9me3/2 в эмбрионах, полученных оплодотворением in vitro (IVF), и их экспрессия недостаточна в клонированных эмбрионах во время EGA. Более того, KDM4E играет более важную роль в развитии эмбрионов, полученных методами IVF и SCNT, а его сверхэкспрессия способна восстановить глобальный транскриптом, улучшить формирование бластоцист и повысить эффективность клонирования эмбрионов методом SCNT. Наши результаты, таким образом, свидетельствуют о том, что KDM4E может функционировать как ключевой эпигенетический регулятор EGA и внутренний дефектный фактор, ответственный за устойчивую барьерную гиперметиляцию H3K9me3/2 при перепрограммировании методом SCNT. Кроме того, мы показываем, что взаимодействия между РНК и KDM4E являются необходимыми для H3K9-деметилирования во время EGA. Эти наблюдения углубляют понимание неполного ядерного перепрограммирования и имеют большое значение для производства трансгенного крупного рогатого скота. | 1 | Removal of H3K9me3 by ectopic expression of other H3K9 demethylases improves reprogramming efficiency in SCNT experiments. | Aberrant epigenetic reprogramming often results in developmental defects in somatic cell nuclear transfer (SCNT) embryos during embryonic genome activation (EGA). Bovine eight-cell SCNT embryos exhibit global hypermethylation of histone H3 lysine 9 tri- and di-methylation (H3K9me3/2), but the intrinsic reason for this remains elusive. Here, we provide evidence that two H3K9 demethylase genes, lysine-specific demethylase 4D (KDM4D) and 4E (KDM4E), are related to active H3K9me3/2 demethylation in in vitro fertilized (IVF) embryos and are deficiently expressed in cloned embryos at the time of EGA. Moreover, KDM4E plays a more crucial role in IVF and SCNT embryonic development, and overexpression of KDM4E can restore the global transcriptome, improve blastocyst formation and increase the cloning efficiency of SCNT embryos. Our results thereby indicate that KDM4E can function as a crucial epigenetic regulator of EGA and as an internal defective factor responsible for persistent H3K9me3/2 barriers to SCNT-mediated reprogramming. Furthermore, we show that interactions between RNA and KDM4E are essential for H3K9 demethylation during EGA. These observations advance the understanding of incomplete nuclear reprogramming and are of great importance for transgenic cattle procreation. |
1,036 | 4,547,102 | Удаление H3K9me3 улучшает эффективность перепрограммирования в экспериментах по пересадке ядер соматических клеток человека. | Аберрантное эпигенетическое перепрограммирование часто приводит к нарушениям развития у эмбрионов, полученных методом пересадки ядра соматической клетки (SCNT), во время активации генома эмбриона (EGA). У восьмиклеточных клонов крупного рогатого скота, созданных методом SCNT, наблюдается глобальная гиперметиляция три- и диметилирования лизина 9 гистона H3 (H3K9me3/2), однако внутренняя причина этого явления остается неясной. Здесь мы приводим доказательства того, что два гена, кодирующие деметилазы H3K9 — лизин-специфические деметилазы 4D (KDM4D) и 4E (KDM4E), — связаны с активной деметилацией H3K9me3/2 в эмбрионах, полученных оплодотворением in vitro (IVF), и их экспрессия недостаточна в клонированных эмбрионах во время EGA. Более того, KDM4E играет более важную роль в развитии эмбрионов, полученных методами IVF и SCNT, а его сверхэкспрессия способна восстановить глобальный транскриптом, улучшить формирование бластоцист и повысить эффективность клонирования эмбрионов методом SCNT. Наши результаты, таким образом, свидетельствуют о том, что KDM4E может функционировать как ключевой эпигенетический регулятор EGA и внутренний дефектный фактор, ответственный за устойчивую барьерную гиперметиляцию H3K9me3/2 при перепрограммировании методом SCNT. Кроме того, мы показываем, что взаимодействия между РНК и KDM4E являются необходимыми для H3K9-деметилирования во время EGA. Эти наблюдения углубляют понимание неполного ядерного перепрограммирования и имеют большое значение для производства трансгенного крупного рогатого скота. | 1 | Removal of H3K9me3 improves reprogramming efficiency in human somatic cell nuclear transfer experiments. | Aberrant epigenetic reprogramming often results in developmental defects in somatic cell nuclear transfer (SCNT) embryos during embryonic genome activation (EGA). Bovine eight-cell SCNT embryos exhibit global hypermethylation of histone H3 lysine 9 tri- and di-methylation (H3K9me3/2), but the intrinsic reason for this remains elusive. Here, we provide evidence that two H3K9 demethylase genes, lysine-specific demethylase 4D (KDM4D) and 4E (KDM4E), are related to active H3K9me3/2 demethylation in in vitro fertilized (IVF) embryos and are deficiently expressed in cloned embryos at the time of EGA. Moreover, KDM4E plays a more crucial role in IVF and SCNT embryonic development, and overexpression of KDM4E can restore the global transcriptome, improve blastocyst formation and increase the cloning efficiency of SCNT embryos. Our results thereby indicate that KDM4E can function as a crucial epigenetic regulator of EGA and as an internal defective factor responsible for persistent H3K9me3/2 barriers to SCNT-mediated reprogramming. Furthermore, we show that interactions between RNA and KDM4E are essential for H3K9 demethylation during EGA. These observations advance the understanding of incomplete nuclear reprogramming and are of great importance for transgenic cattle procreation. |
1,040 | 25,254,425 | Замена гистона H2A на H2A.Z ускоряет активацию генов у дрожжей путем дестабилизации +1 нуклеосом. | Нуклеосомы, содержащие гистоновый вариант H3.3, как правило, образуют скопления in vivo вблизи транскрипционно активных генов и регуляторных элементов. Однако до сих пор было неясно, обладают ли нуклеосомы, содержащие H3.3, уникальными свойствами, которые могли бы повлиять на транскрипцию. Здесь мы сообщаем, что нуклеосомы H3.3, выделенные из позвоночных, независимо от того, связаны ли они с H2A или H2A.Z, необычайно чувствительны к разрушению под действием соли, теряя димеры H2A/H2B или H2A.Z/H2B. Исследования иммунопреципитации нуклеосомных коровых частиц (NCPs) показывают, что NCPs, содержащие как H3.3, так и H2A.Z, еще менее стабильны, чем NCPs, содержащие H3.3 и H2A. Примечательно, что NCPs, содержащие H3 и H2A.Z, как минимум столь же стабильны, как и NCPs с H3/H2A. Эти результаты устанавливают иерархию стабильностей для нативных нуклеосом, несущих различные варианты, и предполагают, что H2A.Z может играть разные роли в зависимости от своих партнеров внутри NCP. Они также согласуются с идеей о том, что H3.3 играет активную роль в поддержании доступных структур хроматина в регионах энхансеров и транскрибируемых областей. В соответствии с этой идеей, промоторы и энхансеры в транскрипционно активных генах, а также кодирующие области в высокоэкспрессируемых генах имеют нуклеосомы, которые одновременно содержат как H3.3, так и H2A.Z, и, следовательно, должны быть чрезвычайно чувствительны к разрушению. | 1 | Replacement of histone H2A with H2A.Z accelerates gene activation in yeasts by destabilizing +1 nucleosomes. | Nucleosomes containing the histone variant H3.3 tend to be clustered in vivo in the neighborhood of transcriptionally active genes and over regulatory elements. It has not been clear, however, whether H3.3-containing nucleosomes possess unique properties that would affect transcription. We report here that H3.3 nucleosomes isolated from vertebrates, regardless of whether they are partnered with H2A or H2A.Z, are unusually sensitive to salt-dependent disruption, losing H2A/H2B or H2A.Z/H2B dimers. Immunoprecipitation studies of nucleosome core particles (NCPs) show that NCPs that contain both H3.3 and H2A.Z are even less stable than NCPs containing H3.3 and H2A. Intriguingly, NCPs containing H3 and H2A.Z are at least as stable as H3/H2A NCPs. These results establish an hierarchy of stabilities for native nucleosomes carrying different complements of variants, and suggest how H2A.Z could play different roles depending on its partners within the NCP. They also are consistent with the idea that H3.3 plays an active role in maintaining accessible chromatin structures in enhancer regions and transcribed regions. Consistent with this idea, promoters and enhancers at transcriptionally active genes and coding regions at highly expressed genes have nucleosomes that simultaneously carry both H3.3 and H2A.Z, and should therefore be extremely sensitive to disruption. |
1,042 | 17,421,851 | Подавление IL-18 оказывает отрицательное влияние на состав и прогрессию атеросклеротических поражений. | ФОН Интерлейкин (IL)-18 является мощным провоспалительным цитокином с потенциальными атерогенными свойствами. Однако его экспрессия и роль в развитии атеросклероза остаются неизвестными.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ В данном исследовании мы исследовали стабильные и нестабильные атеросклеротические бляшки сонных артерий человека, извлеченные путем эндартерэктомии, на наличие IL-18 с использованием методов обратной транскрипции-ПЦР, вестерн-блоттинга и иммуно-гистохимии. IL-18 сильно экспрессировался в атеросклеротических бляшках по сравнению с нормальными здоровыми артериями и был локализован главным образом в макрофагах бляшек. Рецептор IL-18 также был повышенно экспрессирован в макрофагах бляшек и эндотелиальных клетках, что предполагает возможные биологические эффекты. Для изучения роли IL-18 в атеросклерозе мы определили связь между экспрессией мРНК IL-18 и признаками нестабильности бляшек с помощью количественной ПЦР в реальном времени. Интересно, что значительно более высокие уровни мРНК IL-18 были найдены в симптомных (нестабильных) бляшках по сравнению с асимптомными (стабильными) бляшками (P<0,01).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Эти результаты впервые указывают на ключевую роль IL-18 в дестабилизации атеросклеротических бляшек, что приводит к развитию острых ишемических синдромов. | 0 | Repressing IL-18 has negative effects on atherosclerotic lesion composition and progression. | BACKGROUND Interleukin (IL)-18 is a potent proinflammatory cytokine with potential atherogenic properties. Its expression and role in atherosclerosis, however, are unknown.
METHODS AND RESULTS In the present study, we examined stable and unstable human carotid atherosclerotic plaques retrieved by endarterectomy for the presence of IL-18 using reverse transcription-polymerase chain reaction (PCR), Western blot, and immunohistochemical techniques. IL-18 was highly expressed in the atherosclerotic plaques compared with control normal arteries and was localized mainly in plaque macrophages. IL-18 receptor was also upregulated in plaque macrophages and endothelial cells, suggesting potential biological effects. To examine the role of IL-18 in atherosclerosis, we determined the relation between IL-18 mRNA expression and signs of plaque instability using real-time quantitative PCR. Interestingly, significantly higher levels of IL-18 mRNA were found in symptomatic (unstable) plaques than asymptomatic (stable) plaques (P<0.01).
CONCLUSIONS These results suggest, for the first time, a major role for IL-18 in atherosclerotic plaque destabilization leading to acute ischemic syndromes. |
1,043 | 17,671,145 | Рецептор, связанный с ретиноевой кислотой, сиротский рецептор гамма (RORγ), является терапевтической мишенью при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (CRPC). | Андрогеновый рецептор (AR) сверхэкспрессируется и гиперактивирован при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (CRPC) у человека. Однако детерминанты сверхэкспрессии AR при CRPC остаются плохо определенными. Здесь мы показываем, что связанный с ретиноевой кислотой рецептор-сиротка γ (ROR-γ) сверхэкспрессируется и амплифицирован в метастатических опухолях CRPC, и что ROR-γ стимулирует экспрессию AR в этих опухолях. ROR-γ привлекает коактиваторы ядерного рецептора 1 и 3 (NCOA1 и NCOA3, также известные как SRC-1 и SRC-3) к элементу ответа AR-ROR (RORE), чтобы стимулировать транскрипцию гена AR. Антагонисты ROR-γ подавляют экспрессию как AR, так и его варианта AR-V7 в клеточных линиях и опухолях рака предстательной железы (PCa). Антагонисты ROR-γ также значительно уменьшают геномное связывание AR, обильность H3K27ac и экспрессию целевой генной сети AR. Наконец, антагонисты ROR-γ подавляют рост опухолей в нескольких моделях трансплантируемых PCa с экспрессией AR, но не в AR-негативных моделях, а также эффективно сенсибилизируют опухоли CRPC к энзалутамиду без явной токсичности у мышей. В совокупности эти результаты подтверждают, что ROR-γ является ключевым фактором в CRPC, действуя вверх по течению от AR, и представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для лечения запущенного рака предстательной железы. | 1 | Retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORγ) is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer (CRPC) | The androgen receptor (AR) is overexpressed and hyperactivated in human castration-resistant prostate cancer (CRPC). However, the determinants of AR overexpression in CRPC are poorly defined. Here we show that retinoic acid receptor-related orphan receptor γ (ROR-γ) is overexpressed and amplified in metastatic CRPC tumors, and that ROR-γ drives AR expression in the tumors. ROR-γ recruits nuclear receptor coactivator 1 and 3 (NCOA1 and NCOA3, also known as SRC-1 and SRC-3) to an AR-ROR response element (RORE) to stimulate AR gene transcription. ROR-γ antagonists suppress the expression of both AR and its variant AR-V7 in prostate cancer (PCa) cell lines and tumors. ROR-γ antagonists also markedly diminish genome-wide AR binding, H3K27ac abundance and expression of the AR target gene network. Finally, ROR-γ antagonists suppressed tumor growth in multiple AR-expressing, but not AR-negative, xenograft PCa models, and they effectively sensitized CRPC tumors to enzalutamide, without overt toxicity, in mice. Taken together, these results establish ROR-γ as a key player in CRPC by acting upstream of AR and as a potential therapeutic target for advanced PCa. |
1,044 | 22,500,262 | Ритмическая экспрессия Cry1 напрямую переводится в циркадную регуляцию сигнального пути cAMP в глюконеогенезе. | Во время голодания у млекопитающих поддерживается нормальный гомеостаз глюкозы за счёт стимуляции печёночного глюконеогенеза. Повышение уровня циркулирующих глюкагона и адреналина, двух гормонов, активирующих печёночный глюконеогенез, вызывает cAMP-опосредованное фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа на cAMP (Creb), и дефосфорилирование коактиватора транскрипции, регулируемого Creb-2 (Crtc2) — двух ключевых регуляторов транскрипции этого процесса. Хотя механизм этого процесса остаётся неясным, печёночный глюконеогенез также регулируется циркадными ритмами, которые координируют метаболизм глюкозы с изменениями во внешней среде. Циркадный контроль экспрессии генов осуществляется двумя активаторами транскрипции, Clock и Bmal1, которые стимулируют репрессоры криптохрома (Cry1 и Cry2) и периода (Per1, Per2 и Per3), влияющие обратно на активность комплекса Clock-Bmal1. Здесь мы демонстрируем, что активность Creb во время голодания регулируется Cry1 и Cry2, которые ритмически экспрессируются в печени. Экспрессия Cry1 повышалась в переходный период от ночи к дню, когда он снижал экспрессию глюконеогенных генов во время голодания, блокируя вызванное глюкагоном увеличение внутриклеточной концентрации cAMP и фосфорилирование Creb, опосредованное протеинкиназой А. В биохимических исследованиях реконституции мы обнаружили, что Cry1 ингибировал накопление cAMP в ответ на активацию рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR), но не на форсколин, прямой активатор аденилатциклазы. Белки Cry, по-видимому, прямо модулируют активность GPCR через взаимодействие с G(s)α. Так как гиперэкспрессия Cry1 в печени снижала концентрацию глюкозы в крови и улучшала чувствительность к инсулину у инсулин-резистентных мышей db/db, наши результаты предполагают, что вещества, усиливающие активность криптохрома, могут быть полезны в терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. | 1 | Rhythmic expression of Cry1 translates directly into a circadian regulation of cAMP signaling in gluconeogenesis. | During fasting, mammals maintain normal glucose homeostasis by stimulating hepatic gluconeogenesis. Elevations in circulating glucagon and epinephrine, two hormones that activate hepatic gluconeogenesis, trigger the cAMP-mediated phosphorylation of cAMP response element-binding protein (Creb) and dephosphorylation of the Creb-regulated transcription coactivator-2 (Crtc2)--two key transcriptional regulators of this process. Although the underlying mechanism is unclear, hepatic gluconeogenesis is also regulated by the circadian clock, which coordinates glucose metabolism with changes in the external environment. Circadian control of gene expression is achieved by two transcriptional activators, Clock and Bmal1, which stimulate cryptochrome (Cry1 and Cry2) and Period (Per1, Per2 and Per3) repressors that feed back on Clock-Bmal1 activity. Here we show that Creb activity during fasting is modulated by Cry1 and Cry2, which are rhythmically expressed in the liver. Cry1 expression was elevated during the night-day transition, when it reduced fasting gluconeogenic gene expression by blocking glucagon-mediated increases in intracellular cAMP concentrations and in the protein kinase A-mediated phosphorylation of Creb. In biochemical reconstitution studies, we found that Cry1 inhibited accumulation of cAMP in response to G protein-coupled receptor (GPCR) activation but not to forskolin, a direct activator of adenyl cyclase. Cry proteins seemed to modulate GPCR activity directly through interaction with G(s)α. As hepatic overexpression of Cry1 lowered blood glucose concentrations and improved insulin sensitivity in insulin-resistant db/db mice, our results suggest that compounds that enhance cryptochrome activity may provide therapeutic benefit to individuals with type 2 diabetes. |
1,045 | 22,500,262 | Ритмическая экспрессия Cry1 напрямую переходит в циркадное регулирование сигнализации cAMP в глюкозном метаболизме печени. | Во время голодания у млекопитающих поддерживается нормальный гомеостаз глюкозы за счёт стимуляции печёночного глюконеогенеза. Повышение уровня циркулирующих глюкагона и адреналина, двух гормонов, активирующих печёночный глюконеогенез, вызывает cAMP-опосредованное фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа на cAMP (Creb), и дефосфорилирование коактиватора транскрипции, регулируемого Creb-2 (Crtc2) — двух ключевых регуляторов транскрипции этого процесса. Хотя механизм этого процесса остаётся неясным, печёночный глюконеогенез также регулируется циркадными ритмами, которые координируют метаболизм глюкозы с изменениями во внешней среде. Циркадный контроль экспрессии генов осуществляется двумя активаторами транскрипции, Clock и Bmal1, которые стимулируют репрессоры криптохрома (Cry1 и Cry2) и периода (Per1, Per2 и Per3), влияющие обратно на активность комплекса Clock-Bmal1. Здесь мы демонстрируем, что активность Creb во время голодания регулируется Cry1 и Cry2, которые ритмически экспрессируются в печени. Экспрессия Cry1 повышалась в переходный период от ночи к дню, когда он снижал экспрессию глюконеогенных генов во время голодания, блокируя вызванное глюкагоном увеличение внутриклеточной концентрации cAMP и фосфорилирование Creb, опосредованное протеинкиназой А. В биохимических исследованиях реконституции мы обнаружили, что Cry1 ингибировал накопление cAMP в ответ на активацию рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR), но не на форсколин, прямой активатор аденилатциклазы. Белки Cry, по-видимому, прямо модулируют активность GPCR через взаимодействие с G(s)α. Так как гиперэкспрессия Cry1 в печени снижала концентрацию глюкозы в крови и улучшала чувствительность к инсулину у инсулин-резистентных мышей db/db, наши результаты предполагают, что вещества, усиливающие активность криптохрома, могут быть полезны в терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. | 1 | Rhythmic expression of Cry1 translates directly into a circadian regulation of cAMP signaling in hepatic glucose metabolism. | During fasting, mammals maintain normal glucose homeostasis by stimulating hepatic gluconeogenesis. Elevations in circulating glucagon and epinephrine, two hormones that activate hepatic gluconeogenesis, trigger the cAMP-mediated phosphorylation of cAMP response element-binding protein (Creb) and dephosphorylation of the Creb-regulated transcription coactivator-2 (Crtc2)--two key transcriptional regulators of this process. Although the underlying mechanism is unclear, hepatic gluconeogenesis is also regulated by the circadian clock, which coordinates glucose metabolism with changes in the external environment. Circadian control of gene expression is achieved by two transcriptional activators, Clock and Bmal1, which stimulate cryptochrome (Cry1 and Cry2) and Period (Per1, Per2 and Per3) repressors that feed back on Clock-Bmal1 activity. Here we show that Creb activity during fasting is modulated by Cry1 and Cry2, which are rhythmically expressed in the liver. Cry1 expression was elevated during the night-day transition, when it reduced fasting gluconeogenic gene expression by blocking glucagon-mediated increases in intracellular cAMP concentrations and in the protein kinase A-mediated phosphorylation of Creb. In biochemical reconstitution studies, we found that Cry1 inhibited accumulation of cAMP in response to G protein-coupled receptor (GPCR) activation but not to forskolin, a direct activator of adenyl cyclase. Cry proteins seemed to modulate GPCR activity directly through interaction with G(s)α. As hepatic overexpression of Cry1 lowered blood glucose concentrations and improved insulin sensitivity in insulin-resistant db/db mice, our results suggest that compounds that enhance cryptochrome activity may provide therapeutic benefit to individuals with type 2 diabetes. |
1,048 | 12,486,491 | Рибосомопатии характеризуются высокой степенью клеточно- и тканеспецифической патологии. | Исторически рибосому рассматривали как сложный рибозим с конститутивной, а не регуляторной функцией в трансляции мРНК. Здесь мы идентифицируем мутации в гене белка рибосомы L38 (Rpl38) у мышей, проявляющиеся неожиданными тканеспецифическими дефектами в формировании, включая выраженные гомеотические трансформации осевого скелета. В эмбрионах с мутацией Rpl38 общий синтез белков остается неизменным; однако трансляция определенного подмножества мРНК гомеобоксов нарушена. Наши данные показывают, что RPL38 способствует формированию 80S-комплекса на этих мРНК как регуляторный компонент рибосомы, обеспечивая специфический контроль трансляции транскриптов. Мы также демонстрируем, что экспрессия Rpl38 значительно обогащена в областях эмбриона, где наблюдаются фенотипы потери функции. Неожиданно скрининг экспрессии белков рибосомы (RP) выявляет динамическую регуляцию отдельных RP в эмбрионе позвоночных. Совокупно эти выводы предполагают, что активность RP может быть высоко регламентирована, дополняя новый уровень специфичности в контроле генной экспрессии и развитии млекопитающих. | 1 | Ribosomopathies have a high degree of cell and tissue specific pathology. | Historically, the ribosome has been viewed as a complex ribozyme with constitutive rather than regulatory capacity in mRNA translation. Here we identify mutations of the Ribosomal Protein L38 (Rpl38) gene in mice exhibiting surprising tissue-specific patterning defects, including pronounced homeotic transformations of the axial skeleton. In Rpl38 mutant embryos, global protein synthesis is unchanged; however the translation of a select subset of Homeobox mRNAs is perturbed. Our data reveal that RPL38 facilitates 80S complex formation on these mRNAs as a regulatory component of the ribosome to confer transcript-specific translational control. We further show that Rpl38 expression is markedly enriched in regions of the embryo where loss-of-function phenotypes occur. Unexpectedly, a ribosomal protein (RP) expression screen reveals dynamic regulation of individual RPs within the vertebrate embryo. Collectively, these findings suggest that RP activity may be highly regulated to impart a new layer of specificity in the control of gene expression and mammalian development. |
1,050 | 19,878,070 | Ризедронат повышает риск вертебральных и невертебральных переломов. | КОНТЕКСТ
Ризедронат, мощный бисфосфонат, доказал свою эффективность в лечении болезни Педжета кости и других метаболических заболеваний костей, но, насколько нам известно, он не был оценен в лечении установленного постменопаузального остеопороза.
ЦЕЛЬ
Проверить эффективность и безопасность ежедневного лечения ризедронатом для снижения риска позвонковых и других переломов у женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
Рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое плацебо, с участием 2458 амбулаторных женщин в постменопаузе младше 85 лет, у которых на исходном уровне был, по крайней мере, 1 позвонковый перелом. Участники были набраны в 1 из 110 центров Северной Америки с декабря 1993 года по январь 1998 года.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Испытуемые были случайным образом распределены для приема перорального лечения в течение 3 лет ризедронатом (2,5 или 5 мг/день) или плацебо. Все участники получали кальций в дозе 1000 мг/день. Витамин D (холекальциферол, до 500 МЕ/день) предоставлялся при низком базовом уровне 25-гидроксивитамина D.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Частота новых позвонковых переломов, выявляемых при количественных и полуколичественных оценках рентгенограмм; частота рентгенологически подтвержденных внепозвонковых переломов и изменение минеральной плотности кости от исходного уровня, определяемое методом двойной рентгеновской абсорбциометрии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Группа, принимавшая 2,5 мг/день ризедроната, была исключена через год; в группах, принимавших плацебо и 5 мг/день ризедроната, соответственно, лечение продолжили на протяжении 3 лет 450 и 489 участников. Лечение ризедронатом в дозе 5 мг/день по сравнению с плацебо уменьшило кумулятивную частоту новых позвонковых переломов на 41% (95% доверительный интервал [ДИ], 18%-58%) за 3 года (11,3% против 16,3%; P= .003). Снижение частоты переломов на 65% (95% ДИ, 38%-81%) наблюдалось уже в первый год (2,4% против 6,4%; P< .001). Кумулятивная частота внепозвонковых переломов за 3 года снизилась на 39% (95% ДИ, 6%-61%) (5,2% против 8,4%; P= .02). Минеральная плотность кости значительно увеличилась по сравнению с плацебо в поясничном отделе позвоночника (5,4% против 1,1%), бедренной шейке (1,6% против -1,2%), бедренном вертеле (3,3% против -0,7%) и средней части лучевой кости (0,2% против -1,4%). Кость, сформировавшаяся во время лечения ризедронатом, была гистологически нормальной. Общий профиль безопасности ризедроната, включая желудочно-кишечную безопасность, был сопоставим с плацебо.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Эти данные свидетельствуют о том, что терапия ризедронатом эффективна и хорошо переносится при лечении женщин с установленным постменопаузальным остеопорозом. | 0 | Risedronate increases risk of vertebral and non-vertebral fractures. | CONTEXT Risedronate, a potent bisphosphonate, has been shown to be effective in the treatment of Paget disease of bone and other metabolic bone diseases but, to our knowledge, it has not been evaluated in the treatment of established postmenopausal osteoporosis.
OBJECTIVE To test the efficacy and safety of daily treatment with risedronate to reduce the risk of vertebral and other fractures in postmenopausal women with established osteoporosis.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 2458 ambulatory postmenopausal women younger than 85 years with at least 1 vertebral fracture at baseline who were enrolled at 1 of 110 centers in North America conducted between December 1993 and January 1998.
INTERVENTIONS Subjects were randomly assigned to receive oral treatment for 3 years with risedronate (2.5 or 5 mg/d) or placebo. All subjects received calcium, 1000 mg/d. Vitamin D (cholecalciferol, up to 500 IU/d) was provided if baseline levels of 25-hydroxyvitamin D were low.
MAIN OUTCOME MEASURES Incidence of new vertebral fractures as detected by quantitative and semiquantitative assessments of radiographs; incidence of radiographically confirmed nonvertebral fractures and change from baseline in bone mineral density as determined by dual x-ray absorptiometry.
RESULTS The 2.5 mg/d of risedronate arm was discontinued after 1 year; in the placebo and 5 mg/d of risedronate arms, 450 and 489 subjects, respectively, completed all 3 years of the trial. Treatment with 5 mg/d of risedronate, compared with placebo, decreased the cumulative incidence of new vertebral fractures by 41 % (95% confidence interval [CI], 18%-58%) over 3 years (11.3 % vs 16.3%; P= .003). A fracture reduction of 65% (95% CI, 38%-81 %) was observed after the first year (2.4% vs 6.4%; P<.001). The cumulative incidence of nonvertebral fractures over 3 years was reduced by 39% (95% CI, 6%-61 %) (5.2 % vs 8.4%; P = .02). Bone mineral density increased significantly compared with placebo at the lumbar spine (5.4% vs 1.1 %), femoral neck (1.6% vs -1.2%), femoral trochanter (3.3% vs -0.7%), and midshaft of the radius (0.2% vs -1.4%). Bone formed during risedronate treatment was histologically normal. The overall safety profile of risedronate, including gastrointestinal safety, was similar to that of placebo.
CONCLUSIONS These data suggest that risedronate therapy is effective and well tolerated in the treatment of women with established postmenopausal osteoporosis. |
1,054 | 10,072,941 | Риск сердечно-сосудистых событий может быть снижен на треть при использовании антигипертензивной терапии у пациентов на гемодиализе. | Эпидемиологические исследования показывают, что более низкое артериальное давление и его снижение в течение месяцев или лет связаны с повышенной смертностью у пациентов на диализе. Напротив, рандомизированные контролируемые исследования не обладают достаточной мощностью для установления преимуществ антигипертензивной терапии. В этой метаанализе рассматривались пациенты на длительном диализе, участвующие в рандомизированных контролируемых исследованиях и получающие антигипертензивную терапию. Оценивались такие результаты, как коэффициент опасности сердечно-сосудистых событий и смертность от всех причин в группе, получавшей лечение, по сравнению с контрольной группой. Среди 1202 пациентов, выявленных в 5 исследованиях, общий эффект антигипертензивной терапии по сравнению с контрольной или плацебо-группой характеризовался объединенным коэффициентом опасности сердечно-сосудистых событий 0,69 (95% ДИ: 0,56–0,84) при использовании модели с фиксированными эффектами и 0,62 (95% ДИ: 0,45–0,86) при использовании модели со случайными эффектами. В анализе чувствительности мы обнаружили, что у группы с гипертонией был объединенный коэффициент опасности 0,49 (95% ДИ: 0,35–0,67), однако, когда в исследование включали нормотоников, наблюдалась меньшая степень сердечно-сосудистой защиты (объединенный коэффициент опасности 0,86 [95% ДИ: 0,67–1,12]). Тест на гетерогенность между группами с гипертензией и «включенными нормотониками» был значимым (P<0,006). Подобные результаты наблюдались для коэффициента риска смерти и сердечно-сосудистых событий. Были обнаружены доказательства публикационного смещения на основании теста Эггера и воронкообразного графика. Рандомизированные исследования предполагали пользу антигипертензивной терапии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Необходимы рандомизированные исследования с достаточной мощностью, чтобы подтвердить эти наблюдения, особенно среди пациентов с гипертонией. | 1 | Risk of cardiovascular events can be cut by a third by using antihypertensive drug therapy among hemodialysis patients. | Epidemiological studies demonstrate that a lower blood pressure and decline in blood pressure over months or years are associated with higher mortality in dialysis patients. In contrast, randomized, controlled trials lack power to establish benefits of antihypertensive therapy. Patients on long-term dialysis participating in randomized, controlled trials and receiving antihypertensive drug therapy were the subject of this meta-analysis. Outcomes assessed were the hazard ratio of cardiovascular events and all-cause mortality in treated group compared with controls. Among 1202 patients who we identified in 5 studies, the overall benefit of antihypertensive therapy compared with the control or placebo group had a combined hazard ratio for cardiovascular events of 0.69 (95% CI: 0.56 to 0.84) using a fixed-effects model and 0.62 (95% CI: 0.45 to 0.86) using a random-effects model. In a sensitivity analysis, we found that the hypertensive group had a pooled hazard ratio of 0.49 (95% CI: 0.35 to 0.67), but when normotensives were included in the trial, lesser cardiovascular protection was seen (pooled hazard ratio of 0.86 [95% CI: 0.67 to 1.12]). Test for heterogeneity between hypertensive and "normotensive-included" groups was significant (P<0.006). Similar results were seen for risk ratio for death and cardiovascular events. There was evidence of publication bias based on Egger's test and funnel plot. Randomized trials suggested a benefit of antihypertensive therapy among hemodialysis patients. Adequately powered randomized trials are required to confirm these observations, especially among those with hypertension. |
1,055 | 13,906,581 | Скорректированные на риск показатели смертности схожи в учебных и неучебных больницах. | Фон
В медицинском сообществе идут активные споры о том, оказывают ли лечебные учреждения, связанные с обучением (например, университетские больницы), медицинскую помощь с лучшими или худшими результатами по сравнению с соответствующими неучебными учреждениями. Таким образом, нашей целью было систематически оценить доказательства, касающиеся этого вопроса.
Методы и результаты
Мы рассмотрели все исследования, сравнивающие учебные и неучебные медицинские учреждения по показателям смертности или другим результатам лечения пациентов, вне зависимости от состояния здоровья. Исследования были извлечены из PubMed, по консультациям с экспертами и через перекрестные ссылки в литературе. Были собраны данные о месте проведения, пациентах, источниках данных, принадлежности авторов, определении сравниваемых групп, типах диагнозов, учитываемых ковариатах и оценках влияния на показатели смертности и другие результаты лечения. Всего было выявлено 132 подходящих исследования, из которых 93 было посвящено смертности, а 61 - другим результатам (22 из них рассматривали оба аспекта). Анализ доступных скорректированных оценок влияния на смертность дал итоговый относительный риск 0.96 (95% доверительный интервал [ДИ], 0.93–1.00) для учебных по сравнению с неучебными медицинскими учреждениями и 1.04 (95% ДИ, 0.99–1.10) для частично учебных по сравнению с неучебными. Была выявлена значительная гетерогенность между исследованиями (I2 = 72% для основного анализа). Результаты были схожими в исследованиях на основе клинических и административных баз данных. Не было выявлено различий в 14 исследованиях с полным учетом объема/опыта, тяжести состояния и сопутствующих заболеваний (относительный риск 1.01). Маленькие исследования не отличались результатами от больших исследований. Различия были выявлены для некоторых диагнозов (например, значительно лучшая выживаемость пациентов с раком молочной железы и цереброваскулярными нарушениями в учебных больницах и лучшая выживаемость после холецистэктомии в неучебных больницах), но эти различия были незначительными по масштабу. Другие результаты лечения варьировались, но, как правило, учебные медицинские учреждения не показывали лучших результатов, чем неучебные.
Выводы
Существующие данные ограничены своим нерандомизированным характером, но в целом они не предполагают, что учебный статус медицинского учреждения сам по себе значительно улучшает или ухудшает результаты лечения пациентов. Различия для конкретных заболеваний нельзя исключить, но они, скорее всего, ничтожно малы. | 1 | Risk-adjusted mortality rates are similar in teaching and non-teaching hospitals. | Background Extensive debate exists in the healthcare community over whether outcomes of medical care at teaching hospitals and other healthcare units are better or worse than those at the respective nonteaching ones. Thus, our goal was to systematically evaluate the evidence pertaining to this question. Methods and Findings We reviewed all studies that compared teaching versus nonteaching healthcare structures for mortality or any other patient outcome, regardless of health condition. Studies were retrieved from PubMed, contact with experts, and literature cross-referencing. Data were extracted on setting, patients, data sources, author affiliations, definition of compared groups, types of diagnoses considered, adjusting covariates, and estimates of effect for mortality and for each other outcome. Overall, 132 eligible studies were identified, including 93 on mortality and 61 on other eligible outcomes (22 addressed both). Synthesis of the available adjusted estimates on mortality yielded a summary relative risk of 0.96 (95% confidence interval [CI], 0.93–1.00) for teaching versus nonteaching healthcare structures and 1.04 (95% CI, 0.99–1.10) for minor teaching versus nonteaching ones. There was considerable heterogeneity between studies (I2 = 72% for the main analysis). Results were similar in studies using clinical and those using administrative databases. No differences were seen in the 14 studies fully adjusting for volume/experience, severity, and comorbidity (relative risk 1.01). Smaller studies did not differ in their results from larger studies. Differences were seen for some diagnoses (e.g., significantly better survival for breast cancer and cerebrovascular accidents in teaching hospitals and significantly better survival from cholecystectomy in nonteaching hospitals), but these were small in magnitude. Other outcomes were diverse, but typically teaching healthcare structures did not do better than nonteaching ones. Conclusions The available data are limited by their nonrandomized design, but overall they do not suggest that a healthcare facility's teaching status on its own markedly improves or worsens patient outcomes. Differences for specific diseases cannot be excluded, but are likely to be small. |
1,056 | 4,200,695 | Упражнения для ротаторной манжеты более эффективны, чем общая терапия упражнениями, в снижении боли и улучшении функции плеча. | ЦЕЛЬ
Оценить, улучшает ли специфическая стратегия упражнений, направленная на вращательную манжету плеча и стабилизаторы лопатки, функцию плеча и уменьшает боль больше, чем неспецифические упражнения у пациентов с синдромом субакромиального импинджмента, тем самым снижая необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии.
ДИЗАЙН
Рандомизированное, контролируемое исследование с участниками и единственным оценщиком, не знающими об условиях исследования.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Отделение ортопедии шведской университетской больницы.
УЧАСТНИКИ
102 пациента с длительным (более шести месяцев) хроническим синдромом субакромиального импинджмента, у которых ранее консервативное лечение оказалось неэффективным, набранные через ортопедов-специалистов.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Специфическая стратегия упражнений состояла из укрепляющих эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки в сочетании с мануальной мобилизацией. Контрольная программа упражнений включала неспецифические двигательные упражнения для шеи и плеча. Пациенты в обеих группах получили пять или шесть индивидуальных сеансов руководства лечением в течение 12 недель. Между этими сеансами участники выполняли домашние упражнения один или два раза в день в течение 12 недель.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Основным результатом была оценочная шкала Constant-Murley для оценки функции плеча и боли. Вторичными результатами были субъективная оценка пациентами эффекта лечения и решение относительно операции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Большинство участников (97 человек, 95%) завершили 12-недельное исследование. Улучшение по шкале Constant-Murley в группе специфических упражнений было значительно больше, чем в контрольной группе (24 пункта (95% доверительный интервал от 19 до 28,0) против 9 пунктов (от 5 до 13); средняя разница между группами: 15 пунктов (от 8,5 до 20,6)). Значительно больше пациентов в группе специфических упражнений сообщили об успешных результатах (определяемых как значительное улучшение или выздоровление) в рамках глобальной оценки изменений, вызванных лечением: 69% (35 из 51) против 24% (11 из 46); отношение шансов 7,6, 3,1 до 18,9; P<0,001. Существенно меньшая доля пациентов в группе специфических упражнений впоследствии выбрала операцию: 20% (10 из 51) против 63% (29 из 46); отношение шансов 7,7, 3,1 до 19,4; P<0,001).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Специфическая стратегия упражнений, направленная на укрепление эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки, эффективна в уменьшении боли и улучшении функции плеча у пациентов с хроническим синдромом субакромиального импинджмента. Кроме того, эта стратегия упражнений снижает необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии в течение трехмесячного периода, использованного в исследовании.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Clinical trials NCT01037673. | 1 | Rotator cuff exercises are more effective than general exercise therapy in reducing pain and improving function of the shoulder. | OBJECTIVE To evaluate if a specific exercise strategy, targeting the rotator cuff and scapula stabilisers, improves shoulder function and pain more than unspecific exercises in patients with subacromial impingement syndrome, thereby decreasing the need for arthroscopic subacromial decompression.
DESIGN Randomised, participant and single assessor blinded, controlled study.
SETTING Department of orthopaedics in a Swedish university hospital.
PARTICIPANTS 102 patients with long standing (over six months) persistent subacromial impingement syndrome in whom earlier conservative treatment had failed, recruited through orthopaedic specialists.
INTERVENTIONS The specific exercise strategy consisted of strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers in combination with manual mobilisation. The control exercise programme consisted of unspecific movement exercises for the neck and shoulder. Patients in both groups received five to six individual guided treatment sessions during 12 weeks. In between these supervised sessions the participants performed home exercises once or twice a day for 12 weeks.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was the Constant-Murley shoulder assessment score evaluating shoulder function and pain. Secondary outcomes were patients' global impression of change because of treatment and decision regarding surgery.
RESULTS Most (97, 95%) participants completed the 12 week study. There was a significantly greater improvement in the Constant-Murley score in the specific exercise group than in the control exercise group (24 points (95% confidence interval 19 to 28.0) v 9 points (5 to 13); mean difference between group: 15 points (8.5 to 20.6)). Significantly more patients in the specific exercise group reported successful outcome (defined as large improvement or recovered) in the patients' global assessment of change because of treatment: 69% (35/51) v 24% (11/46); odds ratio 7.6, 3.1 to 18.9; P<0.001. A significantly lower proportion of patients in the specific exercise group subsequently chose to undergo surgery: 20% (10/51) v 63% (29/46); odds ratio 7.7, 3.1 to 19.4; P<0.001).
CONCLUSION A specific exercise strategy, focusing on strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers, is effective in reducing pain and improving shoulder function in patients with persistent subacromial impingement syndrome. By extension, this exercise strategy reduces the need for arthroscopic subacromial decompression within the three month timeframe used in the study.
TRIAL REGISTRATION Clinical trials NCT01037673. |
1,065 | 20,418,809 | Дисфункция спутниковых клеток является ключевым фактором в развитии саркопении. | Ключевым фактором, определяющим возрастную хрупкость, является саркопения — связанная с возрастом потеря массы и силы скелетных мышц. Хотя этиология саркопении остается неизвестной, корреляция в процессе старения между снижением активности спутниковых клеток, которые являются эндогенными стволовыми клетками мышц, и нарушением их регенеративной способности привела к гипотезе, что потеря активности спутниковых клеток также является причиной саркопении. Мы проверили эту гипотезу на малоподвижных самцах мышей, экспериментально истощив количество спутниковых клеток у молодых взрослых животных до уровня, достаточного для нарушения регенерации на протяжении остальной их жизни. Детализированный анализ различных мышц, взятых в разные моменты времени во время старения в различных группах этих мышей, показал, что мышцы сохраняли нормальный размер, несмотря на низкую регенеративную способность, но при этом демонстрировали увеличение фиброза. Эти результаты позволяют предположить, что пожизненное снижение количества спутниковых клеток не ускоряло и не усугубляло саркопению, а спутниковые клетки не играли роли в поддержании размера мышц или состава мышечных волокон в процессе старения, однако их потеря могла способствовать возрастному фиброзу мышц. | 0 | Satellite cell dysfunction is a key factor in sarcopenia development. | A key determinant of geriatric frailty is sarcopenia, the age-associated loss of skeletal muscle mass and strength. Although the etiology of sarcopenia is unknown, the correlation during aging between the loss of activity of satellite cells, which are endogenous muscle stem cells, and impaired muscle regenerative capacity has led to the hypothesis that the loss of satellite cell activity is also a cause of sarcopenia. We tested this hypothesis in male sedentary mice by experimentally depleting satellite cells in young adult animals to a degree sufficient to impair regeneration throughout the rest of their lives. A detailed analysis of multiple muscles harvested at various time points during aging in different cohorts of these mice showed that the muscles were of normal size, despite low regenerative capacity, but did have increased fibrosis. These results suggest that lifelong reduction of satellite cells neither accelerated nor exacerbated sarcopenia and that satellite cells did not contribute to the maintenance of muscle size or fiber type composition during aging, but that their loss may contribute to age-related muscle fibrosis. |
1,069 | 4,200,695 | Упражнения для стабилизаторов лопатки более эффективны, чем общая терапия упражнений, в уменьшении боли и улучшении функции плеча. | ЦЕЛЬ
Оценить, улучшает ли специфическая стратегия упражнений, направленная на вращательную манжету плеча и стабилизаторы лопатки, функцию плеча и уменьшает боль больше, чем неспецифические упражнения у пациентов с синдромом субакромиального импинджмента, тем самым снижая необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии.
ДИЗАЙН
Рандомизированное, контролируемое исследование с участниками и единственным оценщиком, не знающими об условиях исследования.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Отделение ортопедии шведской университетской больницы.
УЧАСТНИКИ
102 пациента с длительным (более шести месяцев) хроническим синдромом субакромиального импинджмента, у которых ранее консервативное лечение оказалось неэффективным, набранные через ортопедов-специалистов.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Специфическая стратегия упражнений состояла из укрепляющих эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки в сочетании с мануальной мобилизацией. Контрольная программа упражнений включала неспецифические двигательные упражнения для шеи и плеча. Пациенты в обеих группах получили пять или шесть индивидуальных сеансов руководства лечением в течение 12 недель. Между этими сеансами участники выполняли домашние упражнения один или два раза в день в течение 12 недель.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Основным результатом была оценочная шкала Constant-Murley для оценки функции плеча и боли. Вторичными результатами были субъективная оценка пациентами эффекта лечения и решение относительно операции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Большинство участников (97 человек, 95%) завершили 12-недельное исследование. Улучшение по шкале Constant-Murley в группе специфических упражнений было значительно больше, чем в контрольной группе (24 пункта (95% доверительный интервал от 19 до 28,0) против 9 пунктов (от 5 до 13); средняя разница между группами: 15 пунктов (от 8,5 до 20,6)). Значительно больше пациентов в группе специфических упражнений сообщили об успешных результатах (определяемых как значительное улучшение или выздоровление) в рамках глобальной оценки изменений, вызванных лечением: 69% (35 из 51) против 24% (11 из 46); отношение шансов 7,6, 3,1 до 18,9; P<0,001. Существенно меньшая доля пациентов в группе специфических упражнений впоследствии выбрала операцию: 20% (10 из 51) против 63% (29 из 46); отношение шансов 7,7, 3,1 до 19,4; P<0,001).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Специфическая стратегия упражнений, направленная на укрепление эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки, эффективна в уменьшении боли и улучшении функции плеча у пациентов с хроническим синдромом субакромиального импинджмента. Кроме того, эта стратегия упражнений снижает необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии в течение трехмесячного периода, использованного в исследовании.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Clinical trials NCT01037673. | 1 | Scapular stabilizer exercises are more effective than general exercise therapy in reducing pain and improving function of the shoulder. | OBJECTIVE To evaluate if a specific exercise strategy, targeting the rotator cuff and scapula stabilisers, improves shoulder function and pain more than unspecific exercises in patients with subacromial impingement syndrome, thereby decreasing the need for arthroscopic subacromial decompression.
DESIGN Randomised, participant and single assessor blinded, controlled study.
SETTING Department of orthopaedics in a Swedish university hospital.
PARTICIPANTS 102 patients with long standing (over six months) persistent subacromial impingement syndrome in whom earlier conservative treatment had failed, recruited through orthopaedic specialists.
INTERVENTIONS The specific exercise strategy consisted of strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers in combination with manual mobilisation. The control exercise programme consisted of unspecific movement exercises for the neck and shoulder. Patients in both groups received five to six individual guided treatment sessions during 12 weeks. In between these supervised sessions the participants performed home exercises once or twice a day for 12 weeks.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was the Constant-Murley shoulder assessment score evaluating shoulder function and pain. Secondary outcomes were patients' global impression of change because of treatment and decision regarding surgery.
RESULTS Most (97, 95%) participants completed the 12 week study. There was a significantly greater improvement in the Constant-Murley score in the specific exercise group than in the control exercise group (24 points (95% confidence interval 19 to 28.0) v 9 points (5 to 13); mean difference between group: 15 points (8.5 to 20.6)). Significantly more patients in the specific exercise group reported successful outcome (defined as large improvement or recovered) in the patients' global assessment of change because of treatment: 69% (35/51) v 24% (11/46); odds ratio 7.6, 3.1 to 18.9; P<0.001. A significantly lower proportion of patients in the specific exercise group subsequently chose to undergo surgery: 20% (10/51) v 63% (29/46); odds ratio 7.7, 3.1 to 19.4; P<0.001).
CONCLUSION A specific exercise strategy, focusing on strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers, is effective in reducing pain and improving shoulder function in patients with persistent subacromial impingement syndrome. By extension, this exercise strategy reduces the need for arthroscopic subacromial decompression within the three month timeframe used in the study.
TRIAL REGISTRATION Clinical trials NCT01037673. |
1,072 | 4,824,840 | Смертность, связанная с сепсисом, оставалась стабильной в период с 2009 по 2014 годы. | Оценки важности на основании анализа данных страховых исков предполагают, что заболеваемость сепсисом увеличивается, а показатели смертности от сепсиса снижаются. Однако оценки на основе данных страховых исков могут не полностью соответствовать клинической реальности и могут быть подвержены изменениям в диагностике и практике кодирования с течением времени.
Цель
Оценить национальную заболеваемость сепсисом в США и тенденции, используя детализированные клинические данные из систем электронных медицинских записей (EHR) различных больниц.
Дизайн, место проведения и популяция
Ретроспективное когортное исследование взрослых пациентов, госпитализированных в 409 академических, общественных и федеральных больницах в период с 2009 по 2014 годы.
Факторы воздействия
Сепсис определялся с использованием клинических признаков предполагаемой инфекции и сопутствующей острой дисфункции органов, с адаптацией критериев Третьего международного консенсуса по сепсису и септическому шоку (Sepsis-3) для объективного и последовательного наблюдения на основе данных EHR.
Основные результаты и измерения
Расчет заболеваемости, исходов и тенденций сепсиса за период с 2009 по 2014 годы с использованием регрессионных моделей и их сравнение с оценками, основанными на данных страховых требований, использующих коды Международной классификации болезней, девятого пересмотра, для тяжелого сепсиса или септического шока. Критерии выявления случаев были подтверждены по сравнению с критериями Sepsis-3 при помощи обзоров медицинских записей.
Результаты
Всего 173 690 случаев сепсиса (средний возраст 66,5 года [SD 15,5]; 77 660 [42,4%] женщины) были выявлены с использованием клинических критериев среди 2 901 019 взрослых, госпитализированных в исследуемые больницы в 2014 году (заболеваемость 6,0%). Из них 26 061 (15,0%) умерли в больнице, а 10 731 (6,2%) были выписаны в хоспис.
С 2009 по 2014 годы заболеваемость сепсисом по клиническим критериям оставалась стабильной (+0,6% относительных изменений в год [95% ДИ, −2,3% до 3,5%], P = .67), тогда как заболеваемость по данным страховых требований увеличивалась (+10,3% в год [95% ДИ, 7,2% до 13,3%], P < .001).
Смертность в стационарах по клиническим критериям снижалась (−3,3% в год [95% ДИ, −5,6% до −1,0%], P = .004), но не было значительных изменений в комбинированном исходе смертности или выписки в хоспис (−1,3% в год [95% ДИ, −3,2% до 0,6%], P = .19). Напротив, смертность по данным страховых требований значительно снизилась (−7,0% в год [95% ДИ, −8,8% до −5,2%], P < .001), как и комбинированный исход «смерть или выписка в хоспис» (−4,5% в год [95% ДИ, −6,1% до −2,8%], P < .001).
Клинические критерии были более чувствительными в выявлении сепсиса по сравнению с данными страховых требований (69,7% [95% ДИ, 52,9% до 92,0%] против 32,3% [95% ДИ, 24,4% до 43,0%], P < .001) при сопоставимой положительной прогнозирующей ценности (70,4% [95% ДИ, 64,0% до 76,8%] против 75,2% [95% ДИ, 69,8% до 80,6%], P = .23).
Выводы и клиническое значение
Согласно клиническим данным из 409 больниц, сепсис был выявлен у 6% взрослых госпитализированных пациентов, и, в отличие от анализов, основанных на страховых претензиях, ни заболеваемость сепсисом, ни комбинированный исход «смерть или выписка в хоспис» значимых изменений за период 2009-2014 годов не показали. Эти результаты также предполагают, что клинические данные на основе EHR обеспечивают более объективные оценки для наблюдения за сепсисом по сравнению с данными страховых требований. | 1 | Sepsis related mortality has remained stable between 2009-2014. | Importance Estimates from claims-based analyses suggest that the incidence of sepsis is increasing and mortality rates from sepsis are decreasing. However, estimates from claims data may lack clinical fidelity and can be affected by changing diagnosis and coding practices over time. Objective To estimate the US national incidence of sepsis and trends using detailed clinical data from the electronic health record (EHR) systems of diverse hospitals. Design, Setting, and Population Retrospective cohort study of adult patients admitted to 409 academic, community, and federal hospitals from 2009-2014. Exposures Sepsis was identified using clinical indicators of presumed infection and concurrent acute organ dysfunction, adapting Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) criteria for objective and consistent EHR-based surveillance. Main Outcomes and Measures Sepsis incidence, outcomes, and trends from 2009-2014 were calculated using regression models and compared with claims-based estimates using International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification codes for severe sepsis or septic shock. Case-finding criteria were validated against Sepsis-3 criteria using medical record reviews. Results A total of 173 690 sepsis cases (mean age, 66.5 [SD, 15.5] y; 77 660 [42.4%] women) were identified using clinical criteria among 2 901 019 adults admitted to study hospitals in 2014 (6.0% incidence). Of these, 26 061 (15.0%) died in the hospital and 10 731 (6.2%) were discharged to hospice. From 2009-2014, sepsis incidence using clinical criteria was stable (+0.6% relative change/y [95% CI, −2.3% to 3.5%], P = .67) whereas incidence per claims increased (+10.3%/y [95% CI, 7.2% to 13.3%], P < .001). In-hospital mortality using clinical criteria declined (−3.3%/y [95% CI, −5.6% to −1.0%], P = .004), but there was no significant change in the combined outcome of death or discharge to hospice (−1.3%/y [95% CI, −3.2% to 0.6%], P = .19). In contrast, mortality using claims declined significantly (−7.0%/y [95% CI, −8.8% to −5.2%], P < .001), as did death or discharge to hospice (−4.5%/y [95% CI, −6.1% to −2.8%], P < .001). Clinical criteria were more sensitive in identifying sepsis than claims (69.7% [95% CI, 52.9% to 92.0%] vs 32.3% [95% CI, 24.4% to 43.0%], P < .001), with comparable positive predictive value (70.4% [95% CI, 64.0% to 76.8%] vs 75.2% [95% CI, 69.8% to 80.6%], P = .23). Conclusions and Relevance In clinical data from 409 hospitals, sepsis was present in 6% of adult hospitalizations, and in contrast to claims-based analyses, neither the incidence of sepsis nor the combined outcome of death or discharge to hospice changed significantly between 2009-2014. The findings also suggest that EHR-based clinical data provide more objective estimates than claims-based data for sepsis surveillance. |
1,073 | 4,824,840 | Смертность, связанная с сепсисом, увеличилась с 2009 по 2014 год. | Оценки важности на основании анализа данных страховых исков предполагают, что заболеваемость сепсисом увеличивается, а показатели смертности от сепсиса снижаются. Однако оценки на основе данных страховых исков могут не полностью соответствовать клинической реальности и могут быть подвержены изменениям в диагностике и практике кодирования с течением времени.
Цель
Оценить национальную заболеваемость сепсисом в США и тенденции, используя детализированные клинические данные из систем электронных медицинских записей (EHR) различных больниц.
Дизайн, место проведения и популяция
Ретроспективное когортное исследование взрослых пациентов, госпитализированных в 409 академических, общественных и федеральных больницах в период с 2009 по 2014 годы.
Факторы воздействия
Сепсис определялся с использованием клинических признаков предполагаемой инфекции и сопутствующей острой дисфункции органов, с адаптацией критериев Третьего международного консенсуса по сепсису и септическому шоку (Sepsis-3) для объективного и последовательного наблюдения на основе данных EHR.
Основные результаты и измерения
Расчет заболеваемости, исходов и тенденций сепсиса за период с 2009 по 2014 годы с использованием регрессионных моделей и их сравнение с оценками, основанными на данных страховых требований, использующих коды Международной классификации болезней, девятого пересмотра, для тяжелого сепсиса или септического шока. Критерии выявления случаев были подтверждены по сравнению с критериями Sepsis-3 при помощи обзоров медицинских записей.
Результаты
Всего 173 690 случаев сепсиса (средний возраст 66,5 года [SD 15,5]; 77 660 [42,4%] женщины) были выявлены с использованием клинических критериев среди 2 901 019 взрослых, госпитализированных в исследуемые больницы в 2014 году (заболеваемость 6,0%). Из них 26 061 (15,0%) умерли в больнице, а 10 731 (6,2%) были выписаны в хоспис.
С 2009 по 2014 годы заболеваемость сепсисом по клиническим критериям оставалась стабильной (+0,6% относительных изменений в год [95% ДИ, −2,3% до 3,5%], P = .67), тогда как заболеваемость по данным страховых требований увеличивалась (+10,3% в год [95% ДИ, 7,2% до 13,3%], P < .001).
Смертность в стационарах по клиническим критериям снижалась (−3,3% в год [95% ДИ, −5,6% до −1,0%], P = .004), но не было значительных изменений в комбинированном исходе смертности или выписки в хоспис (−1,3% в год [95% ДИ, −3,2% до 0,6%], P = .19). Напротив, смертность по данным страховых требований значительно снизилась (−7,0% в год [95% ДИ, −8,8% до −5,2%], P < .001), как и комбинированный исход «смерть или выписка в хоспис» (−4,5% в год [95% ДИ, −6,1% до −2,8%], P < .001).
Клинические критерии были более чувствительными в выявлении сепсиса по сравнению с данными страховых требований (69,7% [95% ДИ, 52,9% до 92,0%] против 32,3% [95% ДИ, 24,4% до 43,0%], P < .001) при сопоставимой положительной прогнозирующей ценности (70,4% [95% ДИ, 64,0% до 76,8%] против 75,2% [95% ДИ, 69,8% до 80,6%], P = .23).
Выводы и клиническое значение
Согласно клиническим данным из 409 больниц, сепсис был выявлен у 6% взрослых госпитализированных пациентов, и, в отличие от анализов, основанных на страховых претензиях, ни заболеваемость сепсисом, ни комбинированный исход «смерть или выписка в хоспис» значимых изменений за период 2009-2014 годов не показали. Эти результаты также предполагают, что клинические данные на основе EHR обеспечивают более объективные оценки для наблюдения за сепсисом по сравнению с данными страховых требований. | 0 | Sepsis related mortality has risen from 2009 to 2014. | Importance Estimates from claims-based analyses suggest that the incidence of sepsis is increasing and mortality rates from sepsis are decreasing. However, estimates from claims data may lack clinical fidelity and can be affected by changing diagnosis and coding practices over time. Objective To estimate the US national incidence of sepsis and trends using detailed clinical data from the electronic health record (EHR) systems of diverse hospitals. Design, Setting, and Population Retrospective cohort study of adult patients admitted to 409 academic, community, and federal hospitals from 2009-2014. Exposures Sepsis was identified using clinical indicators of presumed infection and concurrent acute organ dysfunction, adapting Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) criteria for objective and consistent EHR-based surveillance. Main Outcomes and Measures Sepsis incidence, outcomes, and trends from 2009-2014 were calculated using regression models and compared with claims-based estimates using International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification codes for severe sepsis or septic shock. Case-finding criteria were validated against Sepsis-3 criteria using medical record reviews. Results A total of 173 690 sepsis cases (mean age, 66.5 [SD, 15.5] y; 77 660 [42.4%] women) were identified using clinical criteria among 2 901 019 adults admitted to study hospitals in 2014 (6.0% incidence). Of these, 26 061 (15.0%) died in the hospital and 10 731 (6.2%) were discharged to hospice. From 2009-2014, sepsis incidence using clinical criteria was stable (+0.6% relative change/y [95% CI, −2.3% to 3.5%], P = .67) whereas incidence per claims increased (+10.3%/y [95% CI, 7.2% to 13.3%], P < .001). In-hospital mortality using clinical criteria declined (−3.3%/y [95% CI, −5.6% to −1.0%], P = .004), but there was no significant change in the combined outcome of death or discharge to hospice (−1.3%/y [95% CI, −3.2% to 0.6%], P = .19). In contrast, mortality using claims declined significantly (−7.0%/y [95% CI, −8.8% to −5.2%], P < .001), as did death or discharge to hospice (−4.5%/y [95% CI, −6.1% to −2.8%], P < .001). Clinical criteria were more sensitive in identifying sepsis than claims (69.7% [95% CI, 52.9% to 92.0%] vs 32.3% [95% CI, 24.4% to 43.0%], P < .001), with comparable positive predictive value (70.4% [95% CI, 64.0% to 76.8%] vs 75.2% [95% CI, 69.8% to 80.6%], P = .23). Conclusions and Relevance In clinical data from 409 hospitals, sepsis was present in 6% of adult hospitalizations, and in contrast to claims-based analyses, neither the incidence of sepsis nor the combined outcome of death or discharge to hospice changed significantly between 2009-2014. The findings also suggest that EHR-based clinical data provide more objective estimates than claims-based data for sepsis surveillance. |
1,081 | 5,691,302 | Побочные эффекты, связанные с антидепрессантами, не представляют риска смертности для женщин в постменопаузе. | ЦЕЛИ
Изучить связь между лечением антидепрессантами и риском нескольких возможных неблагоприятных исходов у пожилых людей с депрессией, а также проанализировать риски в зависимости от класса антидепрессантов, продолжительности их применения и дозировки.
ДИЗАЙН
Когортное исследование людей в возрасте 65 лет и старше, которым был поставлен диагноз депрессии.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
570 общих клиник в Великобритании, предоставляющих данные в базу данных первичной медицинской помощи QResearch.
УЧАСТНИКИ
60 746 пациентов, у которых диагностировали новый эпизод депрессии в возрасте от 65 до 100 лет с 1 января 1996 года по 31 декабря 2007 года, и которые наблюдались до 31 декабря 2008 года.
ОСНОВНЫЕ ИССЛЕДУЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Отношения рисков, связанные с применением антидепрессантов, для смертности от всех причин, попыток суицида/самоповреждений, инфаркта миокарда, инсульта/транзиторной ишемической атаки, падений, переломов, кровотечений в верхних отделах ЖКТ, эпилепсии/судорог, дорожно-транспортных происшествий, побочных реакций на лекарства и гипонатриемии с поправкой на множество возможных искажающих факторов. Отношения рисков рассчитывались для классов антидепрессантов (трициклические и родственные антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, другие антидепрессанты), дозировки, продолжительности применения, а также для часто назначаемых препаратов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
54 038 (89,0%) пациентов получили как минимум один рецепт на антидепрессанты в течение периода наблюдения. В общей сложности было выдано 1 398 359 рецептов на антидепрессанты: 764 659 (54,7%) на ингибиторы обратного захвата серотонина, 442 192 (31,6%) на трициклические антидепрессанты, 2203 (0,2%) на ингибиторы моноаминоксидазы и 189 305 (13,5%) на группу других антидепрессантов. Ассоциации с неблагоприятными исходами значительно различались между классами антидепрессантов для семи различных исходов. Ингибиторы обратного захвата серотонина были связаны с наиболее высокими скорректированными отношениями рисков для падений (1,66, доверительный интервал 95%: 1,58-1,73) и гипонатриемии (1,52, 1,33-1,75) по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов. Группа других антидепрессантов была связана с наиболее высокими скорректированными отношениями рисков для смертности от всех причин (1,66, 1,56-1,77), попыток суицида/самоповреждений (5,16, 3,90-6,83), инсульта/транзиторной ишемической атаки (1,37, 1,22-1,55), переломов (1,64, 1,46-1,84) и эпилепсии/судорог (2,24, 1,60-3,15) по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов. Трициклические антидепрессанты не продемонстрировали наиболее высокого уровня риска ни для одного из исходов. Также были выявлены значительные различия в уровнях риска между отдельными препаратами для этих же семи неблагоприятных исходов; тразодон (трициклический антидепрессант), миртазапин и венлафаксин (оба из группы других антидепрессантов) были связаны с наиболее высокими показателями для некоторых из этих исходов. Абсолютные риски за год для смертности от всех причин составили 7,04% для пациентов, не принимающих антидепрессанты, 8,12% для тех, кто принимал трициклические антидепрессанты, 10,61% для ингибиторов обратного захвата серотонина и 11,43% для других антидепрессантов.
ВЫВОДЫ
Ингибиторы обратного захвата серотонина и препараты из группы других антидепрессантов связаны с повышенным риском нескольких неблагоприятных исходов по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Среди отдельных препаратов тразодон, миртазапин и венлафаксин были связаны с наиболее высокими рисками для некоторых исходов. Поскольку это наблюдательное исследование, оно подвержено влиянию таких факторов, как искажение из-за показаний, смещенный подбор пациентов и остаточные искажения, поэтому различия в характеристиках пациентов, принимавших различные антидепрессанты, могут частично объяснять ассоциации между препаратами и неблагоприятными исходами. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения данных результатов, однако риски и выгоды различных антидепрессантов должны быть тщательно оценены при их назначении пожилым людям. | 0 | Side effects associated with antidepressants do not represent a mortality risk to postmenopausal women. | OBJECTIVES To investigate the association between antidepressant treatment and risk of several potential adverse outcomes in older people with depression and to examine risks by class of antidepressant, duration of use, and dose.
DESIGN Cohort study of people aged 65 and over diagnosed as having depression.
SETTING 570 general practices in the United Kingdom supplying data to the QResearch primary care database.
PARTICIPANTS 60,746 patients diagnosed as having a new episode of depression between the ages of 65 and 100 years from 1 January 1996 to 31 December 2007 and followed up until 31 December 2008.
MAIN OUTCOME MEASURES Hazard ratios associated with antidepressant use for all cause mortality, attempted suicide/self harm, myocardial infarction, stroke/transient ischaemic attack, falls, fractures, upper gastrointestinal bleeding, epilepsy/seizures, road traffic accidents, adverse drug reactions, and hyponatraemia, adjusted for a range of potential confounding variables. Hazard ratios were calculated for antidepressant class (tricyclic and related antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, other antidepressants), dose, and duration of use and for commonly prescribed individual drugs.
RESULTS 54,038 (89.0%) patients received at least one prescription for an antidepressant during follow-up. A total of 1,398,359 antidepressant prescriptions were issued: 764,659 (54.7%) for selective serotonin reuptake inhibitors, 442,192 (31.6%) for tricyclic antidepressants, 2203 (0.2%) for monoamine oxidase inhibitors, and 189,305 (13.5%) for the group of other antidepressants. The associations with the adverse outcomes differed significantly between the antidepressant classes for seven outcomes. Selective serotonin reuptake inhibitors were associated with the highest adjusted hazard ratios for falls (1.66, 95% confidence interval 1.58 to 1.73) and hyponatraemia (1.52, 1.33 to 1.75) compared with when antidepressants were not being used. The group of other antidepressants was associated with the highest adjusted hazard ratios for all cause mortality (1.66, 1.56 to 1.77), attempted suicide/self harm (5.16, 3.90 to 6.83), stroke/transient ischaemic attack (1.37, 1.22 to 1.55), fracture (1.64, 1.46 to 1.84), and epilepsy/seizures (2.24, 1.60 to 3.15), compared with when antidepressants were not being used. Tricyclic antidepressants did not have the highest hazard ratio for any of the outcomes. Significantly different associations also existed between the individual drugs for the same seven outcomes; trazodone (tricyclic antidepressant), mirtazapine, and venlafaxine (both in the group of other antidepressants) were associated with the highest rates for some of these outcomes. Absolute risks over 1 year for all cause mortality were 7.04% for patients while not taking antidepressants, 8.12% for those taking tricyclic antidepressants, 10.61% for selective serotonin reuptake inhibitors, and 11.43% for other antidepressants.
CONCLUSIONS Selective serotonin reuptake inhibitors and drugs in the group of other antidepressants were associated with an increased risk of several adverse outcomes compared with tricyclic antidepressants. Among individual drugs, trazodone, mirtazapine, and venlafaxine were associated with the highest risks for some outcomes. As this is an observational study, it is susceptible to confounding by indication, channelling bias, and residual confounding, so differences in characteristics between patients prescribed different antidepressant drugs that could account for some of the associations between the drugs and the adverse outcomes may remain. Further research is needed to confirm these findings, but the risks and benefits of different antidepressants should be carefully evaluated when these drugs are prescribed to older people. |
1,084 | 5,691,302 | Побочные эффекты, связанные с антидепрессантами, повышают риск инсульта. | ЦЕЛИ
Изучить связь между лечением антидепрессантами и риском нескольких возможных неблагоприятных исходов у пожилых людей с депрессией, а также проанализировать риски в зависимости от класса антидепрессантов, продолжительности их применения и дозировки.
ДИЗАЙН
Когортное исследование людей в возрасте 65 лет и старше, которым был поставлен диагноз депрессии.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
570 общих клиник в Великобритании, предоставляющих данные в базу данных первичной медицинской помощи QResearch.
УЧАСТНИКИ
60 746 пациентов, у которых диагностировали новый эпизод депрессии в возрасте от 65 до 100 лет с 1 января 1996 года по 31 декабря 2007 года, и которые наблюдались до 31 декабря 2008 года.
ОСНОВНЫЕ ИССЛЕДУЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Отношения рисков, связанные с применением антидепрессантов, для смертности от всех причин, попыток суицида/самоповреждений, инфаркта миокарда, инсульта/транзиторной ишемической атаки, падений, переломов, кровотечений в верхних отделах ЖКТ, эпилепсии/судорог, дорожно-транспортных происшествий, побочных реакций на лекарства и гипонатриемии с поправкой на множество возможных искажающих факторов. Отношения рисков рассчитывались для классов антидепрессантов (трициклические и родственные антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, другие антидепрессанты), дозировки, продолжительности применения, а также для часто назначаемых препаратов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
54 038 (89,0%) пациентов получили как минимум один рецепт на антидепрессанты в течение периода наблюдения. В общей сложности было выдано 1 398 359 рецептов на антидепрессанты: 764 659 (54,7%) на ингибиторы обратного захвата серотонина, 442 192 (31,6%) на трициклические антидепрессанты, 2203 (0,2%) на ингибиторы моноаминоксидазы и 189 305 (13,5%) на группу других антидепрессантов. Ассоциации с неблагоприятными исходами значительно различались между классами антидепрессантов для семи различных исходов. Ингибиторы обратного захвата серотонина были связаны с наиболее высокими скорректированными отношениями рисков для падений (1,66, доверительный интервал 95%: 1,58-1,73) и гипонатриемии (1,52, 1,33-1,75) по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов. Группа других антидепрессантов была связана с наиболее высокими скорректированными отношениями рисков для смертности от всех причин (1,66, 1,56-1,77), попыток суицида/самоповреждений (5,16, 3,90-6,83), инсульта/транзиторной ишемической атаки (1,37, 1,22-1,55), переломов (1,64, 1,46-1,84) и эпилепсии/судорог (2,24, 1,60-3,15) по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов. Трициклические антидепрессанты не продемонстрировали наиболее высокого уровня риска ни для одного из исходов. Также были выявлены значительные различия в уровнях риска между отдельными препаратами для этих же семи неблагоприятных исходов; тразодон (трициклический антидепрессант), миртазапин и венлафаксин (оба из группы других антидепрессантов) были связаны с наиболее высокими показателями для некоторых из этих исходов. Абсолютные риски за год для смертности от всех причин составили 7,04% для пациентов, не принимающих антидепрессанты, 8,12% для тех, кто принимал трициклические антидепрессанты, 10,61% для ингибиторов обратного захвата серотонина и 11,43% для других антидепрессантов.
ВЫВОДЫ
Ингибиторы обратного захвата серотонина и препараты из группы других антидепрессантов связаны с повышенным риском нескольких неблагоприятных исходов по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Среди отдельных препаратов тразодон, миртазапин и венлафаксин были связаны с наиболее высокими рисками для некоторых исходов. Поскольку это наблюдательное исследование, оно подвержено влиянию таких факторов, как искажение из-за показаний, смещенный подбор пациентов и остаточные искажения, поэтому различия в характеристиках пациентов, принимавших различные антидепрессанты, могут частично объяснять ассоциации между препаратами и неблагоприятными исходами. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения данных результатов, однако риски и выгоды различных антидепрессантов должны быть тщательно оценены при их назначении пожилым людям. | 1 | Side effects associated with antidepressants increases risk of stroke. | OBJECTIVES To investigate the association between antidepressant treatment and risk of several potential adverse outcomes in older people with depression and to examine risks by class of antidepressant, duration of use, and dose.
DESIGN Cohort study of people aged 65 and over diagnosed as having depression.
SETTING 570 general practices in the United Kingdom supplying data to the QResearch primary care database.
PARTICIPANTS 60,746 patients diagnosed as having a new episode of depression between the ages of 65 and 100 years from 1 January 1996 to 31 December 2007 and followed up until 31 December 2008.
MAIN OUTCOME MEASURES Hazard ratios associated with antidepressant use for all cause mortality, attempted suicide/self harm, myocardial infarction, stroke/transient ischaemic attack, falls, fractures, upper gastrointestinal bleeding, epilepsy/seizures, road traffic accidents, adverse drug reactions, and hyponatraemia, adjusted for a range of potential confounding variables. Hazard ratios were calculated for antidepressant class (tricyclic and related antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, other antidepressants), dose, and duration of use and for commonly prescribed individual drugs.
RESULTS 54,038 (89.0%) patients received at least one prescription for an antidepressant during follow-up. A total of 1,398,359 antidepressant prescriptions were issued: 764,659 (54.7%) for selective serotonin reuptake inhibitors, 442,192 (31.6%) for tricyclic antidepressants, 2203 (0.2%) for monoamine oxidase inhibitors, and 189,305 (13.5%) for the group of other antidepressants. The associations with the adverse outcomes differed significantly between the antidepressant classes for seven outcomes. Selective serotonin reuptake inhibitors were associated with the highest adjusted hazard ratios for falls (1.66, 95% confidence interval 1.58 to 1.73) and hyponatraemia (1.52, 1.33 to 1.75) compared with when antidepressants were not being used. The group of other antidepressants was associated with the highest adjusted hazard ratios for all cause mortality (1.66, 1.56 to 1.77), attempted suicide/self harm (5.16, 3.90 to 6.83), stroke/transient ischaemic attack (1.37, 1.22 to 1.55), fracture (1.64, 1.46 to 1.84), and epilepsy/seizures (2.24, 1.60 to 3.15), compared with when antidepressants were not being used. Tricyclic antidepressants did not have the highest hazard ratio for any of the outcomes. Significantly different associations also existed between the individual drugs for the same seven outcomes; trazodone (tricyclic antidepressant), mirtazapine, and venlafaxine (both in the group of other antidepressants) were associated with the highest rates for some of these outcomes. Absolute risks over 1 year for all cause mortality were 7.04% for patients while not taking antidepressants, 8.12% for those taking tricyclic antidepressants, 10.61% for selective serotonin reuptake inhibitors, and 11.43% for other antidepressants.
CONCLUSIONS Selective serotonin reuptake inhibitors and drugs in the group of other antidepressants were associated with an increased risk of several adverse outcomes compared with tricyclic antidepressants. Among individual drugs, trazodone, mirtazapine, and venlafaxine were associated with the highest risks for some outcomes. As this is an observational study, it is susceptible to confounding by indication, channelling bias, and residual confounding, so differences in characteristics between patients prescribed different antidepressant drugs that could account for some of the associations between the drugs and the adverse outcomes may remain. Further research is needed to confirm these findings, but the risks and benefits of different antidepressants should be carefully evaluated when these drugs are prescribed to older people. |
1,087 | 39,281,140 | Силденафил ухудшает эректильную функцию у мужчин, испытывающих сексуальную дисфункцию в результате использования антидепрессантов СИОЗС. | КОНТЕКСТ
Сексуальная дисфункция является общим побочным эффектом антидепрессантов, который часто приводит к несоблюдению лечения.
ЦЕЛЬ
Оценить эффективность цитрата силденафила у мужчин с сексуальной дисфункцией, связанной с применением антидепрессантов группы селективных и неселективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SRI).
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ
Проспективное, с параллельными группами, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное с 1 ноября 2000 года по 1 января 2001 года в трех университетских медицинских центрах США с участием 90 амбулаторных мужчин (средний возраст [SD] 45 [8] лет) с ремиссией при тяжелой депрессии и сексуальной дисфункцией, связанной с лечением антидепрессантами группы SRI.
ИНТЕРВЕНЦИЯ
Пациенты были случайным образом распределены для приема силденафила (n = 45) или плацебо (n = 45) в гибкой дозировке, начиная с 50 мг и корректируя до 100 мг перед сексуальной активностью в течение 6 недель.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Основным измеряемым показателем был балл по шкале Клинического глобального впечатления сексуальной функции (CGI-SF); вторичные показатели включали баллы по Международному индексу эректильной функции, Аризонской шкале сексуального опыта, Массачусетскому общему госпиталю – Анкете сексуального функционирования и шкале депрессии Гамилтона (HAM-D).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 90 рандомизированных пациентов, 93% (83/89) из тех, кто прошел лечение по протоколу, приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата, и 85% (76/89) завершили 6 недель оценок конечных точек с анализом по принципу переноса последнего наблюдения. При CGI-SF балле 2 или ниже, 54.5% (24/44) пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с 4.4% (2/45) пациентов в группе плацебо продемонстрировали значительное или очень значительное улучшение (P<.001). Показатели эректильной функции, возбуждения, эякуляции, оргазма и общей удовлетворенности значительно улучшились у пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Средние баллы депрессии оставались в пределах значений ремиссии (HAM-D балл ≤10) в обеих группах на протяжении всего исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашем исследовании силденафил эффективно улучшал эректильную функцию и другие аспекты сексуальной функции у мужчин с сексуальной дисфункцией, связанной с приемом антидепрессантов группы SRI. Эти улучшения могут способствовать соблюдению пациентами эффективного лечения антидепрессантами. | 0 | Sildenafil worsens erectile function in men who experience sexual dysfunction as a result of the use of SSRI antidepressants. | CONTEXT Sexual dysfunction is a common adverse effect of antidepressants that frequently results in treatment noncompliance.
OBJECTIVE To assess the efficacy of sildenafil citrate in men with sexual dysfunction associated with the use of selective and nonselective serotonin reuptake inhibitor (SRI) antidepressants.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Prospective, parallel-group, randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted between November 1, 2000, and January 1, 2001, at 3 US university medical centers among 90 male outpatients (mean [SD] age, 45 [8] years) with major depression in remission and sexual dysfunction associated with SRI antidepressant treatment.
INTERVENTION Patients were randomly assigned to take sildenafil (n = 45) or placebo (n = 45) at a flexible dose starting at 50 mg and adjustable to 100 mg before sexual activity for 6 weeks.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome measure was score on the Clinical Global Impression-Sexual Function (CGI-SF); secondary measures were scores on the International Index of Erectile Function, Arizona Sexual Experience Scale, Massachusetts General Hospital-Sexual Functioning Questionnaire, and Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D).
RESULTS Among the 90 randomized patients, 93% (83/89) of patients treated per protocol took at least 1 dose of study drug and 85% (76/89) completed week 6 end-point assessments with last observation carried forward analyses. At a CGI-SF score of 2 or lower, 54.5% (24/44) of sildenafil compared with 4.4% (2/45) of placebo patients were much or very much improved (P<.001). Erectile function, arousal, ejaculation, orgasm, and overall satisfaction domain measures improved significantly in sildenafil compared with placebo patients. Mean depression scores remained consistent with remission (HAM-D score < or =10) in both groups for the study duration.
CONCLUSION In our study, sildenafil effectively improved erectile function and other aspects of sexual function in men with sexual dysfunction associated with the use of SRI antidepressants. These improvements may allow patients to maintain adherence with effective antidepressant treatment. |
1,090 | 17,628,888 | Связывание Smc5/6 останавливает активацию SUMO E3 лигазы Mms21 путем ремоделирования, зависящего от АТФ. | Модификация белков с помощью SUMO жизненно важна для поддержания целостности генома. Во время репликации ДНК ветвь Mms21 в пути SUMO противостоит рекомбинационным промежуточным продуктам на поврежденных вилках репликации, тем самым способствуя разделению сестринских хроматид. SUMO-лигаза Mms21 связывается с областью рукоятки белка Smc5 в комплексе Smc5/6; вместе они взаимодействуют во время рекомбинационного репарационного процесса ДНК. Однако остается неизвестным, как регулируется активность SUMO-лигазы. Здесь мы показываем, что функции SUMO-лигазы и разделения хромосом, выполняемые Mms21, зависят от его связывания с целостным и активным комплексом Smc5/6, что указывает на то, что комплекс Smc5/6-Mms21 функционирует как большая SUMO-лигаза in vivo. Несмотря на физическое расстояние между доменом E3 и доменом связывания нуклеотидов в Smc5/6, сумоилирование, зависящее от Mms21, требует связывания АТФ с Smc5 — этапа, который является частью механизма лигазы, поддерживающего функцию Ubc9. Эта коммуникация обеспечивается наличием консервативного разрыва в области коил-спирали Smc5, что указывает на возможные конформационные изменения для активации SUMO-лигазы. Соответственно, сканирующая силовая микроскопия гетеродимера Smc5-Mms21 показывает, что молекула физически перестраивается в зависимости от АТФ. Наши результаты демонстрируют, что активность связывания АТФ комплекса Smc5/6 координируется с его SUMO-лигазой через область коил-спирали Smc5 и физическую перестройку молекулы, чтобы способствовать сумоилированию и разделению хромосом во время репарации ДНК. | 0 | Smc5/6 engagment halts the activation of SUMO E3 ligase Mms21 by ATP-dependent remolding. | Modification of proteins by SUMO is essential for the maintenance of genome integrity. During DNA replication, the Mms21-branch of the SUMO pathway counteracts recombination intermediates at damaged replication forks, thus facilitating sister chromatid disjunction. The Mms21 SUMO ligase docks to the arm region of the Smc5 protein in the Smc5/6 complex; together, they cooperate during recombinational DNA repair. Yet how the activity of the SUMO ligase is controlled remains unknown. Here we show that the SUMO ligase and the chromosome disjunction functions of Mms21 depend on its docking to an intact and active Smc5/6 complex, indicating that the Smc5/6-Mms21 complex operates as a large SUMO ligase in vivo. In spite of the physical distance separating the E3 and the nucleotide-binding domains in Smc5/6, Mms21-dependent sumoylation requires binding of ATP to Smc5, a step that is part of the ligase mechanism that assists Ubc9 function. The communication is enabled by the presence of a conserved disruption in the coiled coil domain of Smc5, pointing to potential conformational changes for SUMO ligase activation. In accordance, scanning force microscopy of the Smc5-Mms21 heterodimer shows that the molecule is physically remodeled in an ATP-dependent manner. Our results demonstrate that the ATP-binding activity of the Smc5/6 complex is coordinated with its SUMO ligase, through the coiled coil domain of Smc5 and the physical remodeling of the molecule, to promote sumoylation and chromosome disjunction during DNA repair. |
1,097 | 26,851,674 | Спленомегалия наблюдается у нокаутной мыши, лишённой пути SHP-2 MAPK. | Мы создали серию линий генетически модифицированных мышей (knockin), у которых были нарушены сигналы STAT3 и/или SHP2, зависящие от рецептора цитокина gp130, путем замены мышиного гена gp130 на мутантные cDNA человеческого гена gp130. У мышей с нарушением сигнала SHP2 (gp130F759/F759) было нормальное рождение, но наблюдались спленомегалия, лимфаденопатия и усиленная острая фазовая реакция. Напротив, мыши с нарушением сигнала STAT3 (gp130FXQ/FXXQ) погибали в перинатальном периоде, подобно мышам с отсутствием gp130 (gp130D/D). У мышей gp130F759/F759 наблюдалась пролонгированная активация STAT3, вызванная gp130, что указывало на негативную регуляторную роль SHP2. Продукция цитокинов типа Th1, а также антител IgG2a и IgG2b, была увеличена у мышей gp130F759/F759, тогда как в иммунной системе мышей gp130FXXQ/FXXQ эти показатели снижались. Эти результаты показывают, что баланс положительных и отрицательных сигналов, генерируемых через gp130, регулирует иммунные ответы. | 1 | Splenomegaly is observed in knockin mouse lacking the SHP-2 MAPK pathway. | We generated a series of knockin mouse lines, in which the cytokine receptor gp130-dependent STAT3 and/or SHP2 signals were disrupted, by replacing the mouse gp130 gene with human gp130 mutant cDNAs. The SHP2 signal-deficient mice (gp130F759/F759 were born normal but displayed splenomegaly and lymphadenopathy and an enhanced acute phase reaction. In contrast, the STAT3 signal-deficient mice (gp130FXQ/FXXQ) died perinatally, like the gp130-deficient mice (gp130D/D). The gp130F759/F759 mice showed prolonged gp130-induced STAT3 activation, indicating a negative regulatory role for SHP2. Th1-type cytokine production and IgG2a and IgG2b production were increased in the gp130F759/F759 mice, while they were decreased in the gp130FXXQ/FXXQ immune system. These results indicate that the balance of positive and negative signals generated through gp130 regulates the immune responses. |
1,101 | 3,874,000 | Жесткие субстраты способствуют мезодермальной дифференцировке путем деградации бета-катенина зависимым от интегринов образом. | Регенеративная медицина основана на понимании механизмов, регулирующих развитие, и применении этих условий для управления судьбой стволовых клеток. Эмбриогенез направляется взаимодействиями клетка-клетка и клетка-матрица, однако неясно, как эти физические сигналы влияют на стволовые клетки в культуре. Мы использовали эмбриональные стволовые клетки человека (hESCs), чтобы изучить, могут ли механические характеристики внеклеточной микросреды по-разному модулировать спецификацию мезодермы. Мы обнаружили, что на податливой матрице, основанной на гидрогеле, hESCs накапливают β-катенин в клеточно-клеточных адгезиях и проявляют усиленную Wnt-зависимую дифференцировку в мезодерму. Механически активация Src, приводящая к убиквитинированию E-кадгерина при помощи убиквитин-лигазы Cbl-like, высвобождает P120-катенин, что способствует транскрипционной активности β-катенина, инициируя и усиливая дифференцировку мезодермы. Напротив, на жесткой матрице из гидрогеля hESCs показывают повышенную интегрин-зависимую активность GSK3 и Src, которая стимулирует деградацию β-катенина и подавляет дифференцировку. Таким образом, мы выявили, что механические характеристики матрицы микросреды влияют на тканеспецифическую дифференцировку hESCs путем изменения клеточного ответа на морфогены. | 0 | Stiff substrates encourage mesodermal differentiation by degrading beta-catenin in an integrin-dependent manner. | Regenerative medicine is predicated on understanding the mechanisms regulating development and applying these conditions to direct stem cell fate. Embryogenesis is guided by cell-cell and cell-matrix interactions, but it is unclear how these physical cues influence stem cells in culture. We used human embryonic stem cells (hESCs) to examine whether mechanical features of the extracellular microenvironment could differentially modulate mesoderm specification. We found that, on a hydrogel-based compliant matrix, hESCs accumulate β-catenin at cell-cell adhesions and show enhanced Wnt-dependent mesoderm differentiation. Mechanistically, Src-driven ubiquitination of E-cadherin by Cbl-like ubiquitin ligase releases P120-catenin to facilitate transcriptional activity of β-catenin, which initiates and reinforces mesoderm differentiation. By contrast, on a stiff hydrogel matrix, hESCs show elevated integrin-dependent GSK3 and Src activity that promotes β-catenin degradation and inhibits differentiation. Thus, we found that mechanical features of the microenvironmental matrix influence tissue-specific differentiation of hESCs by altering the cellular response to morphogens. |
1,102 | 3,874,000 | Жесткие субстраты подавляют мезодермальную дифференцировку путем деградации бета-катенина в зависимости от интегринов. | Регенеративная медицина основана на понимании механизмов, регулирующих развитие, и применении этих условий для управления судьбой стволовых клеток. Эмбриогенез направляется взаимодействиями клетка-клетка и клетка-матрица, однако неясно, как эти физические сигналы влияют на стволовые клетки в культуре. Мы использовали эмбриональные стволовые клетки человека (hESCs), чтобы изучить, могут ли механические характеристики внеклеточной микросреды по-разному модулировать спецификацию мезодермы. Мы обнаружили, что на податливой матрице, основанной на гидрогеле, hESCs накапливают β-катенин в клеточно-клеточных адгезиях и проявляют усиленную Wnt-зависимую дифференцировку в мезодерму. Механически активация Src, приводящая к убиквитинированию E-кадгерина при помощи убиквитин-лигазы Cbl-like, высвобождает P120-катенин, что способствует транскрипционной активности β-катенина, инициируя и усиливая дифференцировку мезодермы. Напротив, на жесткой матрице из гидрогеля hESCs показывают повышенную интегрин-зависимую активность GSK3 и Src, которая стимулирует деградацию β-катенина и подавляет дифференцировку. Таким образом, мы выявили, что механические характеристики матрицы микросреды влияют на тканеспецифическую дифференцировку hESCs путем изменения клеточного ответа на морфогены. | 1 | Stiff substrates inhibit mesodermal differentiation by degrading beta-catenin in an integrin-dependent manner. | Regenerative medicine is predicated on understanding the mechanisms regulating development and applying these conditions to direct stem cell fate. Embryogenesis is guided by cell-cell and cell-matrix interactions, but it is unclear how these physical cues influence stem cells in culture. We used human embryonic stem cells (hESCs) to examine whether mechanical features of the extracellular microenvironment could differentially modulate mesoderm specification. We found that, on a hydrogel-based compliant matrix, hESCs accumulate β-catenin at cell-cell adhesions and show enhanced Wnt-dependent mesoderm differentiation. Mechanistically, Src-driven ubiquitination of E-cadherin by Cbl-like ubiquitin ligase releases P120-catenin to facilitate transcriptional activity of β-catenin, which initiates and reinforces mesoderm differentiation. By contrast, on a stiff hydrogel matrix, hESCs show elevated integrin-dependent GSK3 and Src activity that promotes β-catenin degradation and inhibits differentiation. Thus, we found that mechanical features of the microenvironmental matrix influence tissue-specific differentiation of hESCs by altering the cellular response to morphogens. |
1,103 | 3,898,784 | Пациенты с инсультом, ранее принимавшие прямые оральные антикоагулянты, имеют более высокий риск внутрибольничной смертности, чем пациенты с инсультом, ранее принимавшие варфарин. | Важность. Хотя антагонисты витамина K постепенно заменяются новыми пероральными антикоагулянтами (НОАК) для профилактики тромбоэмболических заболеваний, данных об их связи с внутричерепным кровоизлиянием (ВЧК) ограничено.
Цель. Оценить связь между использованием пероральных антикоагулянтов накануне (варфарин, НОАК и отсутствие антикоагулянтов) и внутрибольничной смертностью у пациентов с ВЧК.
Дизайн, условия и участники. Ретроспективное когортное исследование 141 311 пациентов с ВЧК, госпитализированных в период с октября 2013 года по декабрь 2016 года в 1662 больницы, участвующие в программе Get With The Guidelines–Stroke.
Воздействие. Терапия антикоагулянтами до ВЧК, что определялось как использование любых ОАК в течение 7 дней до госпитализации.
Основные исходы и показатели. Внутрибольничная смертность.
Результаты. Среди 141 311 пациентов с ВЧК (средний [SD] возраст: 68,3 [15,3] года, 48,1% женщин) 15 036 (10,6%) принимали варфарин, 4918 (3,5%) — НОАК перед развитием ВЧК, и 39 585 (28,0%) и 5783 (4,1%) получали соответственно моно- и двойную антитромбоцитарную терапию. Пациенты, ранее принимавшие варфарин или НОАК, были старше и имели более высокую распространенность фибрилляции предсердий и инсульта в анамнезе. Тяжесть острого инсульта при ВЧК (измерялась по шкале Национального института здоровья инсульта) существенно не различалась между тремя группами (медиана: 9 [межквартильный интервал, 2-21] для варфарина; 8 [2-20] для НОАК; 8 [2-19] для пациентов без ОАК). Нескорректированные показатели внутрибольничной смертности составили 32,6% для варфарина, 26,5% для НОАК и 22,5% для пациентов без ОАК.
По сравнению с пациентами, не принимавшими ОАК ранее, риск внутрибольничной смертности был выше у пациентов, ранее принимавших варфарин (скорректированное абсолютное отличие риска [АРР]: 9,0% [97,5% ДИ: 7,9%-10,1%]; скорректированное отношение шансов [ОШ]: 1,62 [97,5% ДИ: 1,53-1,71]), и выше у пациентов, ранее принимавших НОАК (АРР: 3,3% [97,5% ДИ: 1,7%-4,8%]; ОШ: 1,21 [97,5% ДИ: 1,11-1,32]).
По сравнению с пациентами, ранее принимавшими варфарин, пациенты, ранее принимавшие НОАК, имели меньший риск внутрибольничной смертности (АРР: −5,7% [97,5% ДИ: −7,3% до −4,2%]; ОШ: 0,75 [97,5% ДИ: 0,69-0,81]). Разница в смертности между пациентами, получавшими НОАК и варфарин, была численно больше среди пациентов, ранее принимавших двойную антитромбоцитарную терапию (32,7% против 47,1%; АРР: −15,0% [95,5% ДИ: −26,3% до −3,8%]; ОШ: 0,50 [97,5% ДИ: 0,29-0,86]), чем среди тех, кто принимал эти препараты без предварительной антитромбоцитарной терапии (26,4% против 31,7%; АРР: −5,0% [97,5% ДИ: −6,8% до −3,2%]; ОШ: 0,77 [97,5% ДИ: 0,70-0,85]). Однако значение P для взаимодействия (0,07) не достигло статистической значимости.
Вывод и значение. Среди пациентов с ВЧК предыдущее использование НОАК или варфарина ассоциировалось с более высокой внутрибольничной смертностью по сравнению с отсутствием приема ОАК. Использование НОАК по сравнению с варфарином до ВЧК ассоциировалось с меньшим риском внутрибольничной смертности. | 0 | Stroke patients with prior use of direct oral anticoagulants have a higher risk of in-hospital mortality than stroke patients with prior use of warfarin. | Importance Although non–vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) are increasingly used to prevent thromboembolic disease, there are limited data on NOAC-related intracerebral hemorrhage (ICH). Objective To assess the association between preceding oral anticoagulant use (warfarin, NOACs, and no oral anticoagulants [OACs]) and in-hospital mortality among patients with ICH. Design, Setting, and Participants Retrospective cohort study of 141 311 patients with ICH admitted from October 2013 to December 2016 to 1662 Get With The Guidelines–Stroke hospitals. Exposures Anticoagulation therapy before ICH, defined as any use of OACs within 7 days prior to hospital arrival. Main Outcomes and Measures In-hospital mortality. Results Among 141 311 patients with ICH (mean [SD] age, 68.3 [15.3] years; 48.1% women), 15 036 (10.6%) were taking warfarin and 4918 (3.5%) were taking NOACs preceding ICH, and 39 585 (28.0%) and 5783 (4.1%) were taking concomitant single and dual antiplatelet agents, respectively. Patients with prior use of warfarin or NOACs were older and had higher prevalence of atrial fibrillation and prior stroke. Acute ICH stroke severity (measured by the National Institutes of Health Stroke Scale) was not significantly different across the 3 groups (median, 9 [interquartile range, 2-21] for warfarin, 8 [2-20] for NOACs, and 8 [2-19] for no OACs). The unadjusted in-hospital mortality rates were 32.6% for warfarin, 26.5% for NOACs, and 22.5% for no OACs. Compared with patients without prior use of OACs, the risk of in-hospital mortality was higher among patients with prior use of warfarin (adjusted risk difference [ARD], 9.0% [97.5% CI, 7.9% to 10.1%]; adjusted odds ratio [AOR], 1.62 [97.5% CI, 1.53 to 1.71]) and higher among patients with prior use of NOACs (ARD, 3.3% [97.5% CI, 1.7% to 4.8%]; AOR, 1.21 [97.5% CI, 1.11-1.32]). Compared with patients with prior use of warfarin, patients with prior use of NOACs had a lower risk of in-hospital mortality (ARD, −5.7% [97.5% CI, −7.3% to −4.2%]; AOR, 0.75 [97.5% CI, 0.69 to 0.81]). The difference in mortality between NOAC-treated patients and warfarin-treated patients was numerically greater among patients with prior use of dual antiplatelet agents (32.7% vs 47.1%; ARD, −15.0% [95.5% CI, −26.3% to −3.8%]; AOR, 0.50 [97.5% CI, 0.29 to 0.86]) than among those taking these agents without prior antiplatelet therapy (26.4% vs 31.7%; ARD, −5.0% [97.5% CI, −6.8% to −3.2%]; AOR, 0.77 [97.5% CI, 0.70 to 0.85]), although the interaction P value (.07) was not statistically significant. Conclusions and Relevance Among patients with ICH, prior use of NOACs or warfarin was associated with higher in-hospital mortality compared with no OACs. Prior use of NOACs, compared with prior use of warfarin, was associated with lower risk of in-hospital mortality. |
1,105 | 6,710,713 | Студенты, которые плохо учатся в первые годы медицинской школы, подвергаются повышенному риску профессионального проступка в дальнейшей карьере. | ЦЕЛЬ
Определить, существуют ли факторы риска во время обучения врача в медицинской школе, которые связаны с последующим профессиональным проступком.
ДИЗАЙН
Исследование типа «случай-контроль».
Место проведения: записи медицинских школ и Генерального медицинского совета (GMC).
УЧАСТНИКИ
59 врачей, окончивших одну из восьми медицинских школ в Великобритании в 1958-1997 годах и в отношении которых было доказано серьезное профессиональное нарушение в разбирательствах GMC в 1999-2004 годах (случаи); 236 контрольных участников (по четыре на каждый случай) были выбраны методом систематической выборки из соответствующих выпускных когортах. Статус "случай-контроль" был раскрыт GMC после завершения ввода данных.
ОСНОВНАЯ МЕРА ИТОГА
Отношение шансов быть "случаем" с использованием многовариантного условного логистического регрессионного анализа потенциальных факторов риска, включая характеристики до поступления и успехи в течение учебного периода. Эти данные были получены из анонимизированных копий учебных досье студентов, хранимых их изначальными медицинскими школами.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Условный логистический регрессионный анализ в одномерной модели выявил, что случаи чаще относились к мужчинам, лицам из низших слоев общества и тем, кто испытывал академические трудности в течение обучения, особенно на ранних этапах. Многовариантный анализ показал, что мужской пол (отношение шансов 9.80, 95% доверительный интервал 2.43 до 39.44, P=0.001), низший социальный класс (4.28, 1.52 до 12.09, P=0.006) и неудовлетворительная сдача ранних или доклинических экзаменов (5.47, 2.17 до 13.79, P<0.001) были независимо связаны с принадлежностью к группе "случаев".
ВЫВОДЫ
Данное небольшое исследование предполагает, что мужской пол, более низкий социально-экономический статус и ранние академические трудности в медицинской школе могут быть факторами риска для последующих профессиональных проступков. Полученные данные являются предварительными и должны интерпретироваться с осторожностью. У большинства врачей с указанными факторами риска не будет причин быть вызванными на дисциплинарные панели GMC. | 1 | Students who perform poorly in the early years of medical school are at increased risk for professional misconduct later in their careers. | OBJECTIVE To determine whether there are risk factors in a doctor's time at medical school that are associated with subsequent professional misconduct.
DESIGN Matched case-control study. Setting Records from medical schools and the General Medical Council (GMC).
PARTICIPANTS 59 doctors who had graduated from any one of eight medical schools in the United Kingdom in 1958-97 and had a proved finding of serious professional misconduct in GMC proceedings in 1999-2004 (cases); 236 controls (four for each case) were selected by systematic sampling from matching graduation cohorts. Case-control status was revealed by the GMC after completion of data entry.
MAIN OUTCOME MEASURE Odds ratios for being a "case," with multivariable conditional logistic regression of potential risk factors including pre-admission characteristics and progress during the course. These data were obtained from anonymised copies of the students' progress files held by their original medical schools.
RESULTS Univariate conditional logistic regression analysis found that cases were more likely to be men, to be of lower estimated social class, and to have had academic difficulties during their medical course, especially in the early years. Multivariable analysis showed that male sex (odds ratio 9.80, 95% confidence interval 2.43 to 39.44, P=0.001), lower social class (4.28, 1.52 to 12.09, P=0.006), and failure of early or preclinical examinations (5.47, 2.17 to 13.79, P<0.001) were independently associated with being a case.
CONCLUSIONS This small study suggests that male sex, a lower socioeconomic background, and early academic difficulties at medical school could be risk factors for subsequent professional misconduct. The findings are preliminary and should be interpreted with caution. Most doctors with risk factors will not come before the GMC's disciplinary panels. |
1,106 | 6,710,713 | Студенты, которые плохо справляются в первые годы обучения в медицинской школе, с меньшей вероятностью совершают профессиональные проступки в дальнейшем в своей карьере. | ЦЕЛЬ
Определить, существуют ли факторы риска во время обучения врача в медицинской школе, которые связаны с последующим профессиональным проступком.
ДИЗАЙН
Исследование типа «случай-контроль».
Место проведения: записи медицинских школ и Генерального медицинского совета (GMC).
УЧАСТНИКИ
59 врачей, окончивших одну из восьми медицинских школ в Великобритании в 1958-1997 годах и в отношении которых было доказано серьезное профессиональное нарушение в разбирательствах GMC в 1999-2004 годах (случаи); 236 контрольных участников (по четыре на каждый случай) были выбраны методом систематической выборки из соответствующих выпускных когортах. Статус "случай-контроль" был раскрыт GMC после завершения ввода данных.
ОСНОВНАЯ МЕРА ИТОГА
Отношение шансов быть "случаем" с использованием многовариантного условного логистического регрессионного анализа потенциальных факторов риска, включая характеристики до поступления и успехи в течение учебного периода. Эти данные были получены из анонимизированных копий учебных досье студентов, хранимых их изначальными медицинскими школами.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Условный логистический регрессионный анализ в одномерной модели выявил, что случаи чаще относились к мужчинам, лицам из низших слоев общества и тем, кто испытывал академические трудности в течение обучения, особенно на ранних этапах. Многовариантный анализ показал, что мужской пол (отношение шансов 9.80, 95% доверительный интервал 2.43 до 39.44, P=0.001), низший социальный класс (4.28, 1.52 до 12.09, P=0.006) и неудовлетворительная сдача ранних или доклинических экзаменов (5.47, 2.17 до 13.79, P<0.001) были независимо связаны с принадлежностью к группе "случаев".
ВЫВОДЫ
Данное небольшое исследование предполагает, что мужской пол, более низкий социально-экономический статус и ранние академические трудности в медицинской школе могут быть факторами риска для последующих профессиональных проступков. Полученные данные являются предварительными и должны интерпретироваться с осторожностью. У большинства врачей с указанными факторами риска не будет причин быть вызванными на дисциплинарные панели GMC. | 0 | Students who perform poorly in the early years of medical school are less likely to commit professional misconduct later in their careers. | OBJECTIVE To determine whether there are risk factors in a doctor's time at medical school that are associated with subsequent professional misconduct.
DESIGN Matched case-control study. Setting Records from medical schools and the General Medical Council (GMC).
PARTICIPANTS 59 doctors who had graduated from any one of eight medical schools in the United Kingdom in 1958-97 and had a proved finding of serious professional misconduct in GMC proceedings in 1999-2004 (cases); 236 controls (four for each case) were selected by systematic sampling from matching graduation cohorts. Case-control status was revealed by the GMC after completion of data entry.
MAIN OUTCOME MEASURE Odds ratios for being a "case," with multivariable conditional logistic regression of potential risk factors including pre-admission characteristics and progress during the course. These data were obtained from anonymised copies of the students' progress files held by their original medical schools.
RESULTS Univariate conditional logistic regression analysis found that cases were more likely to be men, to be of lower estimated social class, and to have had academic difficulties during their medical course, especially in the early years. Multivariable analysis showed that male sex (odds ratio 9.80, 95% confidence interval 2.43 to 39.44, P=0.001), lower social class (4.28, 1.52 to 12.09, P=0.006), and failure of early or preclinical examinations (5.47, 2.17 to 13.79, P<0.001) were independently associated with being a case.
CONCLUSIONS This small study suggests that male sex, a lower socioeconomic background, and early academic difficulties at medical school could be risk factors for subsequent professional misconduct. The findings are preliminary and should be interpreted with caution. Most doctors with risk factors will not come before the GMC's disciplinary panels. |
1,109 | 13,770,184 | Несбалансированное питание является одной из главных причин преждевременной смерти. | ФОН
Исследование "Глобальное бремя болезней, травм и факторов риска 2015 года" представляет собой актуальный синтез доказательств по воздействию факторов риска и обусловленного ими бремени болезней. Предоставляя национальные и субнациональные оценки за последние 25 лет, это исследование может способствовать обсуждениям о важности устранения рисков в контексте.
МЕТОДЫ
Мы использовали сравнительную оценку рисков, разработанную для предыдущих этапов исследования "Глобальное бремя болезней", чтобы оценить обусловленные факторами риска смерти, годы жизни с поправкой на инвалидность (DALYs) и тенденции воздействия по возрастным группам, полу, годам и географии для 79 поведенческих, экологических, профессиональных и метаболических факторов риска или их кластеров за период с 1990 по 2015 годы. В исследование вошли 388 пар "риск-исход", которые соответствовали критериям Всемирного фонда исследований рака для подтвержденных или вероятных доказательств. Мы извлекали оценки относительного риска и воздействия из рандомизированных контролируемых исследований, когорт, объединенных когорт, домашних опросов, данных переписей, спутниковых данных и других источников. Для объединения данных, исключения смещений и учета ковариат использовались статистические модели. Мы разработали метрику, позволяющую сравнивать уровень воздействия между факторами риска — совокупное значение воздействия. Используя контрфактный сценарий теоретического минимального уровня риска, мы оценили долю смертей и DALYs, которые можно приписать определенному риску. Мы разделили тенденции обусловленного бремени на вклады таких факторов, как рост населения, возрастная структура населения, воздействие рисков и скорректированные показатели DALYs для специфических причин. Мы описали воздействие рисков в отношении Социодемографического индекса (SDI).
РЕЗУЛЬТАТЫ
С 1990 по 2015 год мировое воздействие таких факторов, как небезопасная санитария, загрязнение воздуха в домашних условиях, недостаточный вес в детском возрасте, задержка роста у детей и курение, сократилось более чем на 25%. За тот же период воздействие ряда профессиональных рисков, высокого индекса массы тела (ИМТ) и употребления наркотиков увеличилось более чем на 25%. Все риски, совместно оцененные в 2015 году, составили 57,8% (95% ДИ 56,6–58,8) глобальных смертей и 41,2% (39,8–42,8) DALYs. В 2015 году десять крупнейших вкладчиков в глобальные DALYs среди факторов третьего уровня риска включали высокое систолическое артериальное давление (211,8 млн [192,7 млн до 231,1 млн] глобальных DALYs), курение (148,6 млн [134,2 млн до 163,1 млн]), высокий уровень глюкозы в плазме натощак (143,1 млн [125,1 млн до 163,5 млн]), высокий ИМТ (120,1 млн [83,8 млн до 158,4 млн]), детское недоедание (113,3 млн [103,9 млн до 123,4 млн]), воздействие твердых частиц в атмосфере (103,1 млн [90,8 млн до 115,1 млн]), высокий уровень общего холестерина (88,7 млн [74,6 млн до 105,7 млн]), загрязнение воздуха в домашнем хозяйстве (85,6 млн [66,7 млн до 106,1 млн]), употребление алкоголя (85,0 млн [77,2 млн до 93,0 млн]) и диеты с высоким содержанием натрия (83,0 млн [49,3 млн до 127,5 млн]). С 1990 по 2015 год обусловленные DALYs сократились для микронутриентных дефицитов, детского недоедания, небезопасной воды и санитарии, а также загрязнения воздуха в домашних условиях; эти сокращения были обусловлены снижением скорректированных показателей DALYs, а не снижением воздействия. Растущее воздействие способствовало значительному увеличению DALYs, обусловленных высоким ИМТ, высоким уровнем глюкозы натощак, профессиональными канцерогенами и употреблением наркотиков. Экологические риски и детское недоедание устойчиво сокращались с увеличением SDI; низкая физическая активность, высокий ИМТ и высокий уровень глюкозы натощак увеличивались с SDI. В 119 странах такие метаболические риски, как высокий ИМТ и уровень глюкозы натощак, в 2015 году внесли наибольший вклад в обусловленные DALYs. Регионально курение по-прежнему входило в пятерку ведущих факторов риска в 109 странах; недостаточный вес детей и небезопасный секс оставались основными причинами преждевременной смерти и инвалидности в большинстве стран Африки к югу от Сахары.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Снижение некоторых ключевых экологических рисков способствовало сокращению уровня критических инфекционных заболеваний. Некоторые риски, похоже, не зависят от SDI. Растущие риски, такие как высокий ИМТ, высокий уровень глюкозы натощак, употребление наркотиков и некоторые профессиональные воздействия, увеличивают бремя некоторых заболеваний, но также открывают возможности для вмешательства. Некоторые легко предотвратимые риски, такие как курение, остаются основными причинами обусловленных DALYs, несмотря на снижение воздействия. Политикам необходимо обратить внимание на риски, которые становятся основными факторами глобального бремени.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Фонд Билла и Мелинды Гейтс. | 1 | Suboptimal nutrition is a leading cause of premature death | BACKGROUND The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2015 provides an up-to-date synthesis of the evidence for risk factor exposure and the attributable burden of disease. By providing national and subnational assessments spanning the past 25 years, this study can inform debates on the importance of addressing risks in context.
METHODS We used the comparative risk assessment framework developed for previous iterations of the Global Burden of Disease Study to estimate attributable deaths, disability-adjusted life-years (DALYs), and trends in exposure by age group, sex, year, and geography for 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks from 1990 to 2015. This study included 388 risk-outcome pairs that met World Cancer Research Fund-defined criteria for convincing or probable evidence. We extracted relative risk and exposure estimates from randomised controlled trials, cohorts, pooled cohorts, household surveys, census data, satellite data, and other sources. We used statistical models to pool data, adjust for bias, and incorporate covariates. We developed a metric that allows comparisons of exposure across risk factors-the summary exposure value. Using the counterfactual scenario of theoretical minimum risk level, we estimated the portion of deaths and DALYs that could be attributed to a given risk. We decomposed trends in attributable burden into contributions from population growth, population age structure, risk exposure, and risk-deleted cause-specific DALY rates. We characterised risk exposure in relation to a Socio-demographic Index (SDI).
FINDINGS Between 1990 and 2015, global exposure to unsafe sanitation, household air pollution, childhood underweight, childhood stunting, and smoking each decreased by more than 25%. Global exposure for several occupational risks, high body-mass index (BMI), and drug use increased by more than 25% over the same period. All risks jointly evaluated in 2015 accounted for 57·8% (95% CI 56·6-58·8) of global deaths and 41·2% (39·8-42·8) of DALYs. In 2015, the ten largest contributors to global DALYs among Level 3 risks were high systolic blood pressure (211·8 million [192·7 million to 231·1 million] global DALYs), smoking (148·6 million [134·2 million to 163·1 million]), high fasting plasma glucose (143·1 million [125·1 million to 163·5 million]), high BMI (120·1 million [83·8 million to 158·4 million]), childhood undernutrition (113·3 million [103·9 million to 123·4 million]), ambient particulate matter (103·1 million [90·8 million to 115·1 million]), high total cholesterol (88·7 million [74·6 million to 105·7 million]), household air pollution (85·6 million [66·7 million to 106·1 million]), alcohol use (85·0 million [77·2 million to 93·0 million]), and diets high in sodium (83·0 million [49·3 million to 127·5 million]). From 1990 to 2015, attributable DALYs declined for micronutrient deficiencies, childhood undernutrition, unsafe sanitation and water, and household air pollution; reductions in risk-deleted DALY rates rather than reductions in exposure drove these declines. Rising exposure contributed to notable increases in attributable DALYs from high BMI, high fasting plasma glucose, occupational carcinogens, and drug use. Environmental risks and childhood undernutrition declined steadily with SDI; low physical activity, high BMI, and high fasting plasma glucose increased with SDI. In 119 countries, metabolic risks, such as high BMI and fasting plasma glucose, contributed the most attributable DALYs in 2015. Regionally, smoking still ranked among the leading five risk factors for attributable DALYs in 109 countries; childhood underweight and unsafe sex remained primary drivers of early death and disability in much of sub-Saharan Africa.
INTERPRETATION Declines in some key environmental risks have contributed to declines in critical infectious diseases. Some risks appear to be invariant to SDI. Increasing risks, including high BMI, high fasting plasma glucose, drug use, and some occupational exposures, contribute to rising burden from some conditions, but also provide opportunities for intervention. Some highly preventable risks, such as smoking, remain major causes of attributable DALYs, even as exposure is declining. Public policy makers need to pay attention to the risks that are increasingly major contributors to global burden.
FUNDING Bill & Melinda Gates Foundation. |
1,109 | 8,582,337 | Неполноценное питание является ведущей причиной преждевременной смерти. | ВАЖНОСТЬ Понимание основных проблем со здоровьем в Соединённых Штатах и их изменений с течением времени имеет важное значение для формирования национальной политики в области здравоохранения.
ЦЕЛИ Измерить бремя болезней, травм и ведущих факторов риска в Соединённых Штатах в период с 1990 по 2010 год и сравнить эти показатели с данными 34 стран-членов Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР).
МЕТОДЫ Мы провели систематический анализ описательной эпидемиологии 291 заболевания и травмы, 1160 последствий этих заболеваний и травм, а также 67 факторов риска или их сочетаний в период с 1990 по 2010 год для 187 стран в рамках исследования "Глобальное бремя заболеваний 2010 года" с целью описания состояния здоровья населения США и сравнения его с показателями 34 стран ОЭСР. Годы жизни, потерянные из-за преждевременной смертности (YLL), рассчитывались путём умножения числа смертей в каждом возрасте на эталонную ожидаемую продолжительность жизни в этом возрасте. Годы, прожитые с инвалидностью (YLD), вычислялись путём умножения распространённости (на основе систематических обзоров) на вес инвалидности (на основе опросов населения) для каждого последствия; инвалидность в данном исследовании подразумевает любую краткосрочную или долгосрочную потерю здоровья. Годы здоровой жизни, скорректированные по инвалидности (DALYs), оценивались как сумма YLD и YLL. Смертность и DALY, связанные с факторами риска, определялись на основе систематических обзоров и метаанализов данных по экспозиции и относительных рисков для пар "риск-исход". Для обобщения общего состояния здоровья населения использовался показатель ожидаемой продолжительности здоровой жизни (HALE), учитывающий как продолжительность жизни, так и уровень здоровья в разные возрасты.
РЕЗУЛЬТАТЫ Совокупная ожидаемая продолжительность жизни в США для обоих полов увеличилась с 75,2 лет в 1990 году до 78,2 лет в 2010 году; за тот же период показатель HALE вырос с 65,8 лет до 68,1 лет. Заболеваниями и травмами с наибольшим числом YLL в 2010 году были ишемическая болезнь сердца, рак лёгких, инсульт, хроническая обструктивная болезнь лёгких и дорожно-транспортные травмы. Возрастно-стандартизированные показатели YLL увеличились для болезни Альцгеймера, расстройств, связанных с употреблением наркотиков, хронической болезни почек, рака почек и падений. Заболеваниями с наибольшим числом YLD в 2010 году стали боли в пояснице, большое депрессивное расстройство, другие заболевания опорно-двигательного аппарата, боли в шее и тревожные расстройства. По мере старения населения США YLD стали составлять бóльшую часть DALY, чем YLL. Ведущими факторами риска, связанными с DALY, были диетические риски, курение табака, высокий индекс массы тела, высокое артериальное давление, высокий уровень глюкозы натощак, низкая физическая активность и употребление алкоголя. Среди 34 стран ОЭСР в период с 1990 по 2010 год США снизились в рейтинге по возрастно-стандартизированному уровню смертности с 18-го на 27-е место, по показателю YLL — с 23-го на 28-е место, по показателю YLD — с 5-го на 6-е место, по ожидаемой продолжительности жизни при рождении — с 20-го на 27-е место, а по HALE — с 14-го на 26-е место.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ЗНАЧИМОСТЬ С 1990 по 2010 год Соединённые Штаты добились значительного прогресса в улучшении здоровья населения. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении и показатель HALE выросли, показатели смертности от всех причин для всех возрастов снизились, а показатели количества лет жизни с инвалидностью в определённых возрастах остались стабильными. Однако заболеваемость и хроническая инвалидность теперь составляют почти половину нагрузки на здравоохранение в США, и улучшения в общественном здоровье в США не достигли уровня прогресса, достигнутого в других богатых странах. | 1 | Suboptimal nutrition is a leading cause of premature death | IMPORTANCE Understanding the major health problems in the United States and how they are changing over time is critical for informing national health policy.
OBJECTIVES To measure the burden of diseases, injuries, and leading risk factors in the United States from 1990 to 2010 and to compare these measurements with those of the 34 countries in the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) countries.
DESIGN We used the systematic analysis of descriptive epidemiology of 291 diseases and injuries, 1160 sequelae of these diseases and injuries, and 67 risk factors or clusters of risk factors from 1990 to 2010 for 187 countries developed for the Global Burden of Disease 2010 Study to describe the health status of the United States and to compare US health outcomes with those of 34 OECD countries. Years of life lost due to premature mortality (YLLs) were computed by multiplying the number of deaths at each age by a reference life expectancy at that age. Years lived with disability (YLDs) were calculated by multiplying prevalence (based on systematic reviews) by the disability weight (based on population-based surveys) for each sequela; disability in this study refers to any short- or long-term loss of health. Disability-adjusted life-years (DALYs) were estimated as the sum of YLDs and YLLs. Deaths and DALYs related to risk factors were based on systematic reviews and meta-analyses of exposure data and relative risks for risk-outcome pairs. Healthy life expectancy (HALE) was used to summarize overall population health, accounting for both length of life and levels of ill health experienced at different ages.
RESULTS US life expectancy for both sexes combined increased from 75.2 years in 1990 to 78.2 years in 2010; during the same period, HALE increased from 65.8 years to 68.1 years. The diseases and injuries with the largest number of YLLs in 2010 were ischemic heart disease, lung cancer, stroke, chronic obstructive pulmonary disease, and road injury. Age-standardized YLL rates increased for Alzheimer disease, drug use disorders, chronic kidney disease, kidney cancer, and falls. The diseases with the largest number of YLDs in 2010 were low back pain, major depressive disorder, other musculoskeletal disorders, neck pain, and anxiety disorders. As the US population has aged, YLDs have comprised a larger share of DALYs than have YLLs. The leading risk factors related to DALYs were dietary risks, tobacco smoking, high body mass index, high blood pressure, high fasting plasma glucose, physical inactivity, and alcohol use. Among 34 OECD countries between 1990 and 2010, the US rank for the age-standardized death rate changed from 18th to 27th, for the age-standardized YLL rate from 23rd to 28th, for the age-standardized YLD rate from 5th to 6th, for life expectancy at birth from 20th to 27th, and for HALE from 14th to 26th.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE From 1990 to 2010, the United States made substantial progress in improving health. Life expectancy at birth and HALE increased, all-cause death rates at all ages decreased, and age-specific rates of years lived with disability remained stable. However, morbidity and chronic disability now account for nearly half of the US health burden, and improvements in population health in the United States have not kept pace with advances in population health in other wealthy nations. |
1,114 | 12,824,568 | Клетки, производящие сурфактин, и клетки, производящие экзополимер, сотрудничают для формирования «пучков Ван Гога», обладающих способностью скользить на специализированной среде. | Организация клеток, возникающая из клеточно-клеточных взаимодействий, может приводить к появлению коллективных свойств. Эти свойства адаптивны, когда клетки вместе способны справляться с экологическими вызовами, с которыми они не могут справиться по отдельности. Одной из важных задач для микроорганизмов является миграция. В этом исследовании мы показываем, как миграция без участия жгутиков обусловлена разделением труда двух типов клеток, которые появляются во время скользящей подвижности Bacillus subtilis. Клеточные коллективы организуются в пучки (называемые "пучками ван Гога") плотно выровненных цепочек клеток, которые образуют нитевидные петли на краю колонии. Мы демонстрируем с помощью микроскопии в динамике, что эти петли мигрируют, отталкиваясь от колонии. Формирование "пучков ван Гога" критически зависит от синергетического взаимодействия между клетками, производящими сурфактин, и клетками, производящими матрикс. Мы предполагаем, что клетки, производящие сурфактин, снижают трение между клетками и их субстратом, тем самым способствуя образованию пучков клетками, производящими матрикс. Свойства изгиба этих пучков определяют скорость расширения колонии. Наше исследование иллюстрирует, как простая организация клеток внутри сообщества может обеспечивать значительное экологическое преимущество. Это ключевой фактор, лежащий в основе различных происхождений многоклеточности. | 1 | Surfactin producing cells and exopolymer producing cells cooperate to generate "Van Gogh" bundles that have sliding abilities on specialized media. | The organization of cells, emerging from cell-cell interactions, can give rise to collective properties. These properties are adaptive when together cells can face environmental challenges that they separately cannot. One particular challenge that is important for microorganisms is migration. In this study, we show how flagellum-independent migration is driven by the division of labor of two cell types that appear during Bacillus subtilis sliding motility. Cell collectives organize themselves into bundles (called "van Gogh bundles") of tightly aligned cell chains that form filamentous loops at the colony edge. We show, by time-course microscopy, that these loops migrate by pushing themselves away from the colony. The formation of van Gogh bundles depends critically on the synergistic interaction of surfactin-producing and matrix-producing cells. We propose that surfactin-producing cells reduce the friction between cells and their substrate, thereby facilitating matrix-producing cells to form bundles. The folding properties of these bundles determine the rate of colony expansion. Our study illustrates how the simple organization of cells within a community can yield a strong ecological advantage. This is a key factor underlying the diverse origins of multicellularity. |
1,115 | 44,048,701 | Хирургическое лечение не превосходит нехирургическое в лечении взрослых с смещёнными переломами проксимального отдела плечевой кости. | ВАЖНОСТЬ Необходимость хирургического вмешательства для большинства пациентов с смещенными переломами проксимального отдела плечевой кости остается неясной, однако его использование увеличивается.
ЦЕЛЬ Оценить клиническую эффективность хирургического и нехирургического лечения взрослых с переломами проксимального отдела плечевой кости со смещением в области хирургической шейки.
ДИЗАЙН, ОБЪЕКТЫ И УЧАСТНИКИ Практическое мультицентровое параллельное рандомизированное клиническое испытание, исследование Proximal Fracture of the Humerus Evaluation by Randomization (PROFHER), включило 250 пациентов в возрасте от 16 лет и старше (средний возраст — 66 лет [диапазон — от 24 до 92 лет]; 192 [77%] — женщины; 249 [99,6%] — белые), которые обратились в ортопедические отделения 32 стационаров Национальной службы здравоохранения Великобритании с сентября 2008 года по апрель 2011 года в течение 3 недель после получения смещенного перелома проксимального отдела плечевой кости в области хирургической шейки. Пациенты наблюдались в течение 2 лет (до апреля 2013 года), и у 215 пациентов были полные данные наблюдения. Данные 231 пациента (114 в хирургической группе и 117 в нехирургической группе) были включены в первичный анализ.
ВМЕШАТЕЛЬСТВА Фиксацию перелома или замену головки плечевой кости проводили хирурги, имеющие опыт в этих методиках. Нехирургическое лечение заключалось в иммобилизации с использованием перевязи. Обеим группам предоставлялась стандартизированная реабилитация в амбулаторных и домашних условиях.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИЗМЕРЕНИЯ Основным результатом был Oxford Shoulder Score (диапазон: 0–48; более высокие баллы свидетельствуют о лучших результатах), оцениваемый в течение 2-летнего периода с проведением проверок и сбором данных на 6, 12 и 24 месяцах. Размер выборки основывался на минимально клинически значимом различии в 5 баллов для Oxford Shoulder Score. Вторичными результатами были: показатель Short-Form 12 (SF-12), осложнения, последующая терапия и летальность.
РЕЗУЛЬТАТЫ Не было выявлено значительных различий между группами лечения по среднему значению Oxford Shoulder Score за 2 года (39,07 балла для хирургической группы против 38,32 балла для нехирургической группы; разница 0,75 балла [95% доверительный интервал: от -1,33 до 2,84 балла]; P = 0,48) или в отдельные временные точки. Также не было значительных различий между группами за 2 года по средним значениям физического компонента SF-12 (хирургическая группа: на 1,77 балла выше [95% ДИ: от -0,84 до 4,39 балла]; P = 0,18), психического компонента SF-12 (хирургическая группа: на 1,28 балла ниже [95% ДИ: от -3,80 до 1,23 балла]; P = 0,32), осложнениям, связанным с хирургией или переломом плеча (30 пациентов в хирургической группе против 23 пациентов в нехирургической группе; P = 0,28), необходимости повторной хирургии плеча (по 11 пациентов в каждой группе) и увеличению или новому лечению, связанному с плечом (7 пациентов против 4 пациентов соответственно; P = 0,58), а также летальности (9 пациентов против 5 пациентов, P = 0,27). В хирургической группе произошло 10 медицинских осложнений (2 сердечно-сосудистых события, 2 респираторных события, 2 желудочно-кишечных события и 4 других) в период послеоперационного стационарного пребывания.
ВЫВОДЫ И ЗНАЧЕНИЕ Среди пациентов со смещенными переломами проксимального отдела плечевой кости в области хирургической шейки не было значительной разницы между хирургическим и нехирургическим лечением в клинических результатах, сообщаемых пациентами, в течение 2 лет после перелома. Эти результаты не поддерживают тенденцию к увеличению числа хирургических вмешательств у пациентов со смещенными переломами проксимального отдела плечевой кости.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Идентификатор isrctn.com: ISRCTN50850043. | 1 | Surgical treatment is not superior to non-surgical in treating adults with displaced fractures of the proximal humerus. | IMPORTANCE The need for surgery for the majority of patients with displaced proximal humeral fractures is unclear, but its use is increasing.
OBJECTIVE To evaluate the clinical effectiveness of surgical vs nonsurgical treatment for adults with displaced fractures of the proximal humerus involving the surgical neck.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A pragmatic, multicenter, parallel-group, randomized clinical trial, the Proximal Fracture of the Humerus Evaluation by Randomization (PROFHER) trial, recruited 250 patients aged 16 years or older (mean age, 66 years [range, 24-92 years]; 192 [77%] were female; and 249 [99.6%] were white) who presented at the orthopedic departments of 32 acute UK National Health Service hospitals between September 2008 and April 2011 within 3 weeks after sustaining a displaced fracture of the proximal humerus involving the surgical neck. Patients were followed up for 2 years (up to April 2013) and 215 had complete follow-up data. The data for 231 patients (114 in surgical group and 117 in nonsurgical group) were included in the primary analysis.
INTERVENTIONS Fracture fixation or humeral head replacement were performed by surgeons experienced in these techniques. Nonsurgical treatment was sling immobilization. Standardized outpatient and community-based rehabilitation was provided to both groups.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcome was the Oxford Shoulder Score (range, 0-48; higher scores indicate better outcomes) assessed during a 2-year period, with assessment and data collection at 6, 12, and 24 months. Sample size was based on a minimal clinically important difference of 5 points for the Oxford Shoulder Score. Secondary outcomes were the Short-Form 12 (SF-12), complications, subsequent therapy, and mortality.
RESULTS There was no significant mean treatment group difference in the Oxford Shoulder Score averaged over 2 years (39.07 points for the surgical group vs 38.32 points for the nonsurgical group; difference of 0.75 points [95% CI, -1.33 to 2.84 points]; P = .48) or at individual time points. There were also no significant between-group differences over 2 years in the mean SF-12 physical component score (surgical group: 1.77 points higher [95% CI, -0.84 to 4.39 points]; P = .18); the mean SF-12 mental component score (surgical group: 1.28 points lower [95% CI, -3.80 to 1.23 points]; P = .32); complications related to surgery or shoulder fracture (30 patients in surgical group vs 23 patients in nonsurgical group; P = .28), requiring secondary surgery to the shoulder (11 patients in both groups), and increased or new shoulder-related therapy (7 patients vs 4 patients, respectively; P = .58); and mortality (9 patients vs 5 patients; P = .27). Ten medical complications (2 cardiovascular events, 2 respiratory events, 2 gastrointestinal events, and 4 others) occurred in the surgical group during the postoperative hospital stay.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with displaced proximal humeral fractures involving the surgical neck, there was no significant difference between surgical treatment compared with nonsurgical treatment in patient-reported clinical outcomes over 2 years following fracture occurrence. These results do not support the trend of increased surgery for patients with displaced fractures of the proximal humerus.
TRIAL REGISTRATION isrctn.com Identifier: ISRCTN50850043. |
1,119 | 5,323,845 | Симпатическая нервная активность повышена на протяжении всей нормальной беременности. | ФОН Прямые записи активности периферических симпатических нервов показали увеличение симпатической активности при гипертензии, вызванной беременностью (PIH), и преэклампсии (PE). Неизвестно, изменяется ли симпатическая активность при нормальной беременности, когда артериальное давление может быть нормальным или относительно низким. Целью данного исследования было измерить и сравнить периферический симпатический разряд, его вазоконстрикторный эффект и его барорецепторный контроль во время беременности и в послеродовом периоде у женщин с нормальной беременностью (NP) и PIH, а также у нормотензивных небеременных (NN) женщин.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ У 21 женщины с NP, 18 женщин с PIH и 21 NN женщины была оценена активность симпатических нервов мышц с использованием записи мультиюнитных разрядов (MSNA) и отдельных разрядов с определенными вазоконстрикторными свойствами (s-MSNA). Уровень s-MSNA у женщин с NP (38+/-6.6 импульсов/100 ударов) был выше (P<0.05), чем у NN женщин (19+/-1.8 импульсов/100 ударов), несмотря на одинаковый возраст и массу тела, но ниже, чем у женщин с PIH (P<0.001) (146+/-23.5 импульсов/100 ударов). Уровень MSNA следовал такой же тенденции. Чувствительность барорефлекса сердечного барорецептора (BRS) была снижена у женщин с NP и PIH по сравнению с NN. После родов симпатическая активность снижалась до значений, аналогичных полученным у NN, и наблюдалось увеличение BRS. У женщин с NP снижение симпатической активности происходило, несмотря на незначительные изменения артериального давления.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ Центральная симпатическая активность была повышена у женщин с нормальной беременностью и была еще выше в гипертензивной группе. Полученные данные предполагают, что умеренная симпатическая гиперактивность в последние месяцы нормальной беременности может способствовать возвращению артериального давления к уровням, характерным для небеременного состояния, хотя в случае чрезмерного увеличения активности может развиваться гипертензия. | 1 | Sympathetic nerve activity is elevated throughout normal pregnancy. | BACKGROUND Direct recordings from peripheral sympathetic nerves have shown an increased sympathetic drive in pregnancy-induced hypertension (PIH) and preeclampsia (PE). It is unknown whether sympathetic drive is altered in normal pregnancy, when arterial blood pressure can be normal or relatively low. The aim of this study was to measure and compare peripheral sympathetic discharge, its vasoconstrictor effect and its baroreceptor control, during pregnancy and postpartum in women with normal pregnancy (NP) and PIH and in normotensive nonpregnant (NN) women.
METHODS AND RESULTS Twenty-one women with NP, 18 women with PIH, and 21 NN women had muscle sympathetic nerve activity assessed from multiunit discharges (MSNA) and from single units with defined vasoconstrictor properties (s-MSNA). The s-MSNA in NP (38+/-6.6 impulses/100 beats) was greater (P<0.05) than in NN women (19+/-1.8 impulses/100 beats) despite similar age and body weight but less than in PIH women (P<0.001) (146+/-23.5 impulses/100 beats). MSNA followed a similar trend. Cardiac baroreceptor reflex sensitivity (BRS) was impaired in NP and PIH women relative to NN. After delivery, sympathetic activity decreased to values similar to those obtained in NN, and there was an increase in BRS. In women with NP, the decrease in sympathetic output occurred despite an insignificant change in blood pressure.
CONCLUSIONS Central sympathetic output was increased in women with normal pregnancy and was even greater in the hypertensive pregnant group. The findings suggest that the moderate sympathetic hyperactivity during the latter months of normal pregnancy may help to return the arterial pressure to nonpregnant levels, although when the increase in activity is excessive, hypertension may ensue. |
1,119 | 18,997,216 | Активность симпатической нервной системы повышена на протяжении всей нормальной беременности. | Активность симпатических нервов мышцы увеличивается во время беременности при нормальном артериальном давлении, в то время как среднее артериальное давление поддерживается либо снижается, что предполагает изменение настроек барорефлекса. Мы предположили, что спонтанный симпатический прирост барорефлекса будет снижен у беременных женщин с нормальным артериальным давлением по сравнению с контрольной группой из небеременных женщин. Интегрированная частота симпатических импульсов мышц и общая симпатическая активность (микронейрография), артериальное давление (Finometer) и интервал R-R (ЭКГ) оценивались в состоянии покоя у 11 беременных женщин (33 ± 1 неделя беременности, возраст 31 ± 1 год, индекс массы тела до беременности: 23,5 ± 0,9 кг/м²) и 11 небеременных женщин из контрольной группы (возраст 29 ± 1 год; индекс массы тела: 25,2 ± 1,7 кг/м²). У беременных женщин наблюдалось повышенное исходное количество симпатических импульсов (43 ± 2 по сравнению с 33 ± 2 импульсов/100 сердечных сокращений, P = 0,01) и общая симпатическая активность (1 811 ± 148 по сравнению с 1 140 ± 55 а.е., P < 0,01) по сравнению с контрольной группой. Как среднее (88 ± 3 против 91 ± 2 мм рт. ст., P = 0,4), так и диастолическое давление (72 ± 3 против 73 ± 2 мм рт. ст., P = 0,7) были схожими между беременными и небеременными женщинами, что указывает на повышение точки настройки барорефлекса во время беременности. Прирост барорефлекса, рассчитанный как линейная зависимость между частотой симпатических импульсов и диастолическим артериальным давлением (ДАД), был снижен у беременных женщин по сравнению с контрольной группой (-3,7 ± 0,5 против -5,4 ± 0,5 импульсов·100 сердечных сокращений⁻¹·мм рт. ст.⁻¹, P = 0,03), как и прирост барорефлекса, рассчитанный с общей симпатической активностью (-294 ± 24 против -210 ± 24 а.е.·100 сердечных сокращений⁻¹·мм рт. ст.⁻¹; P = 0,03). Кардиовагальный прирост барорефлекса (метод последовательностей) не отличался между небеременными женщинами из контрольной группы и беременными (49 ± 8 против 36 ± 8 мс/мм рт. ст.; P = 0,2). Однако симпатический прирост (частота импульсов) и кардиовагальный прирост были отрицательно коррелированы у беременных женщин (R = -0,7; P = 0,02). Вместе эти данные указывают на то, что влияние симпатической нервной системы на артериальное давление уменьшается при беременности с нормальным давлением, как в долгосрочной, так и в краткосрочной регуляции давления, вероятно, через барорецептор-зависимый механизм. | 1 | Sympathetic nerve activity is elevated throughout normal pregnancy. | Muscle sympathetic nerve activity is increased during normotensive pregnancy while mean arterial pressure is maintained or reduced, suggesting baroreflex resetting. We hypothesized spontaneous sympathetic baroreflex gain would be reduced in normotensive pregnant women relative to nonpregnant matched controls. Integrated muscle sympathetic burst incidence and total sympathetic activity (microneurography), blood pressure (Finometer), and R-R interval (ECG) were assessed at rest in 11 pregnant women (33 ± 1 wk gestation, 31 ± 1 yr, prepregnancy BMI: 23.5 ± 0.9 kg/m(2)) and 11 nonpregnant controls (29 ± 1 yr; BMI: 25.2 ± 1.7 kg/m(2)). Pregnant women had elevated baseline sympathetic burst incidence (43 ± 2 vs. 33 ± 2 bursts/100 heart beats, P = 0.01) and total sympathetic activity (1,811 ± 148 vs. 1,140 ± 55 au, P < 0.01) relative to controls. Both mean (88 ± 3 vs. 91 ± 2 mmHg, P = 0.4) and diastolic (DBP) (72 ± 3 vs. 73 ± 2 mmHg, P = 0.7) pressures were similar between pregnant and nonpregnant women, respectively, indicating an upward resetting of the baroreflex set point with pregnancy. Baroreflex gain, calculated as the linear relationship between sympathetic burst incidence and DBP, was reduced in pregnant women relative to controls (-3.7 ± 0.5 vs. -5.4 ± 0.5 bursts·100 heart beats(-1)·mmHg(-1), P = 0.03), as was baroreflex gain calculated with total sympathetic activity (-294 ± 24 vs. -210 ± 24 au·100 heart beats(-1)·mmHg(-1); P = 0.03). Cardiovagal baroreflex gain (sequence method) was not different between nonpregnant controls and pregnant women (49 ± 8 vs. 36 ± 8 ms/mmHg; P = 0.2). However, sympathetic (burst incidence) and cardiovagal gains were negatively correlated in pregnant women (R = -0.7; P = 0.02). Together, these data indicate that the influence of the sympathetic nervous system over arterial blood pressure is reduced in normotensive pregnancy, in terms of both long-term and beat-to-beat regulation of arterial pressure, likely through a baroreceptor-dependent mechanism. |
1,119 | 13,907,928 | Симпатическая нервная активность повышена на протяжении всей нормальной беременности. | Базовая нейроваскулярная трансдукция снижена при нормотензивной беременности; однако мало что известно об изменениях нейроваскулярной трансдукции в периоды усиленной симпатической активации. Мы проверили гипотезу о том, что, несмотря на усиленную реакцию мышечной симпатической нервной активности (микронейрография) на стимуляцию холодового прессора, снижение нейроваскулярной трансдукции у нормотензивных беременных женщин приведет к аналогичным изменениям в сосудистом сопротивлении и среднем артериальном давлении (Финометр) по сравнению с небеременными контрольными субъектами. Базовая нейроваскулярная трансдукция была ниже у беременных женщин по сравнению с контрольной группой, если выражать ее как частное от общего сопротивления и среднего артериального давления на частоту симпатических всплесков (0,32±0,07 против 0,58±0,16 мм рт. ст./л/мин/всплески/мин, P<0,001 и 2,4±0,7 против 3,6±0,8 мм рт. ст./всплески/мин, P=0,001). Симпатическая активация была значительно выше в течение всех 3 минут холодового прессорного теста у беременных женщин по сравнению с небеременной контрольной группой. Максимальная симпатовозбуждающая реакция также была выше у беременных женщин, чем у небеременных, как при выражении в частоте симпатических всплесков (+17±13 против +7±8 всплесков/мин, P=0,049), так и в частоте возникновения всплесков (+17±9 против +6±11 всплесков/100 уд, P=0,03), или общей активности (+950±660 против +363±414 условных единиц, P=0,04). Однако нейроваскулярная трансдукция во время максимальной симпатовозбуждающей реакции, вызванной холодовым прессором, оставалась сниженной у беременных женщин (0,25±0,11 против 0,45±0,08 мм рт. ст./л/мин/всплески/мин, P<0,001 и 1,9±1,0 против 3,2±0,9 мм рт. ст./всплески/мин, P=0,006). Таким образом, среднее артериальное давление (93±21 против 99±6 мм рт. ст., P=0,4) и общее периферическое сопротивление (12±3 против 14±3 мм рт. ст./л/мин) не различались между беременными и небеременными женщинами во время максимальной симпатовозбуждающей реакции. Эти данные указывают на то, что третий триместр нормотензивной беременности ассоциируется со снижением нейроваскулярной трансдукции, что приводит к диссоциации симпатического оттока от гемодинамических результатов, даже во время симпатовозбуждающей реакции, вызванной холодовым прессором. | 1 | Sympathetic nerve activity is elevated throughout normal pregnancy. | Baseline neurovascular transduction is reduced in normotensive pregnancy; however, little is known about changes to neurovascular transduction during periods of heightened sympathetic activation. We tested the hypothesis that, despite an exacerbated muscle sympathetic nerve activity (microneurography) response to cold pressor stimulation, the blunting of neurovascular transduction in normotensive pregnant women would result in similar changes in vascular resistance and mean arterial pressure (Finometer) relative to nonpregnant controls. Baseline neurovascular transduction was reduced in pregnant women relative to controls when expressed as the quotient of both total resistance and mean arterial pressure and sympathetic burst frequency (0.32±0.07 versus 0.58±0.16 mm Hg/L/min/bursts/min, P<0.001 and 2.4±0.7 versus 3.6±0.8 mm Hg/bursts/min, P=0.001). Sympathetic activation was greater across all 3 minutes of cold pressor stimulation in the pregnant women relative to the nonpregnant controls. Peak sympathoexcitation was also greater in pregnant than in nonpregnant women, whether expressed as sympathetic burst frequency (+17±13 versus +7±8 bursts/min, P=0.049), burst incidence (+17±9 versus +6±11 bursts/100 hb, P=0.03), or total activity (+950±660 versus +363±414 arbitrary units, P=0.04). However, neurovascular transduction during peak cold pressor-induced sympathoexcitation remained blunted in pregnant women (0.25±0.11 versus 0.45±0.08 mm Hg/L/min/bursts/min, P<0.001 and 1.9±1.0 versus 3.2±0.9 mm Hg/bursts/min, P=0.006). Therefore, mean arterial pressure (93±21 versus 99±6 mm Hg, P=0.4) and total peripheral resistance (12±3 versus 14±3 mm Hg/L/min) were not different between pregnant and nonpregnant women during peak sympathoexcitation. These data indicate that the third trimester of normotensive pregnancy is associated with reductions in neurovascular transduction, which result in the dissociation of sympathetic outflow from hemodynamic outcomes, even during cold pressor-induced sympathoexcitation. |
1,120 | 5,323,845 | Симпатическая нервная активность снижается на протяжении нормальной беременности. | ФОН Прямые записи активности периферических симпатических нервов показали увеличение симпатической активности при гипертензии, вызванной беременностью (PIH), и преэклампсии (PE). Неизвестно, изменяется ли симпатическая активность при нормальной беременности, когда артериальное давление может быть нормальным или относительно низким. Целью данного исследования было измерить и сравнить периферический симпатический разряд, его вазоконстрикторный эффект и его барорецепторный контроль во время беременности и в послеродовом периоде у женщин с нормальной беременностью (NP) и PIH, а также у нормотензивных небеременных (NN) женщин.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ У 21 женщины с NP, 18 женщин с PIH и 21 NN женщины была оценена активность симпатических нервов мышц с использованием записи мультиюнитных разрядов (MSNA) и отдельных разрядов с определенными вазоконстрикторными свойствами (s-MSNA). Уровень s-MSNA у женщин с NP (38+/-6.6 импульсов/100 ударов) был выше (P<0.05), чем у NN женщин (19+/-1.8 импульсов/100 ударов), несмотря на одинаковый возраст и массу тела, но ниже, чем у женщин с PIH (P<0.001) (146+/-23.5 импульсов/100 ударов). Уровень MSNA следовал такой же тенденции. Чувствительность барорефлекса сердечного барорецептора (BRS) была снижена у женщин с NP и PIH по сравнению с NN. После родов симпатическая активность снижалась до значений, аналогичных полученным у NN, и наблюдалось увеличение BRS. У женщин с NP снижение симпатической активности происходило, несмотря на незначительные изменения артериального давления.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ Центральная симпатическая активность была повышена у женщин с нормальной беременностью и была еще выше в гипертензивной группе. Полученные данные предполагают, что умеренная симпатическая гиперактивность в последние месяцы нормальной беременности может способствовать возвращению артериального давления к уровням, характерным для небеременного состояния, хотя в случае чрезмерного увеличения активности может развиваться гипертензия. | 0 | Sympathetic nerve activity is reduced throughout normal pregnancy. | BACKGROUND Direct recordings from peripheral sympathetic nerves have shown an increased sympathetic drive in pregnancy-induced hypertension (PIH) and preeclampsia (PE). It is unknown whether sympathetic drive is altered in normal pregnancy, when arterial blood pressure can be normal or relatively low. The aim of this study was to measure and compare peripheral sympathetic discharge, its vasoconstrictor effect and its baroreceptor control, during pregnancy and postpartum in women with normal pregnancy (NP) and PIH and in normotensive nonpregnant (NN) women.
METHODS AND RESULTS Twenty-one women with NP, 18 women with PIH, and 21 NN women had muscle sympathetic nerve activity assessed from multiunit discharges (MSNA) and from single units with defined vasoconstrictor properties (s-MSNA). The s-MSNA in NP (38+/-6.6 impulses/100 beats) was greater (P<0.05) than in NN women (19+/-1.8 impulses/100 beats) despite similar age and body weight but less than in PIH women (P<0.001) (146+/-23.5 impulses/100 beats). MSNA followed a similar trend. Cardiac baroreceptor reflex sensitivity (BRS) was impaired in NP and PIH women relative to NN. After delivery, sympathetic activity decreased to values similar to those obtained in NN, and there was an increase in BRS. In women with NP, the decrease in sympathetic output occurred despite an insignificant change in blood pressure.
CONCLUSIONS Central sympathetic output was increased in women with normal pregnancy and was even greater in the hypertensive pregnant group. The findings suggest that the moderate sympathetic hyperactivity during the latter months of normal pregnancy may help to return the arterial pressure to nonpregnant levels, although when the increase in activity is excessive, hypertension may ensue. |
1,120 | 18,997,216 | Симпатическая нервная активность снижается на протяжении нормальной беременности. | Активность симпатических нервов мышцы увеличивается во время беременности при нормальном артериальном давлении, в то время как среднее артериальное давление поддерживается либо снижается, что предполагает изменение настроек барорефлекса. Мы предположили, что спонтанный симпатический прирост барорефлекса будет снижен у беременных женщин с нормальным артериальным давлением по сравнению с контрольной группой из небеременных женщин. Интегрированная частота симпатических импульсов мышц и общая симпатическая активность (микронейрография), артериальное давление (Finometer) и интервал R-R (ЭКГ) оценивались в состоянии покоя у 11 беременных женщин (33 ± 1 неделя беременности, возраст 31 ± 1 год, индекс массы тела до беременности: 23,5 ± 0,9 кг/м²) и 11 небеременных женщин из контрольной группы (возраст 29 ± 1 год; индекс массы тела: 25,2 ± 1,7 кг/м²). У беременных женщин наблюдалось повышенное исходное количество симпатических импульсов (43 ± 2 по сравнению с 33 ± 2 импульсов/100 сердечных сокращений, P = 0,01) и общая симпатическая активность (1 811 ± 148 по сравнению с 1 140 ± 55 а.е., P < 0,01) по сравнению с контрольной группой. Как среднее (88 ± 3 против 91 ± 2 мм рт. ст., P = 0,4), так и диастолическое давление (72 ± 3 против 73 ± 2 мм рт. ст., P = 0,7) были схожими между беременными и небеременными женщинами, что указывает на повышение точки настройки барорефлекса во время беременности. Прирост барорефлекса, рассчитанный как линейная зависимость между частотой симпатических импульсов и диастолическим артериальным давлением (ДАД), был снижен у беременных женщин по сравнению с контрольной группой (-3,7 ± 0,5 против -5,4 ± 0,5 импульсов·100 сердечных сокращений⁻¹·мм рт. ст.⁻¹, P = 0,03), как и прирост барорефлекса, рассчитанный с общей симпатической активностью (-294 ± 24 против -210 ± 24 а.е.·100 сердечных сокращений⁻¹·мм рт. ст.⁻¹; P = 0,03). Кардиовагальный прирост барорефлекса (метод последовательностей) не отличался между небеременными женщинами из контрольной группы и беременными (49 ± 8 против 36 ± 8 мс/мм рт. ст.; P = 0,2). Однако симпатический прирост (частота импульсов) и кардиовагальный прирост были отрицательно коррелированы у беременных женщин (R = -0,7; P = 0,02). Вместе эти данные указывают на то, что влияние симпатической нервной системы на артериальное давление уменьшается при беременности с нормальным давлением, как в долгосрочной, так и в краткосрочной регуляции давления, вероятно, через барорецептор-зависимый механизм. | 0 | Sympathetic nerve activity is reduced throughout normal pregnancy. | Muscle sympathetic nerve activity is increased during normotensive pregnancy while mean arterial pressure is maintained or reduced, suggesting baroreflex resetting. We hypothesized spontaneous sympathetic baroreflex gain would be reduced in normotensive pregnant women relative to nonpregnant matched controls. Integrated muscle sympathetic burst incidence and total sympathetic activity (microneurography), blood pressure (Finometer), and R-R interval (ECG) were assessed at rest in 11 pregnant women (33 ± 1 wk gestation, 31 ± 1 yr, prepregnancy BMI: 23.5 ± 0.9 kg/m(2)) and 11 nonpregnant controls (29 ± 1 yr; BMI: 25.2 ± 1.7 kg/m(2)). Pregnant women had elevated baseline sympathetic burst incidence (43 ± 2 vs. 33 ± 2 bursts/100 heart beats, P = 0.01) and total sympathetic activity (1,811 ± 148 vs. 1,140 ± 55 au, P < 0.01) relative to controls. Both mean (88 ± 3 vs. 91 ± 2 mmHg, P = 0.4) and diastolic (DBP) (72 ± 3 vs. 73 ± 2 mmHg, P = 0.7) pressures were similar between pregnant and nonpregnant women, respectively, indicating an upward resetting of the baroreflex set point with pregnancy. Baroreflex gain, calculated as the linear relationship between sympathetic burst incidence and DBP, was reduced in pregnant women relative to controls (-3.7 ± 0.5 vs. -5.4 ± 0.5 bursts·100 heart beats(-1)·mmHg(-1), P = 0.03), as was baroreflex gain calculated with total sympathetic activity (-294 ± 24 vs. -210 ± 24 au·100 heart beats(-1)·mmHg(-1); P = 0.03). Cardiovagal baroreflex gain (sequence method) was not different between nonpregnant controls and pregnant women (49 ± 8 vs. 36 ± 8 ms/mmHg; P = 0.2). However, sympathetic (burst incidence) and cardiovagal gains were negatively correlated in pregnant women (R = -0.7; P = 0.02). Together, these data indicate that the influence of the sympathetic nervous system over arterial blood pressure is reduced in normotensive pregnancy, in terms of both long-term and beat-to-beat regulation of arterial pressure, likely through a baroreceptor-dependent mechanism. |
1,120 | 13,907,928 | Симпатическая нервная активность снижена на протяжении всей нормальной беременности. | Базовая нейроваскулярная трансдукция снижена при нормотензивной беременности; однако мало что известно об изменениях нейроваскулярной трансдукции в периоды усиленной симпатической активации. Мы проверили гипотезу о том, что, несмотря на усиленную реакцию мышечной симпатической нервной активности (микронейрография) на стимуляцию холодового прессора, снижение нейроваскулярной трансдукции у нормотензивных беременных женщин приведет к аналогичным изменениям в сосудистом сопротивлении и среднем артериальном давлении (Финометр) по сравнению с небеременными контрольными субъектами. Базовая нейроваскулярная трансдукция была ниже у беременных женщин по сравнению с контрольной группой, если выражать ее как частное от общего сопротивления и среднего артериального давления на частоту симпатических всплесков (0,32±0,07 против 0,58±0,16 мм рт. ст./л/мин/всплески/мин, P<0,001 и 2,4±0,7 против 3,6±0,8 мм рт. ст./всплески/мин, P=0,001). Симпатическая активация была значительно выше в течение всех 3 минут холодового прессорного теста у беременных женщин по сравнению с небеременной контрольной группой. Максимальная симпатовозбуждающая реакция также была выше у беременных женщин, чем у небеременных, как при выражении в частоте симпатических всплесков (+17±13 против +7±8 всплесков/мин, P=0,049), так и в частоте возникновения всплесков (+17±9 против +6±11 всплесков/100 уд, P=0,03), или общей активности (+950±660 против +363±414 условных единиц, P=0,04). Однако нейроваскулярная трансдукция во время максимальной симпатовозбуждающей реакции, вызванной холодовым прессором, оставалась сниженной у беременных женщин (0,25±0,11 против 0,45±0,08 мм рт. ст./л/мин/всплески/мин, P<0,001 и 1,9±1,0 против 3,2±0,9 мм рт. ст./всплески/мин, P=0,006). Таким образом, среднее артериальное давление (93±21 против 99±6 мм рт. ст., P=0,4) и общее периферическое сопротивление (12±3 против 14±3 мм рт. ст./л/мин) не различались между беременными и небеременными женщинами во время максимальной симпатовозбуждающей реакции. Эти данные указывают на то, что третий триместр нормотензивной беременности ассоциируется со снижением нейроваскулярной трансдукции, что приводит к диссоциации симпатического оттока от гемодинамических результатов, даже во время симпатовозбуждающей реакции, вызванной холодовым прессором. | 0 | Sympathetic nerve activity is reduced throughout normal pregnancy. | Baseline neurovascular transduction is reduced in normotensive pregnancy; however, little is known about changes to neurovascular transduction during periods of heightened sympathetic activation. We tested the hypothesis that, despite an exacerbated muscle sympathetic nerve activity (microneurography) response to cold pressor stimulation, the blunting of neurovascular transduction in normotensive pregnant women would result in similar changes in vascular resistance and mean arterial pressure (Finometer) relative to nonpregnant controls. Baseline neurovascular transduction was reduced in pregnant women relative to controls when expressed as the quotient of both total resistance and mean arterial pressure and sympathetic burst frequency (0.32±0.07 versus 0.58±0.16 mm Hg/L/min/bursts/min, P<0.001 and 2.4±0.7 versus 3.6±0.8 mm Hg/bursts/min, P=0.001). Sympathetic activation was greater across all 3 minutes of cold pressor stimulation in the pregnant women relative to the nonpregnant controls. Peak sympathoexcitation was also greater in pregnant than in nonpregnant women, whether expressed as sympathetic burst frequency (+17±13 versus +7±8 bursts/min, P=0.049), burst incidence (+17±9 versus +6±11 bursts/100 hb, P=0.03), or total activity (+950±660 versus +363±414 arbitrary units, P=0.04). However, neurovascular transduction during peak cold pressor-induced sympathoexcitation remained blunted in pregnant women (0.25±0.11 versus 0.45±0.08 mm Hg/L/min/bursts/min, P<0.001 and 1.9±1.0 versus 3.2±0.9 mm Hg/bursts/min, P=0.006). Therefore, mean arterial pressure (93±21 versus 99±6 mm Hg, P=0.4) and total peripheral resistance (12±3 versus 14±3 mm Hg/L/min) were not different between pregnant and nonpregnant women during peak sympathoexcitation. These data indicate that the third trimester of normotensive pregnancy is associated with reductions in neurovascular transduction, which result in the dissociation of sympathetic outflow from hemodynamic outcomes, even during cold pressor-induced sympathoexcitation. |
1,125 | 21,009,874 | Системная иммуносупрессивная (ИС) терапия не повышает вероятность смертности от рака у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз (ВЗГ). | КОНТЕКСТ Неясно, влияет ли иммуносупрессивное лечение неблагоприятно на выживаемость.
ЦЕЛЬ Оценить, увеличивают ли иммуносупрессивные препараты смертность.
ДИЗАЙН Ретроспективное когортное исследование, оценивающее общую смертность и смертность от рака в зависимости от воздействия иммуносупрессивных препаратов у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз. Демографические, клинические и терапевтические данные взяты из медицинских записей, результаты смертности — из базы данных National Death Index Соединенных Штатов. Риск смертности для когорты сравнивался со статистическими данными США с использованием стандартизированных коэффициентов смертности. Обсуждалась общая смертность и смертность от рака в зависимости от использования или неиспользования иммуносупрессивных препаратов в рамках когорты с помощью анализа выживаемости.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Пять клиник третичного уровня по лечению воспалительных заболеваний глаз.
ПАЦИЕНТЫ 7957 жителей США с неинфекционными воспалительными заболеваниями глаз, 2340 из которых получали иммуносупрессивные препараты в течение периода наблюдения. Воздействия: использование антиметаболитов, ингибиторов Т-лимфоцитов, алкилирующих агентов и ингибиторов фактора некроза опухоли.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ Общая смертность, смертность от рака.
РЕЗУЛЬТАТЫ В течение 66 802 человеко-лет (17 316 после воздействия иммуносупрессивных препаратов) умерли 936 пациентов (1,4 на 100 человеко-лет), из них 230 (24,6%) от рака. Для пациентов, не подвергавшихся иммуносупрессивному лечению, риски общей смертности (стандартизированный коэффициент смертности 1,02, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,94–1,11) и смертности от рака (1,10, 0,93–1,29) были аналогичны показателям населения США. У пациентов, использующих азатиоприн, метотрексат, микофенолат мофетил, циклоспорин, системные кортикостероиды или дапсон, общая и раковая смертность была сходной с таковой у тех, кто никогда не принимал иммуносупрессивные препараты. У пациентов, использовавших циклофосфамид, общая смертность не увеличивалась, а смертность от рака была увеличена незначительно. Ингибиторы фактора некроза опухоли ассоциировались с увеличением общей смертности (скорректированное отношение рисков [ОР] 1,99, 95% ДИ 1,00–3,98) и смертности от рака (скорректированное ОР 3,83, 1,13–13,01).
ВЫВОДЫ Большинство используемых иммуносупрессивных препаратов, по-видимому, не увеличивают общую и раковую смертность. Наши результаты, предполагающие возможное увеличение смертности при применении ингибиторов фактора некроза опухоли, менее обоснованны по сравнению с другими выводами; необходимы дополнительные данные. | 1 | Systemic immunosuppressive (IS) therapy does not enhance the chance of cancer mortality in patients with inflammatory eye disease (IED) | CONTEXT Whether immunosuppressive treatment adversely affects survival is unclear.
OBJECTIVE To assess whether immunosuppressive drugs increase mortality.
DESIGN Retrospective cohort study evaluating overall and cancer mortality in relation to immunosuppressive drug exposure among patients with ocular inflammatory diseases. Demographic, clinical, and treatment data derived from medical records, and mortality results from United States National Death Index linkage. The cohort's mortality risk was compared with US vital statistics using standardised mortality ratios. Overall and cancer mortality in relation to use or non-use of immunosuppressive drugs within the cohort was studied with survival analysis.
SETTING Five tertiary ocular inflammation clinics. Patients 7957 US residents with non-infectious ocular inflammation, 2340 of whom received immunosuppressive drugs during follow up. Exposures Use of antimetabolites, T cell inhibitors, alkylating agents, and tumour necrosis factor inhibitors.
MAIN OUTCOME MEASURES Overall mortality, cancer mortality.
RESULTS Over 66 802 person years (17 316 after exposure to immunosuppressive drugs), 936 patients died (1.4/100 person years), 230 (24.6%) from cancer. For patients unexposed to immunosuppressive treatment, risks of death overall (standardised mortality ratio 1.02, 95% confidence interval [CI] 0.94 to 1.11) and from cancer (1.10, 0.93 to 1.29) were similar to those of the US population. Patients who used azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil, ciclosporin, systemic corticosteroids, or dapsone had overall and cancer mortality similar to that of patients who never took immunosuppressive drugs. In patients who used cyclophosphamide, overall mortality was not increased and cancer mortality was non-significantly increased. Tumour necrosis factor inhibitors were associated with increased overall (adjusted hazard ratio [HR] 1.99, 95% CI 1.00 to 3.98) and cancer mortality (adjusted HR 3.83, 1.13 to 13.01).
CONCLUSIONS Most commonly used immunosuppressive drugs do not seem to increase overall or cancer mortality. Our results suggesting that tumour necrosis factor inhibitors might increase mortality are less robust than the other findings; additional evidence is needed. |
1,126 | 21,009,874 | Системная иммуносупрессивная (ИС) терапия увеличивает вероятность смертности от рака у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз (ВЗГ). | КОНТЕКСТ Неясно, влияет ли иммуносупрессивное лечение неблагоприятно на выживаемость.
ЦЕЛЬ Оценить, увеличивают ли иммуносупрессивные препараты смертность.
ДИЗАЙН Ретроспективное когортное исследование, оценивающее общую смертность и смертность от рака в зависимости от воздействия иммуносупрессивных препаратов у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз. Демографические, клинические и терапевтические данные взяты из медицинских записей, результаты смертности — из базы данных National Death Index Соединенных Штатов. Риск смертности для когорты сравнивался со статистическими данными США с использованием стандартизированных коэффициентов смертности. Обсуждалась общая смертность и смертность от рака в зависимости от использования или неиспользования иммуносупрессивных препаратов в рамках когорты с помощью анализа выживаемости.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Пять клиник третичного уровня по лечению воспалительных заболеваний глаз.
ПАЦИЕНТЫ 7957 жителей США с неинфекционными воспалительными заболеваниями глаз, 2340 из которых получали иммуносупрессивные препараты в течение периода наблюдения. Воздействия: использование антиметаболитов, ингибиторов Т-лимфоцитов, алкилирующих агентов и ингибиторов фактора некроза опухоли.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ Общая смертность, смертность от рака.
РЕЗУЛЬТАТЫ В течение 66 802 человеко-лет (17 316 после воздействия иммуносупрессивных препаратов) умерли 936 пациентов (1,4 на 100 человеко-лет), из них 230 (24,6%) от рака. Для пациентов, не подвергавшихся иммуносупрессивному лечению, риски общей смертности (стандартизированный коэффициент смертности 1,02, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,94–1,11) и смертности от рака (1,10, 0,93–1,29) были аналогичны показателям населения США. У пациентов, использующих азатиоприн, метотрексат, микофенолат мофетил, циклоспорин, системные кортикостероиды или дапсон, общая и раковая смертность была сходной с таковой у тех, кто никогда не принимал иммуносупрессивные препараты. У пациентов, использовавших циклофосфамид, общая смертность не увеличивалась, а смертность от рака была увеличена незначительно. Ингибиторы фактора некроза опухоли ассоциировались с увеличением общей смертности (скорректированное отношение рисков [ОР] 1,99, 95% ДИ 1,00–3,98) и смертности от рака (скорректированное ОР 3,83, 1,13–13,01).
ВЫВОДЫ Большинство используемых иммуносупрессивных препаратов, по-видимому, не увеличивают общую и раковую смертность. Наши результаты, предполагающие возможное увеличение смертности при применении ингибиторов фактора некроза опухоли, менее обоснованны по сравнению с другими выводами; необходимы дополнительные данные. | 0 | Systemic immunosuppressive (IS) therapy increases the chance of cancer mortality in patients with inflammatory eye disease (IED) | CONTEXT Whether immunosuppressive treatment adversely affects survival is unclear.
OBJECTIVE To assess whether immunosuppressive drugs increase mortality.
DESIGN Retrospective cohort study evaluating overall and cancer mortality in relation to immunosuppressive drug exposure among patients with ocular inflammatory diseases. Demographic, clinical, and treatment data derived from medical records, and mortality results from United States National Death Index linkage. The cohort's mortality risk was compared with US vital statistics using standardised mortality ratios. Overall and cancer mortality in relation to use or non-use of immunosuppressive drugs within the cohort was studied with survival analysis.
SETTING Five tertiary ocular inflammation clinics. Patients 7957 US residents with non-infectious ocular inflammation, 2340 of whom received immunosuppressive drugs during follow up. Exposures Use of antimetabolites, T cell inhibitors, alkylating agents, and tumour necrosis factor inhibitors.
MAIN OUTCOME MEASURES Overall mortality, cancer mortality.
RESULTS Over 66 802 person years (17 316 after exposure to immunosuppressive drugs), 936 patients died (1.4/100 person years), 230 (24.6%) from cancer. For patients unexposed to immunosuppressive treatment, risks of death overall (standardised mortality ratio 1.02, 95% confidence interval [CI] 0.94 to 1.11) and from cancer (1.10, 0.93 to 1.29) were similar to those of the US population. Patients who used azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil, ciclosporin, systemic corticosteroids, or dapsone had overall and cancer mortality similar to that of patients who never took immunosuppressive drugs. In patients who used cyclophosphamide, overall mortality was not increased and cancer mortality was non-significantly increased. Tumour necrosis factor inhibitors were associated with increased overall (adjusted hazard ratio [HR] 1.99, 95% CI 1.00 to 3.98) and cancer mortality (adjusted HR 3.83, 1.13 to 13.01).
CONCLUSIONS Most commonly used immunosuppressive drugs do not seem to increase overall or cancer mortality. Our results suggesting that tumour necrosis factor inhibitors might increase mortality are less robust than the other findings; additional evidence is needed. |
1,127 | 27,466,734 | Системная красная волчанка является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. | Цели
Разработать и проверить обновленные алгоритмы прогнозирования QRISK3 для оценки десятилетнего риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и мужчин с учетом возможных новых факторов риска.
Дизайн
Проспективное открытое когортное исследование.
Обстановка
Общие врачебные практики в Англии, предоставляющие данные в базу данных QResearch.
Участники
1309 общих врачебных практик QResearch в Англии: 981 практика была использована для разработки показателей, и отдельный набор из 328 практик был использован для их проверки. В когорте разработки было 7,89 млн пациентов в возрасте 25-84 лет, а в когорте валидации — 2,67 млн пациентов. Пациенты не имели сердечно-сосудистых заболеваний и не принимали статины на начальном этапе.
Методы
Модели пропорциональных рисков Кокса в когорте разработки для создания отдельных уравнений риска для мужчин и женщин с оценкой на 10 лет. Рассматриваемые факторы риска включали те, которые уже присутствовали в QRISK2 (возраст, этническая принадлежность, уровень лишений, систолическое артериальное давление, индекс массы тела, соотношение общего холестерина к холестерину липопротеинов высокой плотности, курение, семейный анамнез ишемической болезни сердца у ближайших родственников младше 60 лет, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, леченная гипертензия, ревматоидный артрит, мерцательная аритмия, хроническая болезнь почек (стадии 4 или 5)) и новые факторы риска (хроническая болезнь почек (стадии 3, 4 или 5), измерение вариабельности систолического артериального давления (стандартное отклонение повторных измерений), мигрень, кортикостероиды, системная красная волчанка (СКВ), атипичные антипсихотики, тяжелые психические расстройства и ВИЧ/СПИД). Мы также учитывали диагноз или лечение эректильной дисфункции у мужчин. Показатели калибровки и дискриминации определялись в когорте валидации отдельно для мужчин и женщин, а также отдельных подгрупп по возрастным группам, этнической принадлежности и базовому статусу заболевания.
Основные исходные показатели
Новые случаи сердечно-сосудистых заболеваний, зарегистрированные в любых из трех связанных источников данных: общая врачебная практика, смертность или записи о госпитализации.
Результаты
В когорте разработки было выявлено 363 565 новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний в период наблюдения, что составило 50,8 миллиона человеко-лет. Все новые факторы риска, кроме ВИЧ/СПИДа, который не был статистически значимым, соответствовали критериям включения модели. Модели показали хорошую калибровку и высокие уровни объясненной вариации и дискриминации. У женщин алгоритм объяснил 59,6% вариации времени до диагноза сердечно-сосудистых заболеваний (R², где более высокие значения указывают на большую вариацию), статистика D составила 2,48, а статистика Харрелла C — 0,88 (оба показателя дискриминации, где более высокие значения указывают на лучшую дискриминацию). Соответствующие значения для мужчин составили 54,8%, 2,26 и 0,86. Общая эффективность обновленных алгоритмов QRISK3 была сопоставима с алгоритмами QRISK2.
Вывод
Обновленные модели прогнозирования риска QRISK3 были разработаны и проверены. Включение дополнительных клинических переменных в QRISK3 (хроническая болезнь почек, измерение вариабельности систолического артериального давления, мигрень, кортикостероиды, СКВ, атипичные антипсихотики, тяжелые психические расстройства и эректильная дисфункция) может помочь врачам выявлять пациентов с наибольшим риском сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. | 1 | Systemic lupus erythematosus is a risk factor for cardiovascular disease. | Objectives To develop and validate updated QRISK3 prediction algorithms to estimate the 10 year risk of cardiovascular disease in women and men accounting for potential new risk factors. Design Prospective open cohort study. Setting General practices in England providing data for the QResearch database. Participants 1309 QResearch general practices in England: 981 practices were used to develop the scores and a separate set of 328 practices were used to validate the scores. 7.89 million patients aged 25-84 years were in the derivation cohort and 2.67 million patients in the validation cohort. Patients were free of cardiovascular disease and not prescribed statins at baseline. Methods Cox proportional hazards models in the derivation cohort to derive separate risk equations in men and women for evaluation at 10 years. Risk factors considered included those already in QRISK2 (age, ethnicity, deprivation, systolic blood pressure, body mass index, total cholesterol: high density lipoprotein cholesterol ratio, smoking, family history of coronary heart disease in a first degree relative aged less than 60 years, type 1 diabetes, type 2 diabetes, treated hypertension, rheumatoid arthritis, atrial fibrillation, chronic kidney disease (stage 4 or 5)) and new risk factors (chronic kidney disease (stage 3, 4, or 5), a measure of systolic blood pressure variability (standard deviation of repeated measures), migraine, corticosteroids, systemic lupus erythematosus (SLE), atypical antipsychotics, severe mental illness, and HIV/AIDs). We also considered erectile dysfunction diagnosis or treatment in men. Measures of calibration and discrimination were determined in the validation cohort for men and women separately and for individual subgroups by age group, ethnicity, and baseline disease status. Main outcome measures Incident cardiovascular disease recorded on any of the following three linked data sources: general practice, mortality, or hospital admission records. Results 363 565 incident cases of cardiovascular disease were identified in the derivation cohort during follow-up arising from 50.8 million person years of observation. All new risk factors considered met the model inclusion criteria except for HIV/AIDS, which was not statistically significant. The models had good calibration and high levels of explained variation and discrimination. In women, the algorithm explained 59.6% of the variation in time to diagnosis of cardiovascular disease (R2, with higher values indicating more variation), and the D statistic was 2.48 and Harrell's C statistic was 0.88 (both measures of discrimination, with higher values indicating better discrimination). The corresponding values for men were 54.8%, 2.26, and 0.86. Overall performance of the updated QRISK3 algorithms was similar to the QRISK2 algorithms. Conclusion Updated QRISK3 risk prediction models were developed and validated. The inclusion of additional clinical variables in QRISK3 (chronic kidney disease, a measure of systolic blood pressure variability (standard deviation of repeated measures), migraine, corticosteroids, SLE, atypical antipsychotics, severe mental illness, and erectile dysfunction) can help enable doctors to identify those at most risk of heart disease and stroke. |
1,128 | 33,499,189 | Микродомены Т-клеточного рецептора/CD3 необходимы для формирования иммунологического синапса. | Взаимодействие рецепторов T-клеток (TCR-CD3) включает кластеризацию рецепторов и конформационные изменения в цитоплазматических хвостах субъединиц CD3. Механизм, посредством которого связывание лиганда TCRalphabeta вызывает конформационные изменения в CD3, остается неизвестным. Используя хорошо определенные лиганды, мы показали, что индуцирование конформационного изменения требует как мультивалентного соединения, так и ограничения подвижности TCR-CD3, накладываемого плазматической мембраной. Конформационное изменение вызывается кооперативной перестройкой двух комплексов TCR-CD3 и не требует сопутствующих изменений в структуре экстраклеточных доменов TCRalphabeta. Такое конформационное изменение в CD3 возвращается в исходное состояние после диссоциации лиганда и необходимо для активации Т-клеток. Таким образом, наша модель допустимой геометрии предоставляет молекулярный механизм, объясняющий, как информация о связывании лиганда с TCRalphabeta передается к субъединицам CD3 и внутриклеточной сигнальной системе. | 1 | T cell receptor /CD3 microdomains are required to induce the immunologic synapse. | T cell receptor (TCR-CD3) triggering involves both receptor clustering and conformational changes at the cytoplasmic tails of the CD3 subunits. The mechanism by which TCRalphabeta ligand binding confers conformational changes to CD3 is unknown. By using well-defined ligands, we showed that induction of the conformational change requires both multivalent engagement and the mobility restriction of the TCR-CD3 imposed by the plasma membrane. The conformational change is elicited by cooperative rearrangements of two TCR-CD3 complexes and does not require accompanying changes in the structure of the TCRalphabeta ectodomains. This conformational change at CD3 reverts upon ligand dissociation and is required for T cell activation. Thus, our permissive geometry model provides a molecular mechanism that rationalizes how the information of ligand binding to TCRalphabeta is transmitted to the CD3 subunits and to the intracellular signaling machinery. |
1,133 | 24,142,891 | TMEM27 является маркером бета-клеток. | Сигналы и молекулярные механизмы, которые регулируют репликацию терминально дифференцированных бета-клеток, остаются неизвестными. Здесь мы сообщаем об идентификации и характеристике трансмембранного белка 27 (Tmem27, коллекрин) в клетках поджелудочной железы. Экспрессия Tmem27 снижена у мышей Tcf1(-/-) и увеличивается в островках моделей мышей с гипертрофией эндокринной части поджелудочной железы. Tmem27 образует димеры, а его внеклеточный домен гликозилируется, разрезается и высвобождается с плазматической мембраны бета-клеток. Этот процесс разрезания специфичен для бета-клеток и не происходит в других типах клеток. Сверхэкспрессия полного белка Tmem27, но не укороченного или растворимого белка, приводит к увеличению включения тимидина, в то время как подавление Tmem27 с использованием RNAi приводит к снижению репликации клеток. Более того, трансгенные мыши с увеличенной экспрессией Tmem27 в бета-клетках поджелудочной железы демонстрируют увеличение массы бета-клеток. Наши результаты выявляют трансмембранный белок бета-клеток поджелудочной железы, который регулирует рост клеток островков поджелудочной железы. | 1 | TMEM27 is a marker for beta cells. | The signals and molecular mechanisms that regulate the replication of terminally differentiated beta cells are unknown. Here, we report the identification and characterization of transmembrane protein 27 (Tmem27, collectrin) in pancreatic beta cells. Expression of Tmem27 is reduced in Tcf1(-/-) mice and is increased in islets of mouse models with hypertrophy of the endocrine pancreas. Tmem27 forms dimers and its extracellular domain is glycosylated, cleaved and shed from the plasma membrane of beta cells. This cleavage process is beta cell specific and does not occur in other cell types. Overexpression of full-length Tmem27, but not the truncated or soluble protein, leads to increased thymidine incorporation, whereas silencing of Tmem27 using RNAi results in a reduction of cell replication. Furthermore, transgenic mice with increased expression of Tmem27 in pancreatic beta cells exhibit increased beta cell mass. Our results identify a pancreatic beta cell transmembrane protein that regulates cell growth of pancreatic islets. |
1,134 | 33,370 | TNFAIP3 является усилителем опухоли глиобластомы. | Глиобластомы — это смертельные виды рака, которые характеризуются функциональной иерархией клеток, поддерживаемой самовоспроизводящимися стволовыми клетками глиобластомы (GSC). GSC регулируются молекулярными путями, отличающимися от основных опухолевых клеток, которые могут представлять собой полезные терапевтические мишени. Мы установили, что A20 (TNFAIP3), регулятор выживания клеток и пути NF-kappaB, гиперэкспрессирован в GSC по сравнению с нестемовыми клетками глиобластомы как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Чтобы определить функциональное значение A20 в GSC, мы подавили экспрессию A20 с помощью доставки короткой шпилечной РНК (shRNA) с использованием лентивируса. Подавление экспрессии A20 снижало рост и выживаемость GSC через механизмы, связанные с понижением прогрессии клеточного цикла и уменьшением фосфорилирования p65/RelA. Повышенные уровни A20 в GSC способствовали устойчивости к апоптозу: GSC были менее восприимчивы к смерти клеток, вызванной TNFalpha, чем сопоставимые нестемовые клетки глиомы, но снижение A20 делало GSC чувствительными к TNFalpha-опосредованному апоптозу. Снижение выживаемости GSC после подавления A20 способствовало снижению способности этих клеток к самовоспроизводству в тестах формирования первичных и вторичных нейросфер. Туморогенный потенциал GSC снижался при воздействии на A20, что приводило к увеличению выживаемости мышей, несущих ксенотрансплантаты человеческой глиомы. Компьютерный анализ геномной базы данных пациентов с глиомой показывает, что гиперэкспрессия и амплификация A20 обратно коррелируют с выживаемостью. В совокупности эти данные указывают, что A20 способствует поддержанию глиомы через эффекты на субпопуляцию стволовых клеток глиомы. Хотя инактивирующие мутации в A20 у лимфомы предполагают, что A20 может действовать как супрессор опухоли, аналогичные точечные мутации не были выявлены при секвенировании генома глиомы: на самом деле наши данные предполагают, что A20 может функционировать как усилитель опухоли в глиоме через поддержку выживания GSC. Противораковые терапии, направленные на A20, поэтому следует рассматривать с осторожностью, так как эффекты, вероятно, будут различаться в зависимости от типа опухоли. | 1 | TNFAIP3 is a glioblastoma tumor enhancer. | Glioblastomas are deadly cancers that display a functional cellular hierarchy maintained by self-renewing glioblastoma stem cells (GSCs). GSCs are regulated by molecular pathways distinct from the bulk tumor that may be useful therapeutic targets. We determined that A20 (TNFAIP3), a regulator of cell survival and the NF-kappaB pathway, is overexpressed in GSCs relative to non-stem glioblastoma cells at both the mRNA and protein levels. To determine the functional significance of A20 in GSCs, we targeted A20 expression with lentiviral-mediated delivery of short hairpin RNA (shRNA). Inhibiting A20 expression decreased GSC growth and survival through mechanisms associated with decreased cell-cycle progression and decreased phosphorylation of p65/RelA. Elevated levels of A20 in GSCs contributed to apoptotic resistance: GSCs were less susceptible to TNFalpha-induced cell death than matched non-stem glioma cells, but A20 knockdown sensitized GSCs to TNFalpha-mediated apoptosis. The decreased survival of GSCs upon A20 knockdown contributed to the reduced ability of these cells to self-renew in primary and secondary neurosphere formation assays. The tumorigenic potential of GSCs was decreased with A20 targeting, resulting in increased survival of mice bearing human glioma xenografts. In silico analysis of a glioma patient genomic database indicates that A20 overexpression and amplification is inversely correlated with survival. Together these data indicate that A20 contributes to glioma maintenance through effects on the glioma stem cell subpopulation. Although inactivating mutations in A20 in lymphoma suggest A20 can act as a tumor suppressor, similar point mutations have not been identified through glioma genomic sequencing: in fact, our data suggest A20 may function as a tumor enhancer in glioma through promotion of GSC survival. A20 anticancer therapies should therefore be viewed with caution as effects will likely differ depending on the tumor type. |
1,135 | 33,370 | TNFAIP3 является супрессором опухоли глиобластомы. | Глиобластомы — это смертельные виды рака, которые характеризуются функциональной иерархией клеток, поддерживаемой самовоспроизводящимися стволовыми клетками глиобластомы (GSC). GSC регулируются молекулярными путями, отличающимися от основных опухолевых клеток, которые могут представлять собой полезные терапевтические мишени. Мы установили, что A20 (TNFAIP3), регулятор выживания клеток и пути NF-kappaB, гиперэкспрессирован в GSC по сравнению с нестемовыми клетками глиобластомы как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Чтобы определить функциональное значение A20 в GSC, мы подавили экспрессию A20 с помощью доставки короткой шпилечной РНК (shRNA) с использованием лентивируса. Подавление экспрессии A20 снижало рост и выживаемость GSC через механизмы, связанные с понижением прогрессии клеточного цикла и уменьшением фосфорилирования p65/RelA. Повышенные уровни A20 в GSC способствовали устойчивости к апоптозу: GSC были менее восприимчивы к смерти клеток, вызванной TNFalpha, чем сопоставимые нестемовые клетки глиомы, но снижение A20 делало GSC чувствительными к TNFalpha-опосредованному апоптозу. Снижение выживаемости GSC после подавления A20 способствовало снижению способности этих клеток к самовоспроизводству в тестах формирования первичных и вторичных нейросфер. Туморогенный потенциал GSC снижался при воздействии на A20, что приводило к увеличению выживаемости мышей, несущих ксенотрансплантаты человеческой глиомы. Компьютерный анализ геномной базы данных пациентов с глиомой показывает, что гиперэкспрессия и амплификация A20 обратно коррелируют с выживаемостью. В совокупности эти данные указывают, что A20 способствует поддержанию глиомы через эффекты на субпопуляцию стволовых клеток глиомы. Хотя инактивирующие мутации в A20 у лимфомы предполагают, что A20 может действовать как супрессор опухоли, аналогичные точечные мутации не были выявлены при секвенировании генома глиомы: на самом деле наши данные предполагают, что A20 может функционировать как усилитель опухоли в глиоме через поддержку выживания GSC. Противораковые терапии, направленные на A20, поэтому следует рассматривать с осторожностью, так как эффекты, вероятно, будут различаться в зависимости от типа опухоли. | 0 | TNFAIP3 is a glioblastoma tumor suppressor. | Glioblastomas are deadly cancers that display a functional cellular hierarchy maintained by self-renewing glioblastoma stem cells (GSCs). GSCs are regulated by molecular pathways distinct from the bulk tumor that may be useful therapeutic targets. We determined that A20 (TNFAIP3), a regulator of cell survival and the NF-kappaB pathway, is overexpressed in GSCs relative to non-stem glioblastoma cells at both the mRNA and protein levels. To determine the functional significance of A20 in GSCs, we targeted A20 expression with lentiviral-mediated delivery of short hairpin RNA (shRNA). Inhibiting A20 expression decreased GSC growth and survival through mechanisms associated with decreased cell-cycle progression and decreased phosphorylation of p65/RelA. Elevated levels of A20 in GSCs contributed to apoptotic resistance: GSCs were less susceptible to TNFalpha-induced cell death than matched non-stem glioma cells, but A20 knockdown sensitized GSCs to TNFalpha-mediated apoptosis. The decreased survival of GSCs upon A20 knockdown contributed to the reduced ability of these cells to self-renew in primary and secondary neurosphere formation assays. The tumorigenic potential of GSCs was decreased with A20 targeting, resulting in increased survival of mice bearing human glioma xenografts. In silico analysis of a glioma patient genomic database indicates that A20 overexpression and amplification is inversely correlated with survival. Together these data indicate that A20 contributes to glioma maintenance through effects on the glioma stem cell subpopulation. Although inactivating mutations in A20 in lymphoma suggest A20 can act as a tumor suppressor, similar point mutations have not been identified through glioma genomic sequencing: in fact, our data suggest A20 may function as a tumor enhancer in glioma through promotion of GSC survival. A20 anticancer therapies should therefore be viewed with caution as effects will likely differ depending on the tumor type. |
1,136 | 33,370 | TNFAIP3 является усилителем опухоли при глиобластоме. | Глиобластомы — это смертельные виды рака, которые характеризуются функциональной иерархией клеток, поддерживаемой самовоспроизводящимися стволовыми клетками глиобластомы (GSC). GSC регулируются молекулярными путями, отличающимися от основных опухолевых клеток, которые могут представлять собой полезные терапевтические мишени. Мы установили, что A20 (TNFAIP3), регулятор выживания клеток и пути NF-kappaB, гиперэкспрессирован в GSC по сравнению с нестемовыми клетками глиобластомы как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Чтобы определить функциональное значение A20 в GSC, мы подавили экспрессию A20 с помощью доставки короткой шпилечной РНК (shRNA) с использованием лентивируса. Подавление экспрессии A20 снижало рост и выживаемость GSC через механизмы, связанные с понижением прогрессии клеточного цикла и уменьшением фосфорилирования p65/RelA. Повышенные уровни A20 в GSC способствовали устойчивости к апоптозу: GSC были менее восприимчивы к смерти клеток, вызванной TNFalpha, чем сопоставимые нестемовые клетки глиомы, но снижение A20 делало GSC чувствительными к TNFalpha-опосредованному апоптозу. Снижение выживаемости GSC после подавления A20 способствовало снижению способности этих клеток к самовоспроизводству в тестах формирования первичных и вторичных нейросфер. Туморогенный потенциал GSC снижался при воздействии на A20, что приводило к увеличению выживаемости мышей, несущих ксенотрансплантаты человеческой глиомы. Компьютерный анализ геномной базы данных пациентов с глиомой показывает, что гиперэкспрессия и амплификация A20 обратно коррелируют с выживаемостью. В совокупности эти данные указывают, что A20 способствует поддержанию глиомы через эффекты на субпопуляцию стволовых клеток глиомы. Хотя инактивирующие мутации в A20 у лимфомы предполагают, что A20 может действовать как супрессор опухоли, аналогичные точечные мутации не были выявлены при секвенировании генома глиомы: на самом деле наши данные предполагают, что A20 может функционировать как усилитель опухоли в глиоме через поддержку выживания GSC. Противораковые терапии, направленные на A20, поэтому следует рассматривать с осторожностью, так как эффекты, вероятно, будут различаться в зависимости от типа опухоли. | 1 | TNFAIP3 is a tumor enhancer in glioblastoma. | Glioblastomas are deadly cancers that display a functional cellular hierarchy maintained by self-renewing glioblastoma stem cells (GSCs). GSCs are regulated by molecular pathways distinct from the bulk tumor that may be useful therapeutic targets. We determined that A20 (TNFAIP3), a regulator of cell survival and the NF-kappaB pathway, is overexpressed in GSCs relative to non-stem glioblastoma cells at both the mRNA and protein levels. To determine the functional significance of A20 in GSCs, we targeted A20 expression with lentiviral-mediated delivery of short hairpin RNA (shRNA). Inhibiting A20 expression decreased GSC growth and survival through mechanisms associated with decreased cell-cycle progression and decreased phosphorylation of p65/RelA. Elevated levels of A20 in GSCs contributed to apoptotic resistance: GSCs were less susceptible to TNFalpha-induced cell death than matched non-stem glioma cells, but A20 knockdown sensitized GSCs to TNFalpha-mediated apoptosis. The decreased survival of GSCs upon A20 knockdown contributed to the reduced ability of these cells to self-renew in primary and secondary neurosphere formation assays. The tumorigenic potential of GSCs was decreased with A20 targeting, resulting in increased survival of mice bearing human glioma xenografts. In silico analysis of a glioma patient genomic database indicates that A20 overexpression and amplification is inversely correlated with survival. Together these data indicate that A20 contributes to glioma maintenance through effects on the glioma stem cell subpopulation. Although inactivating mutations in A20 in lymphoma suggest A20 can act as a tumor suppressor, similar point mutations have not been identified through glioma genomic sequencing: in fact, our data suggest A20 may function as a tumor enhancer in glioma through promotion of GSC survival. A20 anticancer therapies should therefore be viewed with caution as effects will likely differ depending on the tumor type. |
1,138 | 6,796,297 | TRAP+ остеокласты регулируют поддержание зрелых остеобластов. | Остеогенез во время моделирования и ремоделирования кости сопряжен с ангиогенезом. Недавнее исследование показало, что определённый подтип сосудов, сильно положительный по CD31 и эндомуцину (CD31hiEmcnhi), связывает ангиогенез и остеогенез. Здесь мы обнаружили, что фактор роста тромбоцитов-BB (PDGF-BB), секретируемый предостеокластами, индуцирует образование сосудов CD31hiEmcnhi во время моделирования и ремоделирования кости. У мышей с истощением PDGF-BB в клеточной линии, положительной по устойчивой к тартрату кислой фосфатазе, наблюдается значительно меньшая трабекулярная и кортикальная масса кости, а также концентрация PDGF-BB в сыворотке крови и костном мозге, и меньшее количество сосудов CD31hiEmcnhi по сравнению с мышами дикого типа. В модельной системе остеопороза у мышей, вызванного овариоэктомией (OVX), уровень PDGF-BB в сыворотке крови и костном мозге, а также количество сосудов CD31hiEmcnhi значительно ниже по сравнению с контрольной группой, подвергшейся фиктивной операции. Лечение экзогенным PDGF-BB или ингибирование катепсина K с целью увеличения числа предостеокластов, а следовательно, и эндогенного уровня PDGF-BB, увеличивает количество сосудов CD31hiEmcnhi и стимулирует образование костной ткани у OVX-мышей. Таким образом, фармакотерапия, увеличивающая секрецию PDGF-BB предостеокластами, предлагает новую терапевтическую цель для лечения остеопороза за счет стимуляции ангиогенеза и, соответственно, формирования костной ткани. | 1 | TRAP+ osteoclasts regulate mature osteoblast maintenance. | Osteogenesis during bone modeling and remodeling is coupled with angiogenesis. A recent study showed that a specific vessel subtype, strongly positive for CD31 and endomucin (CD31hiEmcnhi), couples angiogenesis and osteogenesis. Here, we found that platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) secreted by preosteoclasts induces CD31hiEmcnhi vessel formation during bone modeling and remodeling. Mice with depletion of PDGF-BB in the tartrate-resistant acid phosphatase–positive cell lineage show significantly lower trabecular and cortical bone mass, serum and bone marrow PDGF-BB concentrations, and fewer CD31hiEmcnhi vessels compared to wild-type mice. In the ovariectomy (OVX)-induced osteoporotic mouse model, serum and bone marrow levels of PDGF-BB and numbers of CD31hiEmcnhi vessels are significantly lower compared to sham-operated controls. Treatment with exogenous PDGF-BB or inhibition of cathepsin K to increase the number of preosteoclasts, and thus the endogenous levels of PDGF-BB, increases CD31hiEmcnhi vessel number and stimulates bone formation in OVX mice. Thus, pharmacotherapies that increase PDGF-BB secretion from preosteoclasts offer a new therapeutic target for treating osteoporosis by promoting angiogenesis and thus bone formation. |
1,139 | 12,009,265 | Прием 400 мг α-токоферилацетата не предотвращает рак предстательной железы. | КОНТЕКСТ
Многие люди принимают витамины в надежде предотвратить хронические заболевания, такие как рак, и среди наиболее распространенных отдельных добавок находятся витамины Е и С. Крупное рандомизированное исследование показало, что витамин Е может снижать риск рака простаты; однако немногие исследования имели достаточную мощность, чтобы рассмотреть эту взаимосвязь. Ранее ни одно исследование среди мужчин с нормальным риском не изучало использование только витамина С в профилактике рака.
ЦЕЛЬ
Оценить, снижает ли продолжительное употребление витаминов Е или С риск возникновения рака простаты и общего числа онкологических случаев у мужчин.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
«Исследование здоровья врачей II» (The Physicians' Health Study II) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое факториальное исследование витаминов Е и С, начавшееся в 1997 году и продолжавшееся до планируемого завершения 31 августа 2007 года. Всего 14 641 врачей-мужчин в США в возрасте 50 лет и старше, включая 1307 мужчин с историей ранее перенесенного рака на момент рандомизации, приняли участие в исследовании.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Индивидуальные добавки: 400 МЕ витамина Е через день и 500 мг витамина С ежедневно.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Рак простаты и общее количество онкологических случаев.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение среднего периода наблюдения 8,0 лет было зарегистрировано 1008 подтвержденных случаев рака простаты и 1943 общих онкологических случая. По сравнению с плацебо, витамин Е не оказал влияния на частоту возникновения рака простаты (активная и плацебо-группы витамина Е: 9,1 и 9,5 случаев на 1000 человеко-лет; коэффициент риска [HR]: 0,97; 95% доверительный интервал [CI]: 0,85–1,09; P = 0,58) или общего числа случаев рака (активная и плацебо-группы витамина Е: 17,8 и 17,3 случая на 1000 человеко-лет; HR: 1,04; 95% CI: 0,95–1,13; P = 0,41). Также не было значительного эффекта витамина С на общее число онкологических случаев (активная и плацебо-группы витамина С: 17,6 и 17,5 случаев на 1000 человеко-лет; HR: 1,01; 95% CI: 0,92–1,10; P = 0,86) или рак простаты (активная и плацебо-группы витамина С: 9,4 и 9,2 случаев на 1000 человеко-лет; HR: 1,02; 95% CI: 0,90–1,15; P = 0,80). Витамин Е и витамин С также не оказывали значительного влияния на колоректальный, легочный или другие виды рака по конкретным локализациям. Учет приверженности исследуемых к приему препаратов и исключение первых 4 или 6 лет наблюдения не изменили результаты. Стратификация по различным факторам риска онкологии не продемонстрировала значительной модификации эффекта витамина Е на риск рака простаты или какого-либо влияния витаминов на общий риск онкологии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В этом крупном долгосрочном исследовании среди врачей-мужчин ни добавки витамина Е, ни витамина С не снижали риск развития рака простаты или общего числа онкологических случаев. Эти данные не поддерживают использование данных добавок для предотвращения рака у мужчин среднего и пожилого возраста.
РЕГИСТРАЦИЯ ИСПЫТАНИЯ
Номер идентификатора clinicaltrials.gov: NCT00270647. | 1 | Taking 400mg of α-tocopheryl acetate does not prevent prostate cancer. | CONTEXT Many individuals take vitamins in the hopes of preventing chronic diseases such as cancer, and vitamins E and C are among the most common individual supplements. A large-scale randomized trial suggested that vitamin E may reduce risk of prostate cancer; however, few trials have been powered to address this relationship. No previous trial in men at usual risk has examined vitamin C alone in the prevention of cancer.
OBJECTIVE To evaluate whether long-term vitamin E or C supplementation decreases risk of prostate and total cancer events among men.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS The Physicians' Health Study II is a randomized, double-blind, placebo-controlled factorial trial of vitamins E and C that began in 1997 and continued until its scheduled completion on August 31, 2007. A total of 14,641 male physicians in the United States initially aged 50 years or older, including 1307 men with a history of prior cancer at randomization, were enrolled.
INTERVENTION Individual supplements of 400 IU of vitamin E every other day and 500 mg of vitamin C daily.
MAIN OUTCOME MEASURES Prostate and total cancer.
RESULTS During a mean follow-up of 8.0 years, there were 1008 confirmed incident cases of prostate cancer and 1943 total cancers. Compared with placebo, vitamin E had no effect on the incidence of prostate cancer (active and placebo vitamin E groups, 9.1 and 9.5 events per 1000 person-years; hazard ratio [HR], 0.97; 95% confidence interval [CI], 0.85-1.09; P = .58) or total cancer (active and placebo vitamin E groups, 17.8 and 17.3 cases per 1000 person-years; HR, 1.04; 95% CI, 0.95-1.13; P = .41). There was also no significant effect of vitamin C on total cancer (active and placebo vitamin C groups, 17.6 and 17.5 events per 1000 person-years; HR, 1.01; 95% CI, 0.92-1.10; P = .86) or prostate cancer (active and placebo vitamin C groups, 9.4 and 9.2 cases per 1000 person-years; HR, 1.02; 95% CI, 0.90-1.15; P = .80). Neither vitamin E nor vitamin C had a significant effect on colorectal, lung, or other site-specific cancers. Adjustment for adherence and exclusion of the first 4 or 6 years of follow-up did not alter the results. Stratification by various cancer risk factors demonstrated no significant modification of the effect of vitamin E on prostate cancer risk or either agent on total cancer risk.
CONCLUSIONS In this large, long-term trial of male physicians, neither vitamin E nor C supplementation reduced the risk of prostate or total cancer. These data provide no support for the use of these supplements for the prevention of cancer in middle-aged and older men.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00270647. |
1,141 | 12,009,265 | Прием 400 мг α-токоферилацетата в сочетании с витамином C снижает риск рака предстательной железы. | КОНТЕКСТ
Многие люди принимают витамины в надежде предотвратить хронические заболевания, такие как рак, и среди наиболее распространенных отдельных добавок находятся витамины Е и С. Крупное рандомизированное исследование показало, что витамин Е может снижать риск рака простаты; однако немногие исследования имели достаточную мощность, чтобы рассмотреть эту взаимосвязь. Ранее ни одно исследование среди мужчин с нормальным риском не изучало использование только витамина С в профилактике рака.
ЦЕЛЬ
Оценить, снижает ли продолжительное употребление витаминов Е или С риск возникновения рака простаты и общего числа онкологических случаев у мужчин.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
«Исследование здоровья врачей II» (The Physicians' Health Study II) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое факториальное исследование витаминов Е и С, начавшееся в 1997 году и продолжавшееся до планируемого завершения 31 августа 2007 года. Всего 14 641 врачей-мужчин в США в возрасте 50 лет и старше, включая 1307 мужчин с историей ранее перенесенного рака на момент рандомизации, приняли участие в исследовании.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Индивидуальные добавки: 400 МЕ витамина Е через день и 500 мг витамина С ежедневно.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Рак простаты и общее количество онкологических случаев.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение среднего периода наблюдения 8,0 лет было зарегистрировано 1008 подтвержденных случаев рака простаты и 1943 общих онкологических случая. По сравнению с плацебо, витамин Е не оказал влияния на частоту возникновения рака простаты (активная и плацебо-группы витамина Е: 9,1 и 9,5 случаев на 1000 человеко-лет; коэффициент риска [HR]: 0,97; 95% доверительный интервал [CI]: 0,85–1,09; P = 0,58) или общего числа случаев рака (активная и плацебо-группы витамина Е: 17,8 и 17,3 случая на 1000 человеко-лет; HR: 1,04; 95% CI: 0,95–1,13; P = 0,41). Также не было значительного эффекта витамина С на общее число онкологических случаев (активная и плацебо-группы витамина С: 17,6 и 17,5 случаев на 1000 человеко-лет; HR: 1,01; 95% CI: 0,92–1,10; P = 0,86) или рак простаты (активная и плацебо-группы витамина С: 9,4 и 9,2 случаев на 1000 человеко-лет; HR: 1,02; 95% CI: 0,90–1,15; P = 0,80). Витамин Е и витамин С также не оказывали значительного влияния на колоректальный, легочный или другие виды рака по конкретным локализациям. Учет приверженности исследуемых к приему препаратов и исключение первых 4 или 6 лет наблюдения не изменили результаты. Стратификация по различным факторам риска онкологии не продемонстрировала значительной модификации эффекта витамина Е на риск рака простаты или какого-либо влияния витаминов на общий риск онкологии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В этом крупном долгосрочном исследовании среди врачей-мужчин ни добавки витамина Е, ни витамина С не снижали риск развития рака простаты или общего числа онкологических случаев. Эти данные не поддерживают использование данных добавок для предотвращения рака у мужчин среднего и пожилого возраста.
РЕГИСТРАЦИЯ ИСПЫТАНИЯ
Номер идентификатора clinicaltrials.gov: NCT00270647. | 0 | Taking 400mg of α-tocopheryl acetate in combination with vitamin C reduces the risk of prostate cancer. | CONTEXT Many individuals take vitamins in the hopes of preventing chronic diseases such as cancer, and vitamins E and C are among the most common individual supplements. A large-scale randomized trial suggested that vitamin E may reduce risk of prostate cancer; however, few trials have been powered to address this relationship. No previous trial in men at usual risk has examined vitamin C alone in the prevention of cancer.
OBJECTIVE To evaluate whether long-term vitamin E or C supplementation decreases risk of prostate and total cancer events among men.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS The Physicians' Health Study II is a randomized, double-blind, placebo-controlled factorial trial of vitamins E and C that began in 1997 and continued until its scheduled completion on August 31, 2007. A total of 14,641 male physicians in the United States initially aged 50 years or older, including 1307 men with a history of prior cancer at randomization, were enrolled.
INTERVENTION Individual supplements of 400 IU of vitamin E every other day and 500 mg of vitamin C daily.
MAIN OUTCOME MEASURES Prostate and total cancer.
RESULTS During a mean follow-up of 8.0 years, there were 1008 confirmed incident cases of prostate cancer and 1943 total cancers. Compared with placebo, vitamin E had no effect on the incidence of prostate cancer (active and placebo vitamin E groups, 9.1 and 9.5 events per 1000 person-years; hazard ratio [HR], 0.97; 95% confidence interval [CI], 0.85-1.09; P = .58) or total cancer (active and placebo vitamin E groups, 17.8 and 17.3 cases per 1000 person-years; HR, 1.04; 95% CI, 0.95-1.13; P = .41). There was also no significant effect of vitamin C on total cancer (active and placebo vitamin C groups, 17.6 and 17.5 events per 1000 person-years; HR, 1.01; 95% CI, 0.92-1.10; P = .86) or prostate cancer (active and placebo vitamin C groups, 9.4 and 9.2 cases per 1000 person-years; HR, 1.02; 95% CI, 0.90-1.15; P = .80). Neither vitamin E nor vitamin C had a significant effect on colorectal, lung, or other site-specific cancers. Adjustment for adherence and exclusion of the first 4 or 6 years of follow-up did not alter the results. Stratification by various cancer risk factors demonstrated no significant modification of the effect of vitamin E on prostate cancer risk or either agent on total cancer risk.
CONCLUSIONS In this large, long-term trial of male physicians, neither vitamin E nor C supplementation reduced the risk of prostate or total cancer. These data provide no support for the use of these supplements for the prevention of cancer in middle-aged and older men.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00270647. |
1,142 | 5,260,382 | Прием антидепрессантов связан со снижением уровня Aβ в мозге экспериментальных животных. | Сигнализация серотонина подавляет выработку амилоида-β (Aβ) in vitro и в моделях болезни Альцгеймера (AD) на животных. Мы показали, что у пожилых трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (мыши APP/PS1 с амилоидными бляшками), антидепрессант циталопрам, являющийся селективным ингибитором обратного захвата серотонина, снижал уровень Aβ в межклеточной жидкости мозга дозозависимым образом. Рост отдельных амилоидных бляшек оценивали у мышей с бляшками, которым хронически вводили циталопрам. Циталопрам останавливал рост уже существующих бляшек и снижал появление новых на 78%. У здоровых добровольцев изучали влияние циталопрама на выработку Aβ и концентрацию Aβ в спинномозговой жидкости (CSF) с использованием кинетики стабильной изотопной маркировки; забор CSF проводили во время острого дозирования циталопрама. В группе, принимавшей циталопрам, выработка Aβ в CSF замедлилась на 37% по сравнению с группой плацебо. Это изменение ассоциировалось с уменьшением общей концентрации Aβ в CSF на 38% в группе, получавшей препарат. Способность безопасно снижать концентрацию Aβ может быть потенциально важной стратегией для профилактики AD. Это исследование демонстрирует ключевое воздействие на цель для будущих профилактических клинических исследований AD. | 1 | Taking anti-depresents is associated with a decrease in the Aβ level in the brain of experimental animals. | Serotonin signaling suppresses generation of amyloid-β (Aβ) in vitro and in animal models of Alzheimer’s disease (AD). We show that in an aged transgenic AD mouse model (APP/PS1 plaque-bearing mice), the antidepressant citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor, decreased Aβ in brain interstitial fluid in a dose-dependent manner. Growth of individual amyloid plaques was assessed in plaque-bearing mice that were chronically administered citalopram. Citalopram arrested the growth of preexisting plaques and reduced the appearance of new plaques by 78%. In healthy human volunteers, citalopram’s effects on Aβ production and Aβ concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) were measured prospectively using stable isotope labeling kinetics, with CSF sampling during acute dosing of citalopram. Aβ production in CSF was slowed by 37% in the citalopram group compared to placebo. This change was associated with a 38% decrease in total CSF Aβ concentrations in the drug-treated group. The ability to safely decrease Aβ concentrations is potentially important as a preventive strategy for AD. This study demonstrates key target engagement for future AD prevention trials. |
1,145 | 10,071,552 | Налогообложение сахаросодержащих напитков снизило уровень заболеваемости диабетом II типа в Индии. | **ФОН** Налогообложение сахаросодержащих напитков (SSB) было предложено в странах с высоким уровнем дохода как мера для снижения уровня ожирения и сахарного диабета 2 типа. Мы стремились оценить потенциальные последствия такой фискальной стратегии для здоровья в стране со средним уровнем дохода, как Индия, где существует неоднородность в потреблении SSB, различие в моделях замещения между SSB и другими напитками после повышения налогов, а также значительные различия в риске хронических заболеваний среди населения.
**МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ** Используя данные о потреблении и изменении цен из национально репрезентативного опроса 100 855 индийских домохозяйств, мы вначале рассчитали, как изменение цен на SSB влияет на потребление SSB на душу населения и замещение их другими напитками. Затем мы включили данные о тенденциях продаж SSB, индексе массы тела (ИМТ) и частоте диабета, которые были стратифицированы по возрасту, полу, уровню доходов и месту проживания (город/село), в утверждённую микросимуляцию калорийного потребления, гликемической нагрузки, распространённости избыточного веса/ожирения и уровня заболеваемости диабетом 2 типа среди индийских субпопуляций, сталкивающихся с акцизным налогом на SSB в размере 20%. Предполагалось, что налог в размере 20% снизит распространённость избыточного веса и ожирения на 3,0% (95% ДИ 1,6%-5,9%) и уровень заболеваемости диабетом 2 типа на 1,6% (95% ДИ 1,2%-1,9%) среди различных индийских субпопуляций за период 2014-2023 годов, если потребление SSB будет продолжать увеличиваться линейно в соответствии с секулярными тенденциями. Однако ускорение тенденций потребления SSB в соответствии с моделями индустриального маркетинга, вероятно, увеличит эффективность налогообложения, предотвратив 4,2% случаев избыточного веса/ожирения (95% ДИ 2,5-10,0%) и 2,5% (95% ДИ 1,0-2,8%) случаев сахарного диабета 2 типа с 2014 по 2023 год. Учитывая текущие данные о потреблении и распределении ИМТ, наши результаты показывают, что наибольший относительный эффект будет наблюдаться среди молодых мужчин из сельской местности, что опровергает нашу изначальную гипотезу о том, что только городские популяции будут выгодоприобретателями от налогообложения SSB. Основные ограничения данного подхода оценки включают предположение о том, что поведение потребителей в расходах из предыдущих лет, отражённое в данных о ценовой эластичности, будет одинаково в будущем, а также возможное недоучёт потребления в данных о воспоминаниях о питании, использованных в наших расчётах.
**ЗАКЛЮЧЕНИЕ** Постоянное налогообложение SSB на высоком уровне может смягчить рост ожирения и сахарного диабета 2 типа в Индии как среди городских, так и сельских субпопуляций. | 1 | Taxation of sugar-sweetened beverages reduced the incidence rate of type II diabetes in India. | BACKGROUND Taxing sugar-sweetened beverages (SSBs) has been proposed in high-income countries to reduce obesity and type 2 diabetes. We sought to estimate the potential health effects of such a fiscal strategy in the middle-income country of India, where there is heterogeneity in SSB consumption, patterns of substitution between SSBs and other beverages after tax increases, and vast differences in chronic disease risk within the population.
METHODS AND FINDINGS Using consumption and price variations data from a nationally representative survey of 100,855 Indian households, we first calculated how changes in SSB price alter per capita consumption of SSBs and substitution with other beverages. We then incorporated SSB sales trends, body mass index (BMI), and diabetes incidence data stratified by age, sex, income, and urban/rural residence into a validated microsimulation of caloric consumption, glycemic load, overweight/obesity prevalence, and type 2 diabetes incidence among Indian subpopulations facing a 20% SSB excise tax. The 20% SSB tax was anticipated to reduce overweight and obesity prevalence by 3.0% (95% CI 1.6%-5.9%) and type 2 diabetes incidence by 1.6% (95% CI 1.2%-1.9%) among various Indian subpopulations over the period 2014-2023, if SSB consumption continued to increase linearly in accordance with secular trends. However, acceleration in SSB consumption trends consistent with industry marketing models would be expected to increase the impact efficacy of taxation, averting 4.2% of prevalent overweight/obesity (95% CI 2.5-10.0%) and 2.5% (95% CI 1.0-2.8%) of incident type 2 diabetes from 2014-2023. Given current consumption and BMI distributions, our results suggest the largest relative effect would be expected among young rural men, refuting our a priori hypothesis that urban populations would be isolated beneficiaries of SSB taxation. Key limitations of this estimation approach include the assumption that consumer expenditure behavior from prior years, captured in price elasticities, will reflect future behavior among consumers, and potential underreporting of consumption in dietary recall data used to inform our calculations.
CONCLUSION Sustained SSB taxation at a high tax rate could mitigate rising obesity and type 2 diabetes in India among both urban and rural subpopulations. |
1,148 | 4,828,631 | Десять процентов (10%) случаев рака почки в Великобритании обусловлены избыточным весом. | ФОН ПОВЫШЕННЫЙ индекс массы тела (BMI) предрасполагает к развитию нескольких видов рака, связанных с определенными частями тела, но крупномасштабная систематическая и детальная характеристика моделей риска для всех распространённых видов рака с учетом возможных факторов смешения ранее не проводилась. Мы стремились изучить взаимосвязь между BMI и наиболее распространенными видами рака, связанными с конкретными частями тела.
МЕТОДЫ Используя данные первичной медицинской помощи из базы данных Clinical Practice Research Datalink с информацией о BMI, мы построили модели Кокса для изучения ассоциаций между BMI и 22 из наиболее распространённых видов рака, с учетом возможности смешения факторов. Мы построили сначала линейные, а затем нелинейные (сплайновые) модели; изучали модификацию эффекта в зависимости от пола, менопаузального статуса, курения и возраста; и рассчитывали популяционные эффекты.
РЕЗУЛЬТАТЫ В исследование включены 5,24 миллиона человек; у 166 955 развились интересующие виды рака. BMI был связан с 17 из 22 видов рака, но эффекты значительно различались в зависимости от локализации. Каждый прирост BMI на 5 кг/м² был примерно линейно связан с раком матки (коэффициент риска [HR] 1,62, 99% ДИ 1,56-1,69; p<0,0001), желчного пузыря (1,31, 1,12-1,52; p<0,0001), почки (1,25, 1,17-1,33; p<0,0001), шейки матки (1,10, 1,03-1,17; p=0,00035), щитовидной железы (1,09, 1,00-1,19; p=0,0088) и лейкемии (1,09, 1,05-1,13; p≤0,0001). BMI был положительно связан с раком печени (1,19, 1,12-1,27), толстой кишки (1,10, 1,07-1,13), яичников (1,09, 1,04-1,14) и постменопаузальным раком груди (1,05, 1,03-1,07) в целом (все p<0,0001), но эти эффекты варьировались в зависимости от исходного BMI или индивидуальных характеристик. Мы оценили обратную связь с риском рака предстательной железы и пременопаузального рака груди, как в целом (предстательная железа 0,98, 0,95-1,00; пременопаузальный рак груди 0,89, 0,86-0,92), так и у никогда не куривших (предстательная железа 0,96, 0,93-0,99; пременопаузальный рак груди 0,89, 0,85-0,94). Напротив, для рака лёгких и полости рта мы не обнаружили связи у никогда не куривших (лёгкие 0,99, 0,93-1,05; полость рта 1,07, 0,91-1,26): обратные ассоциации, выявленные в целом, были обусловлены курильщиками и бывшими курильщиками, вероятно, из-за остаточного смешения, связанного с количеством курения. Предполагая причинно-следственную связь, 41% рака матки и 10% или более раков желчного пузыря, почки, печени и толстой кишки могут быть обусловлены избыточным весом. Мы рассчитали, что повышение BMI на 1 кг/м² на уровне всей популяции приведет к 3790 дополнительным ежегодно новым случаям 10 раков в Великобритании, положительно связанных с BMI.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ BMI связан с риском рака и оказывает значительное воздействие на уровне популяции. Разнообразие эффектов предполагает, что различные механизмы связаны с разными локализациями рака и разными подгруппами пациентов.
ФИНАНСИРОВАНИЕ Национальный институт исследований в области здравоохранения, фонд Wellcome Trust и Медицинский исследовательский совет. | 1 | Ten percent (10%) of kidney cancers in the UK are attributable to excess weight. | BACKGROUND High body-mass index (BMI) predisposes to several site-specific cancers, but a large-scale systematic and detailed characterisation of patterns of risk across all common cancers adjusted for potential confounders has not previously been undertaken. We aimed to investigate the links between BMI and the most common site-specific cancers.
METHODS With primary care data from individuals in the Clinical Practice Research Datalink with BMI data, we fitted Cox models to investigate associations between BMI and 22 of the most common cancers, adjusting for potential confounders. We fitted linear then non-linear (spline) models; investigated effect modification by sex, menopausal status, smoking, and age; and calculated population effects.
FINDINGS 5·24 million individuals were included; 166,955 developed cancers of interest. BMI was associated with 17 of 22 cancers, but effects varied substantially by site. Each 5 kg/m(2) increase in BMI was roughly linearly associated with cancers of the uterus (hazard ratio [HR] 1·62, 99% CI 1·56-1·69; p<0·0001), gallbladder (1·31, 1·12-1·52; p<0·0001), kidney (1·25, 1·17-1·33; p<0·0001), cervix (1·10, 1·03-1·17; p=0·00035), thyroid (1·09, 1·00-1·19; p=0·0088), and leukaemia (1·09, 1·05-1·13; p≤0·0001). BMI was positively associated with liver (1·19, 1·12-1·27), colon (1·10, 1·07-1·13), ovarian (1·09, 1.04-1.14), and postmenopausal breast cancers (1·05, 1·03-1·07) overall (all p<0·0001), but these effects varied by underlying BMI or individual-level characteristics. We estimated inverse associations with prostate and premenopausal breast cancer risk, both overall (prostate 0·98, 0·95-1·00; premenopausal breast cancer 0·89, 0·86-0·92) and in never-smokers (prostate 0·96, 0·93-0·99; premenopausal breast cancer 0·89, 0·85-0·94). By contrast, for lung and oral cavity cancer, we observed no association in never smokers (lung 0·99, 0·93-1·05; oral cavity 1·07, 0·91-1·26): inverse associations overall were driven by current smokers and ex-smokers, probably because of residual confounding by smoking amount. Assuming causality, 41% of uterine and 10% or more of gallbladder, kidney, liver, and colon cancers could be attributable to excess weight. We estimated that a 1 kg/m(2) population-wide increase in BMI would result in 3790 additional annual UK patients developing one of the ten cancers positively associated with BMI.
INTERPRETATION BMI is associated with cancer risk, with substantial population-level effects. The heterogeneity in the effects suggests that different mechanisms are associated with different cancer sites and different patient subgroups.
FUNDING National Institute for Health Research, Wellcome Trust, and Medical Research Council. |
1,153 | 7,370,282 | С-тип лектиновый рецептор (CLEC-2) реорганизует актиновый цитоскелет в дендритных клетках, способствуя эффективной подвижности по стромальным поверхностям. | Чтобы инициировать адаптивный иммунитет, дендритные клетки (DCs) перемещаются из паренхимальных тканей в лимфоидные органы, мигрируя вдоль стромальных каркасов, содержащих гликопротеин подопланин (PDPN). PDPN экспрессируется лимфатическими эндотелиальными и фибробластическими ретикулярными клетками и способствует разделению кровеносной и лимфатической систем во время развития посредством активации C-типового лектина рецептора CLEC-2 на тромбоцитах. Здесь мы описываем роль CLEC-2 в морфодинамическом поведении и подвижности дендритных клеток. Дефицит CLEC-2 в дендритных клетках нарушал их вход в лимфатические сосуды и перемещение к лимфоузлам и внутри них, тем самым снижая активацию Т-клеток. Взаимодействие CLEC-2 с PDPN было необходимо для того, чтобы дендритные клетки смогли распластываться и мигрировать вдоль стромальных поверхностей, а также достаточно для индукции мембранных выступов. Активация CLEC-2 запускала распластывание клеток посредством снижения активности RhoA и фосфорилирования легкой цепи миозина, а также инициировала формирование выступов, богатых F-актином, через сигналинг Vav и активацию Rac1. Таким образом, активация CLEC-2 через PDPN перестраивает актиновый цитоскелет в дендритных клетках для обеспечения их эффективной подвижности вдоль стромальных поверхностей. | 1 | The C-type lectin receptor (CLEC-2) rearranges the actin cytoskeleton in dendritic cells to promote efficient motility along stromal surfaces. | To initiate adaptive immunity, dendritic cells (DCs) move from parenchymal tissues to lymphoid organs by migrating along stromal scaffolds that display the glycoprotein podoplanin (PDPN). PDPN is expressed by lymphatic endothelial and fibroblastic reticular cells and promotes blood-lymph separation during development by activating the C-type lectin receptor, CLEC-2, on platelets. Here, we describe a role for CLEC-2 in the morphodynamic behavior and motility of DCs. CLEC-2 deficiency in DCs impaired their entry into lymphatics and trafficking to and within lymph nodes, thereby reducing T cell priming. CLEC-2 engagement of PDPN was necessary for DCs to spread and migrate along stromal surfaces and sufficient to induce membrane protrusions. CLEC-2 activation triggered cell spreading via downregulation of RhoA activity and myosin light-chain phosphorylation and triggered F-actin-rich protrusions via Vav signaling and Rac1 activation. Thus, activation of CLEC-2 by PDPN rearranges the actin cytoskeleton in DCs to promote efficient motility along stromal surfaces. |
1,156 | 12,584,053 | Программа DESMOND привела к значительной потере веса у большинства участников. | ЦЕЛЬ
Измерить, сохраняются ли выгоды от единственной программы обучения и самоуправления с четкой структурой для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа через три года.
ДИЗАЙН
Трехлетнее наблюдение за многоцентровым кластерным рандомизированным контролируемым исследованием в первичном звене, с рандомизацией на уровне медицинских практик.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
207 общих медицинских практик на 13 первичных площадках здравоохранения в Соединенном Королевстве.
УЧАСТНИКИ
731 из 824 участников, включенных в первоначальное испытание, были признаны подходящими для последующего наблюдения. Биомедицинские данные были собраны у 604 (82,6%) участников, а данные анкетирования у 513 (70,1%) участников.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Структурированная программа группового обучения продолжительностью шесть часов, предоставленная в сообществе двумя обученными медицинскими работниками-образователями, по сравнению с обычным уходом.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Основным показателем был уровень гликированного гемоглобина (HbA(1c)). Вторичными показателями были артериальное давление, вес, уровень липидов в крови, курение, физическая активность, качество жизни, убеждения о болезни, депрессия, эмоциональное влияние диабета и использование препаратов через три года.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровни HbA(1c) через три года снизились в обеих группах. После корректировки на исходные данные и кластер разница не была значительной (разница -0.02, 95% доверительный интервал от -0.22 до 0.17). Группы не имели различий в других биомедицинских и поведенческих показателях, а также в использовании препаратов. Значительные улучшения в группе вмешательства по четырем из пяти убеждений о здоровье, наблюдаемые через 12 месяцев, сохранялись через три года (P<0.01). Баллы депрессии и качество жизни не различались через три года.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Единственная программа для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа не показала различий в биомедицинских или поведенческих результатах через три года, хотя наблюдались устойчивые улучшения в некоторых убеждениях о болезни.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Current Controlled Trials ISRCTN17844016. | 0 | The DESMOND program caused substantial weight loss in most participants. | OBJECTIVE To measure whether the benefits of a single education and self management structured programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus are sustained at three years.
DESIGN Three year follow-up of a multicentre cluster randomised controlled trial in primary care, with randomisation at practice level.
SETTING 207 general practices in 13 primary care sites in the United Kingdom.
PARTICIPANTS 731 of the 824 participants included in the original trial were eligible for follow-up. Biomedical data were collected on 604 (82.6%) and questionnaire data on 513 (70.1%) participants.
INTERVENTION A structured group education programme for six hours delivered in the community by two trained healthcare professional educators compared with usual care.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was glycated haemoglobin (HbA(1c)) levels. The secondary outcomes were blood pressure, weight, blood lipid levels, smoking status, physical activity, quality of life, beliefs about illness, depression, emotional impact of diabetes, and drug use at three years.
RESULTS HbA(1c) levels at three years had decreased in both groups. After adjusting for baseline and cluster the difference was not significant (difference -0.02, 95% confidence interval -0.22 to 0.17). The groups did not differ for the other biomedical and lifestyle outcomes and drug use. The significant benefits in the intervention group across four out of five health beliefs seen at 12 months were sustained at three years (P<0.01). Depression scores and quality of life did not differ at three years.
CONCLUSION A single programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus showed no difference in biomedical or lifestyle outcomes at three years although there were sustained improvements in some illness beliefs.
TRIAL REGISTRATION Current Controlled Trials ISRCTN17844016. |
1,157 | 12,584,053 | Программа DESMOND не демонстрирует значительного влияния на биохимические показатели. | ЦЕЛЬ
Измерить, сохраняются ли выгоды от единственной программы обучения и самоуправления с четкой структурой для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа через три года.
ДИЗАЙН
Трехлетнее наблюдение за многоцентровым кластерным рандомизированным контролируемым исследованием в первичном звене, с рандомизацией на уровне медицинских практик.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
207 общих медицинских практик на 13 первичных площадках здравоохранения в Соединенном Королевстве.
УЧАСТНИКИ
731 из 824 участников, включенных в первоначальное испытание, были признаны подходящими для последующего наблюдения. Биомедицинские данные были собраны у 604 (82,6%) участников, а данные анкетирования у 513 (70,1%) участников.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Структурированная программа группового обучения продолжительностью шесть часов, предоставленная в сообществе двумя обученными медицинскими работниками-образователями, по сравнению с обычным уходом.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Основным показателем был уровень гликированного гемоглобина (HbA(1c)). Вторичными показателями были артериальное давление, вес, уровень липидов в крови, курение, физическая активность, качество жизни, убеждения о болезни, депрессия, эмоциональное влияние диабета и использование препаратов через три года.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровни HbA(1c) через три года снизились в обеих группах. После корректировки на исходные данные и кластер разница не была значительной (разница -0.02, 95% доверительный интервал от -0.22 до 0.17). Группы не имели различий в других биомедицинских и поведенческих показателях, а также в использовании препаратов. Значительные улучшения в группе вмешательства по четырем из пяти убеждений о здоровье, наблюдаемые через 12 месяцев, сохранялись через три года (P<0.01). Баллы депрессии и качество жизни не различались через три года.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Единственная программа для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа не показала различий в биомедицинских или поведенческих результатах через три года, хотя наблюдались устойчивые улучшения в некоторых убеждениях о болезни.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Current Controlled Trials ISRCTN17844016. | 1 | The DESMOND program demonstrates no significant impact on biochemical outcomes. | OBJECTIVE To measure whether the benefits of a single education and self management structured programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus are sustained at three years.
DESIGN Three year follow-up of a multicentre cluster randomised controlled trial in primary care, with randomisation at practice level.
SETTING 207 general practices in 13 primary care sites in the United Kingdom.
PARTICIPANTS 731 of the 824 participants included in the original trial were eligible for follow-up. Biomedical data were collected on 604 (82.6%) and questionnaire data on 513 (70.1%) participants.
INTERVENTION A structured group education programme for six hours delivered in the community by two trained healthcare professional educators compared with usual care.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was glycated haemoglobin (HbA(1c)) levels. The secondary outcomes were blood pressure, weight, blood lipid levels, smoking status, physical activity, quality of life, beliefs about illness, depression, emotional impact of diabetes, and drug use at three years.
RESULTS HbA(1c) levels at three years had decreased in both groups. After adjusting for baseline and cluster the difference was not significant (difference -0.02, 95% confidence interval -0.22 to 0.17). The groups did not differ for the other biomedical and lifestyle outcomes and drug use. The significant benefits in the intervention group across four out of five health beliefs seen at 12 months were sustained at three years (P<0.01). Depression scores and quality of life did not differ at three years.
CONCLUSION A single programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus showed no difference in biomedical or lifestyle outcomes at three years although there were sustained improvements in some illness beliefs.
TRIAL REGISTRATION Current Controlled Trials ISRCTN17844016. |
1,158 | 12,584,053 | Программа DESMOND не демонстрирует значительного влияния на результаты, связанные с образом жизни. | ЦЕЛЬ
Измерить, сохраняются ли выгоды от единственной программы обучения и самоуправления с четкой структурой для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа через три года.
ДИЗАЙН
Трехлетнее наблюдение за многоцентровым кластерным рандомизированным контролируемым исследованием в первичном звене, с рандомизацией на уровне медицинских практик.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
207 общих медицинских практик на 13 первичных площадках здравоохранения в Соединенном Королевстве.
УЧАСТНИКИ
731 из 824 участников, включенных в первоначальное испытание, были признаны подходящими для последующего наблюдения. Биомедицинские данные были собраны у 604 (82,6%) участников, а данные анкетирования у 513 (70,1%) участников.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Структурированная программа группового обучения продолжительностью шесть часов, предоставленная в сообществе двумя обученными медицинскими работниками-образователями, по сравнению с обычным уходом.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Основным показателем был уровень гликированного гемоглобина (HbA(1c)). Вторичными показателями были артериальное давление, вес, уровень липидов в крови, курение, физическая активность, качество жизни, убеждения о болезни, депрессия, эмоциональное влияние диабета и использование препаратов через три года.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровни HbA(1c) через три года снизились в обеих группах. После корректировки на исходные данные и кластер разница не была значительной (разница -0.02, 95% доверительный интервал от -0.22 до 0.17). Группы не имели различий в других биомедицинских и поведенческих показателях, а также в использовании препаратов. Значительные улучшения в группе вмешательства по четырем из пяти убеждений о здоровье, наблюдаемые через 12 месяцев, сохранялись через три года (P<0.01). Баллы депрессии и качество жизни не различались через три года.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Единственная программа для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа не показала различий в биомедицинских или поведенческих результатах через три года, хотя наблюдались устойчивые улучшения в некоторых убеждениях о болезни.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Current Controlled Trials ISRCTN17844016. | 1 | The DESMOND program demonstrates no significant impact on lifestyles outcomes. | OBJECTIVE To measure whether the benefits of a single education and self management structured programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus are sustained at three years.
DESIGN Three year follow-up of a multicentre cluster randomised controlled trial in primary care, with randomisation at practice level.
SETTING 207 general practices in 13 primary care sites in the United Kingdom.
PARTICIPANTS 731 of the 824 participants included in the original trial were eligible for follow-up. Biomedical data were collected on 604 (82.6%) and questionnaire data on 513 (70.1%) participants.
INTERVENTION A structured group education programme for six hours delivered in the community by two trained healthcare professional educators compared with usual care.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was glycated haemoglobin (HbA(1c)) levels. The secondary outcomes were blood pressure, weight, blood lipid levels, smoking status, physical activity, quality of life, beliefs about illness, depression, emotional impact of diabetes, and drug use at three years.
RESULTS HbA(1c) levels at three years had decreased in both groups. After adjusting for baseline and cluster the difference was not significant (difference -0.02, 95% confidence interval -0.22 to 0.17). The groups did not differ for the other biomedical and lifestyle outcomes and drug use. The significant benefits in the intervention group across four out of five health beliefs seen at 12 months were sustained at three years (P<0.01). Depression scores and quality of life did not differ at three years.
CONCLUSION A single programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus showed no difference in biomedical or lifestyle outcomes at three years although there were sustained improvements in some illness beliefs.
TRIAL REGISTRATION Current Controlled Trials ISRCTN17844016. |
1,159 | 12,584,053 | Программа DESMOND не показывает значительного влияния на снижение веса. | ЦЕЛЬ
Измерить, сохраняются ли выгоды от единственной программы обучения и самоуправления с четкой структурой для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа через три года.
ДИЗАЙН
Трехлетнее наблюдение за многоцентровым кластерным рандомизированным контролируемым исследованием в первичном звене, с рандомизацией на уровне медицинских практик.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
207 общих медицинских практик на 13 первичных площадках здравоохранения в Соединенном Королевстве.
УЧАСТНИКИ
731 из 824 участников, включенных в первоначальное испытание, были признаны подходящими для последующего наблюдения. Биомедицинские данные были собраны у 604 (82,6%) участников, а данные анкетирования у 513 (70,1%) участников.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Структурированная программа группового обучения продолжительностью шесть часов, предоставленная в сообществе двумя обученными медицинскими работниками-образователями, по сравнению с обычным уходом.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Основным показателем был уровень гликированного гемоглобина (HbA(1c)). Вторичными показателями были артериальное давление, вес, уровень липидов в крови, курение, физическая активность, качество жизни, убеждения о болезни, депрессия, эмоциональное влияние диабета и использование препаратов через три года.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровни HbA(1c) через три года снизились в обеих группах. После корректировки на исходные данные и кластер разница не была значительной (разница -0.02, 95% доверительный интервал от -0.22 до 0.17). Группы не имели различий в других биомедицинских и поведенческих показателях, а также в использовании препаратов. Значительные улучшения в группе вмешательства по четырем из пяти убеждений о здоровье, наблюдаемые через 12 месяцев, сохранялись через три года (P<0.01). Баллы депрессии и качество жизни не различались через три года.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Единственная программа для людей с недавно диагностированным сахарным диабетом 2-го типа не показала различий в биомедицинских или поведенческих результатах через три года, хотя наблюдались устойчивые улучшения в некоторых убеждениях о болезни.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Current Controlled Trials ISRCTN17844016. | 1 | The DESMOND program demonstrates no significant impact on weight loss. | OBJECTIVE To measure whether the benefits of a single education and self management structured programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus are sustained at three years.
DESIGN Three year follow-up of a multicentre cluster randomised controlled trial in primary care, with randomisation at practice level.
SETTING 207 general practices in 13 primary care sites in the United Kingdom.
PARTICIPANTS 731 of the 824 participants included in the original trial were eligible for follow-up. Biomedical data were collected on 604 (82.6%) and questionnaire data on 513 (70.1%) participants.
INTERVENTION A structured group education programme for six hours delivered in the community by two trained healthcare professional educators compared with usual care.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was glycated haemoglobin (HbA(1c)) levels. The secondary outcomes were blood pressure, weight, blood lipid levels, smoking status, physical activity, quality of life, beliefs about illness, depression, emotional impact of diabetes, and drug use at three years.
RESULTS HbA(1c) levels at three years had decreased in both groups. After adjusting for baseline and cluster the difference was not significant (difference -0.02, 95% confidence interval -0.22 to 0.17). The groups did not differ for the other biomedical and lifestyle outcomes and drug use. The significant benefits in the intervention group across four out of five health beliefs seen at 12 months were sustained at three years (P<0.01). Depression scores and quality of life did not differ at three years.
CONCLUSION A single programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus showed no difference in biomedical or lifestyle outcomes at three years although there were sustained improvements in some illness beliefs.
TRIAL REGISTRATION Current Controlled Trials ISRCTN17844016. |
1,162 | 15,305,881 | Белок DdrB из Deinococcus radiodurans функционирует как пентамер. | Deinococcus spp. известны своей удивительной способностью быстро восстанавливаться после серьёзной фрагментации генома в результате воздействия экстремальных уровней ионизирующего излучения или высыхания. Несмотря на то, что изначально эти организмы были охарактеризованы более 50 лет назад, механизм, лежащий в основе этого замечательного процесса восстановления, до сих пор мало изучен. Здесь мы представляем структуру DdrB с разрешением 2,8 Å — это связывающий одноцепочечную ДНК (ssDNA) белок, уникальный для Deinococcus spp., который играет ключевую роль в восстановлении после повреждений ДНК. DdrB формирует пентамерное кольцо, способное связываться с одноцепочечной ДНК, но не с двуцепочечной. Неожиданно кристаллическая структура показывает, что DdrB имеет новую пространственную конфигурацию, которая структурно и топологически отличается от всех других до сих пор охарактеризованных белков, связывающих одноцепочечную ДНК (SSB). Необходимость уникальной функции связывания ssDNA в ответ на серьёзные повреждения предполагает особую роль DdrB, которая может включать не только стандартную функцию SSB-белков по защите ssDNA, но и более специализированные роли, такие как привлечение белков или поддержание архитектуры ДНК. Обсуждаются возможные механизмы действия DdrB в процессе восстановления повреждений. | 1 | The DdrB protein from Deinococcus radiodurans functions as a pentamer. | Deinococcus spp. are renowned for their amazing ability to recover rapidly from severe genomic fragmentation as a result of exposure to extreme levels of ionizing radiation or desiccation. Despite having been originally characterized over 50 years ago, the mechanism underlying this remarkable repair process is still poorly understood. Here, we report the 2.8 A structure of DdrB, a single-stranded DNA (ssDNA) binding protein unique to Deinococcus spp. that is crucial for recovery following DNA damage. DdrB forms a pentameric ring capable of binding single-stranded but not double-stranded DNA. Unexpectedly, the crystal structure reveals that DdrB comprises a novel fold that is structurally and topologically distinct from all other single-stranded binding (SSB) proteins characterized to date. The need for a unique ssDNA binding function in response to severe damage, suggests a distinct role for DdrB which may encompass not only standard SSB protein function in protection of ssDNA, but also more specialized roles in protein recruitment or DNA architecture maintenance. Possible mechanisms of DdrB action in damage recovery are discussed. |
1,169 | 4,319,174 | М2-фенотип в макрофагах бурой жировой ткани повышает термогенную активность бурой жировой ткани. | Все теплокровные организмы используют термогенез для поддержания базовой температуры тела, что обеспечивает возможность продолжения клеточных функций и физиологических процессов в холодных условиях. Согласно существующей модели термогенеза, когда гипоталамус обнаруживает низкую температуру, он вызывает симпатическую разрядку, что приводит к высвобождению норадреналина в бурой и белой жировой ткани. Действуя через β(3)-адренорецепторы, норадреналин вызывает липолиз в белых адипоцитах, а также стимулирует экспрессию термогенных генов, таких как PPAR-γ коактиватор 1a (Ppargc1a), разобщающий белок 1 (Ucp1) и длинноцепочечная ацил-КоА-синтетаза семейства 1 (Acsl1), в бурых адипоцитах. Однако точная природа всех типов клеток, участвующих в этой эфферентной цепи, остается малоизученной. Здесь мы сообщаем о неожиданной необходимости программы альтернативной активации макрофагов, стимулируемой интерлейкином-4 (IL-4), в адаптивном термогенезе у мышей. Воздействие низких температур быстро индуцировало альтернативную активацию макрофагов жировой ткани, которые секретируют катехоламины для индукции экспрессии термогенных генов в бурой жировой ткани и липолиза в белой жировой ткани. Отсутствие альтернативно активированных макрофагов нарушало метаболические адаптации к холоду, в то время как введение IL-4 увеличивало экспрессию термогенных генов, мобилизацию жирных кислот и энергозатраты, все это происходило зависимо от макрофагов. Таким образом, мы выявили роль альтернативно активированных макрофагов в координации важного ответного механизма млекопитающих на стресс, связанного с холодом. | 1 | The M2-phenotype in brown adipose tissue macrophages increases brown adipose tissue thermogenic activity. | All homeotherms use thermogenesis to maintain their core body temperature, ensuring that cellular functions and physiological processes can continue in cold environments. In the prevailing model of thermogenesis, when the hypothalamus senses cold temperatures it triggers sympathetic discharge, resulting in the release of noradrenaline in brown adipose tissue and white adipose tissue. Acting via the β(3)-adrenergic receptors, noradrenaline induces lipolysis in white adipocytes, whereas it stimulates the expression of thermogenic genes, such as PPAR-γ coactivator 1a (Ppargc1a), uncoupling protein 1 (Ucp1) and acyl-CoA synthetase long-chain family member 1 (Acsl1), in brown adipocytes. However, the precise nature of all the cell types involved in this efferent loop is not well established. Here we report in mice an unexpected requirement for the interleukin-4 (IL-4)-stimulated program of alternative macrophage activation in adaptive thermogenesis. Exposure to cold temperature rapidly promoted alternative activation of adipose tissue macrophages, which secrete catecholamines to induce thermogenic gene expression in brown adipose tissue and lipolysis in white adipose tissue. Absence of alternatively activated macrophages impaired metabolic adaptations to cold, whereas administration of IL-4 increased thermogenic gene expression, fatty acid mobilization and energy expenditure, all in a macrophage-dependent manner. Thus, we have discovered a role for alternatively activated macrophages in the orchestration of an important mammalian stress response, the response to cold. |
1,170 | 18,956,141 | Ген основного модулятора NF-κB вызывает воспаление кишечника, способствуя опосредованной активностью киназы рецептор-взаимодействующего белка (RIP) 1 гибели эпителиальных клеток. | Клетки кишечного эпителия (IECs) регулируют иммунный гомеостаз кишечника, и нарушения эпителиальных ответов вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника (IBD). Удаление, специфичное для IEC, модулятора, необходимого для ядерного фактора κB (NF-κB) (NEMO), вызывало апоптоз панетовских клеток и нарушение экспрессии антимикробных факторов в подвздошной кишке, а также апоптоз колоноцитов и хроническое воспаление, вызванное микробиотой, в толстой кишке. Комбинированная недостаточность RelA, c-Rel и RelB в клетках IEC приводила к апоптозу панетовских клеток, но не к колиту, что свидетельствует о том, что NEMO предотвращает воспаление в толстой кишке за счет функций, независящих от NF-κB. Ингибирование активности киназы рецептор-связывающего белка 1 (RIPK1) или комбинированная недостаточность белка, связанного с Fas через домен смерти (FADD), и RIPK3 предотвращали гибель эпителиальных клеток, потерю панетовских клеток и развитие колита у мышей с дефицитом NEMO в эпителии. Таким образом, NEMO предотвращает воспаление кишечника, ингибируя гибель клеток IEC, вызванную активностью киназы RIPK1, что позволяет предположить, что ингибиторы RIPK1 могут быть эффективны в лечении колита у пациентов с мутациями NEMO и, возможно, при IBD. | 0 | The NF-κB essential modulator gene induces intestinal inflammation by promoting receptor-interacting protein (RIP) kinase 1 kinase activity-mediated epithelial cell death. | Intestinal epithelial cells (IECs) regulate gut immune homeostasis, and impaired epithelial responses are implicated in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (IBD). IEC-specific ablation of nuclear factor κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) caused Paneth cell apoptosis and impaired antimicrobial factor expression in the ileum, as well as colonocyte apoptosis and microbiota-driven chronic inflammation in the colon. Combined RelA, c-Rel, and RelB deficiency in IECs caused Paneth cell apoptosis but not colitis, suggesting that NEMO prevents colon inflammation by NF-κB-independent functions. Inhibition of receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) kinase activity or combined deficiency of Fas-associated via death domain protein (FADD) and RIPK3 prevented epithelial cell death, Paneth cell loss, and colitis development in mice with epithelial NEMO deficiency. Therefore, NEMO prevents intestinal inflammation by inhibiting RIPK1 kinase activity-mediated IEC death, suggesting that RIPK1 inhibitors could be effective in the treatment of colitis in patients with NEMO mutations and possibly in IBD. |
1,171 | 18,956,141 | Ген основного модулятора NF-κB предотвращает воспаление кишечника, подавляя опосредованную киназной активностью киназы взаимодействующего с рецептором белка 1 (RIP) гибель эпителиальных клеток. | Клетки кишечного эпителия (IECs) регулируют иммунный гомеостаз кишечника, и нарушения эпителиальных ответов вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника (IBD). Удаление, специфичное для IEC, модулятора, необходимого для ядерного фактора κB (NF-κB) (NEMO), вызывало апоптоз панетовских клеток и нарушение экспрессии антимикробных факторов в подвздошной кишке, а также апоптоз колоноцитов и хроническое воспаление, вызванное микробиотой, в толстой кишке. Комбинированная недостаточность RelA, c-Rel и RelB в клетках IEC приводила к апоптозу панетовских клеток, но не к колиту, что свидетельствует о том, что NEMO предотвращает воспаление в толстой кишке за счет функций, независящих от NF-κB. Ингибирование активности киназы рецептор-связывающего белка 1 (RIPK1) или комбинированная недостаточность белка, связанного с Fas через домен смерти (FADD), и RIPK3 предотвращали гибель эпителиальных клеток, потерю панетовских клеток и развитие колита у мышей с дефицитом NEMO в эпителии. Таким образом, NEMO предотвращает воспаление кишечника, ингибируя гибель клеток IEC, вызванную активностью киназы RIPK1, что позволяет предположить, что ингибиторы RIPK1 могут быть эффективны в лечении колита у пациентов с мутациями NEMO и, возможно, при IBD. | 1 | The NF-κB essential modulator gene prevents intestinal inflammation by inhibiting receptor-interacting protein (RIP) kinase 1 kinase activity-mediated epithelial cell death. | Intestinal epithelial cells (IECs) regulate gut immune homeostasis, and impaired epithelial responses are implicated in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (IBD). IEC-specific ablation of nuclear factor κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) caused Paneth cell apoptosis and impaired antimicrobial factor expression in the ileum, as well as colonocyte apoptosis and microbiota-driven chronic inflammation in the colon. Combined RelA, c-Rel, and RelB deficiency in IECs caused Paneth cell apoptosis but not colitis, suggesting that NEMO prevents colon inflammation by NF-κB-independent functions. Inhibition of receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) kinase activity or combined deficiency of Fas-associated via death domain protein (FADD) and RIPK3 prevented epithelial cell death, Paneth cell loss, and colitis development in mice with epithelial NEMO deficiency. Therefore, NEMO prevents intestinal inflammation by inhibiting RIPK1 kinase activity-mediated IEC death, suggesting that RIPK1 inhibitors could be effective in the treatment of colitis in patients with NEMO mutations and possibly in IBD. |
1,173 | 7,370,282 | Ген PDPN дезактивирует C-тип лектиновый рецептор (CLEC-2). | Чтобы инициировать адаптивный иммунитет, дендритные клетки (DCs) перемещаются из паренхимальных тканей в лимфоидные органы, мигрируя вдоль стромальных каркасов, содержащих гликопротеин подопланин (PDPN). PDPN экспрессируется лимфатическими эндотелиальными и фибробластическими ретикулярными клетками и способствует разделению кровеносной и лимфатической систем во время развития посредством активации C-типового лектина рецептора CLEC-2 на тромбоцитах. Здесь мы описываем роль CLEC-2 в морфодинамическом поведении и подвижности дендритных клеток. Дефицит CLEC-2 в дендритных клетках нарушал их вход в лимфатические сосуды и перемещение к лимфоузлам и внутри них, тем самым снижая активацию Т-клеток. Взаимодействие CLEC-2 с PDPN было необходимо для того, чтобы дендритные клетки смогли распластываться и мигрировать вдоль стромальных поверхностей, а также достаточно для индукции мембранных выступов. Активация CLEC-2 запускала распластывание клеток посредством снижения активности RhoA и фосфорилирования легкой цепи миозина, а также инициировала формирование выступов, богатых F-актином, через сигналинг Vav и активацию Rac1. Таким образом, активация CLEC-2 через PDPN перестраивает актиновый цитоскелет в дендритных клетках для обеспечения их эффективной подвижности вдоль стромальных поверхностей. | 0 | The PDPN gene deactivates the C-type lectin receptor (CLEC-2). | To initiate adaptive immunity, dendritic cells (DCs) move from parenchymal tissues to lymphoid organs by migrating along stromal scaffolds that display the glycoprotein podoplanin (PDPN). PDPN is expressed by lymphatic endothelial and fibroblastic reticular cells and promotes blood-lymph separation during development by activating the C-type lectin receptor, CLEC-2, on platelets. Here, we describe a role for CLEC-2 in the morphodynamic behavior and motility of DCs. CLEC-2 deficiency in DCs impaired their entry into lymphatics and trafficking to and within lymph nodes, thereby reducing T cell priming. CLEC-2 engagement of PDPN was necessary for DCs to spread and migrate along stromal surfaces and sufficient to induce membrane protrusions. CLEC-2 activation triggered cell spreading via downregulation of RhoA activity and myosin light-chain phosphorylation and triggered F-actin-rich protrusions via Vav signaling and Rac1 activation. Thus, activation of CLEC-2 by PDPN rearranges the actin cytoskeleton in DCs to promote efficient motility along stromal surfaces. |
1,176 | 13,910,150 | Ген PRDM1 является ключевым определяющим фактором примордиальных зародышевых клеток. | Blimp1 (Prdm1), ключевой фактор, определяющий первичные зародышевые клетки (PGCs), играет совместную роль с Prdm14 в процессе спецификации PGC из постимплантационных эпибластных клеток. Вместе они инициируют эпигенетическое перепрограммирование в ранних зародышевых клетках, приводящее к состоянию, лежащему в основе плюрипотентности, эквивалентному эмбриональным стволовым клеткам (ESCs). В то время как Prdm14 сам по себе способен способствовать перепрограммированию и важен для поддержания плюрипотентного состояния, неизвестно, играет ли Blimp1 аналогичную роль. Используя генетический подход, мы показываем, что Blimp1 не является необходимым для получения и поддержания ESCs и постимплантационных эпибластных стволовых клеток (epiSCs). Примечательно, что Blimp1 также не требуется для перепрограммирования epiSCs в ESCs. Таким образом, хотя Blimp1 обязателен для спецификации PGC, он не требуется для обратного перехода epiSCs в ESCs и их последующего поддержания. Это исследование предполагает, что процесс перепрограммирования, включая перепрограммирование соматических клеток в ESCs, может не требовать обязательного прохождения через состояние, подобное состоянию PGC, положительному по Blimp1. | 1 | The PRDM1 gene is a key determinant of primordial germ cells. | Blimp1 (Prdm1), the key determinant of primordial germ cells (PGCs), plays a combinatorial role with Prdm14 during PGC specification from postimplantation epiblast cells. They together initiate epigenetic reprogramming in early germ cells toward an underlying pluripotent state, which is equivalent to embryonic stem cells (ESCs). Whereas Prdm14 alone can promote reprogramming and is important for the propagation of the pluripotent state, it is not known whether Blimp1 is similarly involved. By using a genetic approach, we demonstrate that Blimp1 is dispensable for the derivation and maintenance of ESCs and postimplantation epiblast stem cells (epiSCs). Notably, Blimp1 is also dispensable for reprogramming epiSCs to ESCs. Thus, although Blimp1 is obligatory for PGC specification, it is not required for the reversion of epiSCs to ESCs and for their maintenance thereafter. This study suggests that reprogramming, including that of somatic cells to ESCs, may not entail an obligatory route through a Blimp1-positive PGC-like state. |
1,177 | 13,910,150 | Ген PRDM1, в сочетании с геном PRDM14, играет важную роль в процессе спецификации примордиальных половых клеток. | Blimp1 (Prdm1), ключевой фактор, определяющий первичные зародышевые клетки (PGCs), играет совместную роль с Prdm14 в процессе спецификации PGC из постимплантационных эпибластных клеток. Вместе они инициируют эпигенетическое перепрограммирование в ранних зародышевых клетках, приводящее к состоянию, лежащему в основе плюрипотентности, эквивалентному эмбриональным стволовым клеткам (ESCs). В то время как Prdm14 сам по себе способен способствовать перепрограммированию и важен для поддержания плюрипотентного состояния, неизвестно, играет ли Blimp1 аналогичную роль. Используя генетический подход, мы показываем, что Blimp1 не является необходимым для получения и поддержания ESCs и постимплантационных эпибластных стволовых клеток (epiSCs). Примечательно, что Blimp1 также не требуется для перепрограммирования epiSCs в ESCs. Таким образом, хотя Blimp1 обязателен для спецификации PGC, он не требуется для обратного перехода epiSCs в ESCs и их последующего поддержания. Это исследование предполагает, что процесс перепрограммирования, включая перепрограммирование соматических клеток в ESCs, может не требовать обязательного прохождения через состояние, подобное состоянию PGC, положительному по Blimp1. | 1 | The PRDM1 gene, when combined with the PRDM14 gene, plays an important role during primordial germ cell specification. | Blimp1 (Prdm1), the key determinant of primordial germ cells (PGCs), plays a combinatorial role with Prdm14 during PGC specification from postimplantation epiblast cells. They together initiate epigenetic reprogramming in early germ cells toward an underlying pluripotent state, which is equivalent to embryonic stem cells (ESCs). Whereas Prdm14 alone can promote reprogramming and is important for the propagation of the pluripotent state, it is not known whether Blimp1 is similarly involved. By using a genetic approach, we demonstrate that Blimp1 is dispensable for the derivation and maintenance of ESCs and postimplantation epiblast stem cells (epiSCs). Notably, Blimp1 is also dispensable for reprogramming epiSCs to ESCs. Thus, although Blimp1 is obligatory for PGC specification, it is not required for the reversion of epiSCs to ESCs and for their maintenance thereafter. This study suggests that reprogramming, including that of somatic cells to ESCs, may not entail an obligatory route through a Blimp1-positive PGC-like state. |
1,181 | 301,838 | Путь RANK-RANK-лиганд (RANKL) участвует в развитии медуллярных тимусных эпителиальных клеток (mTECs), экспрессирующих Aire. | Тимусная мозговая область обеспечивает специализированную микросреду для негативной селекции Т-клеток, причем наличие мозговых эпителиальных клеток тимуса (mTEC), экспрессирующих аутоиммунный регулятор (Aire), в эмбрионально-неонатальный период является как необходимым, так и достаточным для установления долговременной толерантности. В данном исследовании мы показали, что появление первых когорт Aire(+) mTEC на этом ключевом этапе развития, до отбора репертуара αβ Т-клеток, совместно направлялось Rankl(+) индуцирующими клетками лимфоидной ткани и инвариантными Vγ5(+) предшественниками эпидермальных дендритных Т-клеток (DETC), которые являются первыми тимоцитами, экспрессирующими продукты генной рекомбинации. В свою очередь, генерация Aire(+) mTEC затем способствовала созреванию предшественников DETC, зависящему от Skint-1, но независимому от Aire, и появлению инвариантного репертуара DETC. Таким образом, наши данные приписали функциональное значение временным этапам развития Vγ5(+) γδ Т-клеток во время формирования мозговой области тимуса для индукции толерантности αβ Т-клеток и продемонстрировали взаимосвязанную через Rank связь между созреванием DETC и Aire(+) mTEC. | 1 | The RANK-RANK-Ligand (RANKL) pathway is involved in the development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs). | The thymic medulla provides a specialized microenvironment for the negative selection of T cells, with the presence of autoimmune regulator (Aire)-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs) during the embryonic-neonatal period being both necessary and sufficient to establish long-lasting tolerance. Here we showed that emergence of the first cohorts of Aire(+) mTECs at this key developmental stage, prior to αβ T cell repertoire selection, was jointly directed by Rankl(+) lymphoid tissue inducer cells and invariant Vγ5(+) dendritic epidermal T cell (DETC) progenitors that are the first thymocytes to express the products of gene rearrangement. In turn, generation of Aire(+) mTECs then fostered Skint-1-dependent, but Aire-independent, DETC progenitor maturation and the emergence of an invariant DETC repertoire. Hence, our data attributed a functional importance to the temporal development of Vγ5(+) γδ T cells during thymus medulla formation for αβ T cell tolerance induction and demonstrated a Rank-mediated reciprocal link between DETC and Aire(+) mTEC maturation. |
1,181 | 2,734,421 | Путь RANK-RANK-Ligand (RANKL) участвует в развитии мозговых тимусных эпителиальных клеток (mTECs), экспрессирующих Aire. | Медуллярные тимусные эпителиальные клетки (mTEC) обеспечивают толерантность Т-клеток к собственным антигенам через экспрессию аутоиммунного регулятора (Aire) и периферических тканеспецифичных собственных антигенов. Однако механизмы, лежащие в основе развития mTEC, остаются во многом неясными. Здесь мы демонстрируем ключевую регуляцию развития mTEC посредством сигналов от активатора рецептора NF-kappaB (RANK) и CD40. Если только сигналы RANK были необходимы для развития mTEC в эмбриогенезе, то у постнатальных мышей для успешного создания медуллярной микросреды требовалось взаимодействие сигналов CD40 и RANK. Связывание RANK или CD40 с фетальной тимусной стромой in vitro индуцировало развитие mTEC зависимым от фактора, ассоциированного с опухолевым некрозом 6 (TRAF6), киназы, индуцирующей NF-kappaB (NIK), и бета-киназы IkappaB (IKKbeta), образом. Эти результаты показывают, что взаимодействие сигналов RANK и CD40, зависящее от стадии развития, способствует развитию mTEC, обеспечивая тем самым толерантность к собственным антигенам. | 1 | The RANK-RANK-Ligand (RANKL) pathway is involved in the development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs). | Medullary thymic epithelial cells (mTECs) establish T cell self-tolerance through the expression of autoimmune regulator (Aire) and peripheral tissue-specific self-antigens. However, signals underlying mTEC development remain largely unclear. Here, we demonstrate crucial regulation of mTEC development by receptor activator of NF-kappaB (RANK) and CD40 signals. Whereas only RANK signaling was essential for mTEC development during embryogenesis, in postnatal mice, cooperation between CD40 and RANK signals was required for mTEC development to successfully establish the medullary microenvironment. Ligation of RANK or CD40 on fetal thymic stroma in vitro induced mTEC development in a tumor necrosis factor-associated factor 6 (TRAF6)-, NF-kappaB inducing kinase (NIK)-, and IkappaB kinase beta (IKKbeta)-dependent manner. These results show that developmental-stage-dependent cooperation between RANK and CD40 promotes mTEC development, thereby establishing self-tolerance. |
1,181 | 39,128,592 | Путь RANK-RANK-Лиганд (RANKL) участвует в развитии мозговых тимусных эпителиальных клеток (mTECs), экспрессирующих Aire. | Тимусная медулла представляет собой микроокружение, в котором медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTECs) экспрессируют аутоиммунный регулятор и различные гены, ограниченные тканями, способствуя запуску самотолерантности. Положительная селекция является необходимой для формирования медуллы тимуса через ранее неизвестный механизм. Здесь мы показываем, что цитокин RANK-лиганд (RANKL) вырабатывался положительно отобранными тимоцитами и регулировал клеточность mTEC, взаимодействуя с RANK и остеопротегерином. Принудительная экспрессия RANKL восстановила медуллу тимуса у мышей с отсутствием положительной селекции, тогда как нарушение RANKL ухудшало формирование медуллы. Эти результаты показывают, что RANKL, вырабатываемый положительно отобранными тимоцитами, отвечает за содействие формированию медуллы тимуса, тем самым обеспечивая центральную толерантность. | 1 | The RANK-RANK-Ligand (RANKL) pathway is involved in the development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs). | The thymic medulla provides a microenvironment where medullary thymic epithelial cells (mTECs) express autoimmune regulator and diverse tissue-restricted genes, contributing to launching self-tolerance. Positive selection is essential for thymic medulla formation via a previously unknown mechanism. Here we show that the cytokine RANK ligand (RANKL) was produced by positively selected thymocytes and regulated the cellularity of mTEC by interacting with RANK and osteoprotegerin. Forced expression of RANKL restored thymic medulla in mice lacking positive selection, whereas RANKL perturbation impaired medulla formation. These results indicate that RANKL produced by positively selected thymocytes is responsible for fostering thymic medulla formation, thereby establishing central tolerance. |
1,181 | 3,952,288 | Путь RANK-RANK-Ligand (RANKL) участвует в развитии мозговых тимусных эпителиальных клеток (mTECs), экспрессирующих Aire. | Медуллярные тимусные эпителиальные клетки (mTEC), экспрессирующие Aire, играют ключевую роль в предотвращении аутоиммунитета путем экспрессии антигенов, ограниченных тканью, чтобы помочь устранить самореактивные специфичности в репертуаре T-клеточных рецепторов, которые только формируются. Здесь мы демонстрируем новую роль популяции индукторных клеток CD4+3−, ранее связывавшихся с формированием организованных вторичных лимфоидных структур и поддержанием памяти T-клеток, в функциональной регуляции Aire-опосредованной промискуитетной генной экспрессии в тимусе. Клетки CD4+3− тесно связаны с mTEC в тимусе взрослых, а в тимусе плода их появление временно совпадает с появлением Aire+ mTEC. Мы показываем, что сигналы RANKL от этих клеток способствуют созреванию RANK-экспрессирующих CD80−Aire− mTEC предшественников в CD80+Aire+ mTEC, и что трансплантация тимусной стромы, лишенной RANK, в иммунодефицитных хозяев приводит к аутоиммунитету. В совокупности наши данные раскрывают клеточные и молекулярные механизмы, которые ведут к образованию Aire+ mTEC, и подчеркивают ранее нераспознанную роль индукторных клеток CD4+3−RANKL+ в интратимусной самотолерантности. | 1 | The RANK-RANK-Ligand (RANKL) pathway is involved in the development of Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs). | Aire-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs) play a key role in preventing autoimmunity by expressing tissue-restricted antigens to help purge the emerging T cell receptor repertoire of self-reactive specificities. Here we demonstrate a novel role for a CD4+3− inducer cell population, previously linked to development of organized secondary lymphoid structures and maintenance of T cell memory in the functional regulation of Aire-mediated promiscuous gene expression in the thymus. CD4+3− cells are closely associated with mTECs in adult thymus, and in fetal thymus their appearance is temporally linked with the appearance of Aire+ mTECs. We show that RANKL signals from this cell promote the maturation of RANK-expressing CD80−Aire− mTEC progenitors into CD80+Aire+ mTECs, and that transplantation of RANK-deficient thymic stroma into immunodeficient hosts induces autoimmunity. Collectively, our data reveal cellular and molecular mechanisms leading to the generation of Aire+ mTECs and highlight a previously unrecognized role for CD4+3−RANKL+ inducer cells in intrathymic self-tolerance. |
1,182 | 14,541,844 | Комплекс Snf1 регулирует углеродный и энергетический метаболизм в пекарских дрожжах (Saccharomyces cerevisiae). | Высоко консервативная среди эукариотических клеток, киназа, активируемая AMP (AMPK), является центральным регулятором углеродного обмена. Чтобы составить полную карту взаимодействий вокруг AMPK в дрожжах (Snf1) и оценить роль её регуляторной субъединицы Snf4, мы измерили глобальные уровни мРНК, белков и метаболитов у штаммов дикого типа, а также с делецией генов Deltasnf1, Deltasnf4 и Deltasnf1Deltasnf4. С использованием четырёх новых вычислительных инструментов, включая новый метод анализа субсетей DOGMA, мы продемонстрировали преимущества трёхуровневой интеграции "омных" данных для раскрытия глобальной роли киназы Snf1 в дрожжах. Впервые мы идентифицировали глобальную регуляцию Snf1 на уровне экспрессии генов и белков и показали, что Snf1 у дрожжей играет значительно более широкую роль в контроле энергетического обмена, чем сообщалось ранее. Кроме того, мы выявили взаимодополняющие роли Snf1 и Snf4. Аналогично функции AMPK у человека, наши результаты показали, что Snf1 является контрольной точкой низкой энергии, и что дрожжи могут быть более широко использованы как модельная система для изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе глобальной регуляции AMPK у млекопитающих, сбои в которой приводят к метаболическим заболеваниям. | 1 | The Snf1 complex regulates carbon and energy metabolism in baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae). | Highly conserved among eukaryotic cells, the AMP-activated kinase (AMPK) is a central regulator of carbon metabolism. To map the complete network of interactions around AMPK in yeast (Snf1) and to evaluate the role of its regulatory subunit Snf4, we measured global mRNA, protein and metabolite levels in wild type, Deltasnf1, Deltasnf4, and Deltasnf1Deltasnf4 knockout strains. Using four newly developed computational tools, including novel DOGMA sub-network analysis, we showed the benefits of three-level ome-data integration to uncover the global Snf1 kinase role in yeast. We for the first time identified Snf1's global regulation on gene and protein expression levels, and showed that yeast Snf1 has a far more extensive function in controlling energy metabolism than reported earlier. Additionally, we identified complementary roles of Snf1 and Snf4. Similar to the function of AMPK in humans, our findings showed that Snf1 is a low-energy checkpoint and that yeast can be used more extensively as a model system for studying the molecular mechanisms underlying the global regulation of AMPK in mammals, failure of which leads to metabolic diseases. |
1,184 | 16,737,210 | Система здравоохранения США может сэкономить до 5 миллиардов долларов, если 7% пациентов, ожидающих пересадки почки, примут участие в оптимизированной национальной программе обмена донорскими почками. | КОНТЕКСТ
Несовместимость по группе крови и перекрестной совместимости исключает как минимум одну треть пациентов, нуждающихся в пересадке почки от живого донора. Программа парного донорства почек (KPD) предоставляет несовместимым парам донор/реципиент возможность найти совместимые трансплантаты. Несмотря на растущую популярность, очень мало пересадок было выполнено в рамках программы KPD.
ЦЕЛЬ
Определить потенциальное влияние улучшенных схем подбора на количество и качество трансплантаций, достижимых с помощью KPD.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И ПОПУЛЯЦИЯ
Мы разработали модель, которая симулирует пул несовместимых пар донор/реципиент. Мы создали математически проверяемый оптимизированный алгоритм подбора и сравнили его с схемой, используемой в некоторых центрах и регионах в настоящее время. Были сымитированы пациенты из общей популяции с характеристиками, описывающими пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые подходят для почечной трансплантации, а также их готовых и подходящих живых доноров.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Количество сопоставленных почек, степень несовпадения HLA среди сопоставленных почек и количество трансплантатов, функционирующих через 5 лет после пересадки.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Национальный оптимизированный алгоритм подбора привел бы к большему числу трансплантаций (47,7% против 42,0%, P<.001), лучшей HLA-согласованности (3,0 против 4,5 несовпадающих антигенов; P<.001), большему числу трансплантатов, функционирующих через 5 лет (34,9% против 28,7%; P<.001), и сокращению числа пар, которым необходимо путешествовать (2,9% против 18,4%; P<.001) по сравнению с расширением текущей схемы на национальный уровень. Более того, пациенты с высокой степенью сенсибилизации получили бы выгоду в виде шестикратного увеличения шансов на успешный подбор в рамках национальной оптимизированной схемы (2,3% против 14,1%; P<.001). Даже если только 7% пациентов, ожидающих пересадки почки, примут участие в оптимизированной национальной программе KPD, система здравоохранения могла бы сэкономить до 750 миллионов долларов.
ВЫВОДЫ
Сочетание национальной программы KPD и математически оптимизированного алгоритма подбора приводит к большему числу трансплантаций с меньшими HLA-расхождениями. Оптимизированный подбор предоставляет пациентам возможность настраивать приоритеты в подборе и уверенность в том, что будет найдено максимально возможное количество высококачественных совместимостей, которые будут распределены справедливо. | 0 | The US health care system can save up to $5 billion if 7% of patients waiting for kidney transplants participate in the optimized national kidney paired donation program. | CONTEXT Blood type and crossmatch incompatibility will exclude at least one third of patients in need from receiving a live donor kidney transplant. Kidney paired donation (KPD) offers incompatible donor/recipient pairs the opportunity to match for compatible transplants. Despite its increasing popularity, very few transplants have resulted from KPD.
OBJECTIVE To determine the potential impact of improved matching schemes on the number and quality of transplants achievable with KPD.
DESIGN, SETTING, AND POPULATION We developed a model that simulates pools of incompatible donor/recipient pairs. We designed a mathematically verifiable optimized matching algorithm and compared it with the scheme currently used in some centers and regions. Simulated patients from the general community with characteristics drawn from distributions describing end-stage renal disease patients eligible for renal transplantation and their willing and eligible live donors.
MAIN OUTCOME MEASURES Number of kidneys matched, HLA mismatch of matched kidneys, and number of grafts surviving 5 years after transplantation.
RESULTS A national optimized matching algorithm would result in more transplants (47.7% vs 42.0%, P<.001), better HLA concordance (3.0 vs 4.5 mismatched antigens; P<.001), more grafts surviving at 5 years (34.9% vs 28.7%; P<.001), and a reduction in the number of pairs required to travel (2.9% vs 18.4%; P<.001) when compared with an extension of the currently used first-accept scheme to a national level. Furthermore, highly sensitized patients would benefit 6-fold from a national optimized scheme (2.3% vs 14.1% successfully matched; P<.001). Even if only 7% of patients awaiting kidney transplantation participated in an optimized national KPD program, the health care system could save as much as $750 million.
CONCLUSIONS The combination of a national KPD program and a mathematically optimized matching algorithm yields more matches with lower HLA disparity. Optimized matching affords patients the flexibility of customizing their matching priorities and the security of knowing that the greatest number of high-quality matches will be found and distributed equitably. |
1,205 | 5,558,754 | Сочетание физикального осмотра с показателями С-реактивного белка не улучшает точность прогнозов радиографически подтвержденной пневмонии. | ЦЕЛИ
Квантифицировать диагностическую точность выбранных маркеров воспаления в дополнение к симптомам и признакам для предсказания пневмонии и разработать диагностический инструмент.
ДИЗАЙН
Диагностическое исследование, проведенное в период с 2007 по 2010 гг. Участникам собирали анамнез, проводили физикальное обследование, измеряли уровень C-реактивного белка (CRP) и прокальцитонина в венозной крови в день их первого визита, а также выполняли рентгенографию грудной клетки в течение семи дней.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Центры первичной медико-санитарной помощи в 12 европейских странах.
УЧАСТНИКИ
Взрослые пациенты с жалобами на острый кашель.
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
Пневмония, определенная рентгенологами, которые были не осведомлены о другой информации при оценке рентгенограмм грудной клетки.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 3106 подходящих пациентов 286 были исключены из-за отсутствия или недостаточного качества рентгенограмм, оставив 2820 пациентов (средний возраст 50 лет, 40% мужчин), из которых у 140 пациентов (5%) была пневмония. Повторная оценка поднабора из 1675 рентгенограмм показала согласованность в 94% случаев (κ 0.45, 95% доверительный интервал 0.36–0.54). Шесть опубликованных "моделей симптомов и признаков" варьировались по дискриминационной способности (площадь под кривой характеристик приемника (ROC) варьировалась от 0.55 (95% доверительный интервал 0.50–0.61) до 0.71 (0.66–0.76)). Оптимальное сочетание клинических предикторов, выведенное из наших пациентов, включало: отсутствие насморка, наличие одышки, хрипов и уменьшения дыхательных шумов при аускультации, тахикардию и лихорадку, с ROC площадью 0.70 (0.65–0.75). Добавление CRP при оптимальном пороговом значении >30 мг/Л увеличило ROC площадь до 0.77 (0.73–0.81) и улучшило диагностическую классификацию (улучшение чистой реклассификации 28%). Среди 1556 пациентов, классифицированных по симптомам, признакам и CRP >30 мг/Л как "низкий риск" (<2.5%) пневмонии, распространенность пневмонии составила 2%. Среди 132 пациентов, классифицированных как "высокий риск" (>20%), распространенность пневмонии составила 31%. Положительные показатели вероятности для групп низкого, среднего и высокого риска пневмонии составили 0.4, 1.2 и 8.6 соответственно. Измерение прокальцитонина не добавило значимой дополнительной диагностической информации. Упрощенная диагностическая шкала, основанная на симптомах, признаках и CRP >30 мг/Л, показала доли пневмонии 0.7%, 3.8% и 18.2% соответственно в группах низкого, среднего и высокого риска.
ВЫВОДЫ
Клинические правила, основанные на симптомах и признаках для прогнозирования пневмонии у пациентов, обратившихся в первичную медицинскую помощь с острым кашлем, показали наилучшие результаты у пациентов с легким или тяжелым клиническим проявлением. Добавление концентрации CRP при оптимальном пороговом значении >30 мг/Л улучшило диагностическую информацию, однако измерение концентрации прокальцитонина не добавило клинически значимой информации в данной группе. | 0 | The combination of physical examinations with C-reactive protein values do not improve the accuracy of radiographic verified pneumonia predictions. | OBJECTIVES To quantify the diagnostic accuracy of selected inflammatory markers in addition to symptoms and signs for predicting pneumonia and to derive a diagnostic tool.
DESIGN Diagnostic study performed between 2007 and 2010. Participants had their history taken, underwent physical examination and measurement of C reactive protein (CRP) and procalcitonin in venous blood on the day they first consulted, and underwent chest radiography within seven days.
SETTING Primary care centres in 12 European countries.
PARTICIPANTS Adults presenting with acute cough.
MAIN OUTCOME MEASURES Pneumonia as determined by radiologists, who were blind to all other information when they judged chest radiographs.
RESULTS Of 3106 eligible patients, 286 were excluded because of missing or inadequate chest radiographs, leaving 2820 patients (mean age 50, 40% men) of whom 140 (5%) had pneumonia. Re-assessment of a subset of 1675 chest radiographs showed agreement in 94% (κ 0.45, 95% confidence interval 0.36 to 0.54). Six published "symptoms and signs models" varied in their discrimination (area under receiver operating characteristics curve (ROC) ranged from 0.55 (95% confidence interval 0.50 to 0.61) to 0.71 (0.66 to 0.76)). The optimal combination of clinical prediction items derived from our patients included absence of runny nose and presence of breathlessness, crackles and diminished breath sounds on auscultation, tachycardia, and fever, with an ROC area of 0.70 (0.65 to 0.75). Addition of CRP at the optimal cut off of >30 mg/L increased the ROC area to 0.77 (0.73 to 0.81) and improved the diagnostic classification (net reclassification improvement 28%). In the 1556 patients classified according to symptoms, signs, and CRP >30 mg/L as "low risk" (<2.5%) for pneumonia, the prevalence of pneumonia was 2%. In the 132 patients classified as "high risk" (>20%), the prevalence of pneumonia was 31%. The positive likelihood ratio of low, intermediate, and high risk for pneumonia was 0.4, 1.2, and 8.6 respectively. Measurement of procalcitonin added no relevant additional diagnostic information. A simplified diagnostic score based on symptoms, signs, and CRP >30 mg/L resulted in proportions of pneumonia of 0.7%, 3.8%, and 18.2% in the low, intermediate, and high risk group respectively.
CONCLUSIONS A clinical rule based on symptoms and signs to predict pneumonia in patients presenting to primary care with acute cough performed best in patients with mild or severe clinical presentation. Addition of CRP concentration at the optimal cut off of >30 mg/L improved diagnostic information, but measurement of procalcitonin concentration did not add clinically relevant information in this group. |
1,209 | 4,347,374 | Дезаминирование цитидина до уридина на минус-цепи вирусной ДНК может инактивировать вирусный геном, вызывая мутации G-to-A. | Репликация вируса обычно требует преодоления врожденных внутриклеточных линий защиты, что, как правило, достигается при помощи специализированных вирусных генов-продуктов. Белок фактора инфекционности вириона (Vif) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) необходим на поздних стадиях вирусного производства для противодействия противовирусной активности APOBEC3G (аполипопротеин B мРНК-редактирующий фермент, каталитический полипептидоподобный 3G; также известного как CEM15), белка, который в значительной степени экспрессируется в Т-лимфоцитах человека. Вирус с дефектом vif, произведенный в присутствии APOBEC3G, является неинфекционным. APOBEC3G тесно связан с APOBEC1, центральным компонентом РНК-редактирующего комплекса, который дезаминирует остаток цитозина в мРНК apoB. Члены семейства APOBEC также обладают мощной активностью мутации ДНК через дезаминирование дЦ; однако неизвестно, имеет ли редактирующий потенциал APOBEC3G какое-либо значение для ингибирования ВИЧ. Здесь мы демонстрируем, что это так, поскольку APOBEC3G оказывает свое противовирусное действие во время обратной транскрипции, вызывая гипермутации G-в-A в новообразующейся ретровирусной ДНК. Мы также выяснили, что APOBEC3G может действовать на широкий спектр ретровирусов помимо ВИЧ, что позволяет предположить, что гипермутация посредством редактирования является общим врожденным механизмом защиты против этой важной группы патогенов. | 1 | The deamination of cytidine to uridine on the minus strand of viral DNA can inactivate the viral genome by inducing G-to-A mutations. | Viral replication usually requires that innate intracellular lines of defence be overcome, a task usually accomplished by specialized viral gene products. The virion infectivity factor (Vif) protein of human immunodeficiency virus (HIV) is required during the late stages of viral production to counter the antiviral activity of APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G; also known as CEM15), a protein expressed notably in human T lymphocytes. When produced in the presence of APOBEC3G, vif-defective virus is non-infectious. APOBEC3G is closely related to APOBEC1, the central component of an RNA-editing complex that deaminates a cytosine residue in apoB messenger RNA. APOBEC family members also have potent DNA mutator activity through dC deamination; however, whether the editing potential of APOBEC3G has any relevance to HIV inhibition is unknown. Here, we demonstrate that it does, as APOBEC3G exerts its antiviral effect during reverse transcription to trigger G-to-A hypermutation in the nascent retroviral DNA. We also find that APOBEC3G can act on a broad range of retroviruses in addition to HIV, suggesting that hypermutation by editing is a general innate defence mechanism against this important group of pathogens. |
1,210 | 4,928,282 | Плотность клеток, несущих рецепторы цитокинов, влияет на расстояние, на которое действуют цитокины. | Иммунные клетки общаются, обмениваясь цитокинами, чтобы достичь контекстно-адекватного ответа, но расстояния, на которых происходит такое общение, неизвестны. В данном исследовании мы использовали теоретические соображения и экспериментальные модели иммунных ответов in vitro и in vivo, чтобы количественно оценить пространственное распространение цитокиновой коммуникации в плотных тканях. Мы установили, что конкуренция между диффузией цитокинов и их поглощением формирует пространственные ниши с высокими концентрациями цитокинов и четко определенными границами. Размер этих самособирающихся ниш пропорционален плотности клеток, потребляющих цитокины, параметра, который регулируется в процессе иммунных реакций. In vivo мы измерили взаимодействия на длинах порядка 80–120 мкм, что привело к высокой степени вариативности клеток в отношении воздействия цитокинов. Такое неоднородное распределение цитокинов стало источником негенетической клеточной вариативности, которая часто остается без внимания в исследованиях отдельных клеток. Таким образом, наши результаты предоставляют основу для понимания вариативности в организации иммунных ответов посредством диффузных факторов. Графический абстракт. Подпись отсутствует. Основные моменты: проникновение цитокинов в ткани определяется механизмом диффузии и потребления; сферические цитокиновые ниши формируются вокруг клеток, выделяющих цитокины; характерный размер ниш зависит от плотности клеток, потребляющих цитокины; цитокиновые ниши являются источником вариативности среди клеток, идентичных во всем остальном. Цитокино-опосредованная коммуникация позволяет иммунным клеткам достичь контекстно-адекватного ответа, однако расстояние, на котором происходит эта коммуникация, неясно. Исследование Oyler‐Yaniv et al. (2017) показывает, что простой механизм диффузии и потребления количественно описывает пространственное распространение цитокинов in vivo и приводит к локальным нишам с высокими концентрациями цитокинов, которые способствуют вариативности клеточного ответа. | 1 | The density of cytokine receptor bearing cells affects the distance over which cytokines act. | &NA; Immune cells communicate by exchanging cytokines to achieve a context‐appropriate response, but the distances over which such communication happens are not known. Here, we used theoretical considerations and experimental models of immune responses in vitro and in vivo to quantify the spatial extent of cytokine communications in dense tissues. We established that competition between cytokine diffusion and consumption generated spatial niches of high cytokine concentrations with sharp boundaries. The size of these self‐assembled niches scaled with the density of cytokine‐consuming cells, a parameter that gets tuned during immune responses. In vivo, we measured interactions on length scales of 80–120 &mgr;m, which resulted in a high degree of cell‐to‐cell variance in cytokine exposure. Such heterogeneous distributions of cytokines were a source of non‐genetic cell‐to‐cell variability that is often overlooked in single‐cell studies. Our findings thus provide a basis for understanding variability in the patterning of immune responses by diffusible factors. Graphical Abstract Figure. No caption available. HighlightsCytokine penetration in tissues is governed by a diffusion‐consumption mechanismSpherical cytokine niches are generated around cytokine‐producing cellsThe characteristic niche size depends on the density of cytokine consumersCytokine niches are a source of variability in otherwise identical cells &NA; Cytokine‐mediated communication allows immune cells to achieve a context‐appropriate response, but the distance over which this communication happens is unclear. Oyler‐Yaniv et al. (2017) show that a simple diffusion‐consumption mechanism quantitatively describes the spatial spread of cytokines in vivo and results in localized niches of high cytokine concentrations that contribute to cell‐to‐cell variability. |
1,211 | 4,928,282 | Плотность клеток, несущих рецепторы цитокинов, не влияет на расстояние, на котором действуют цитокины. | Иммунные клетки общаются, обмениваясь цитокинами, чтобы достичь контекстно-адекватного ответа, но расстояния, на которых происходит такое общение, неизвестны. В данном исследовании мы использовали теоретические соображения и экспериментальные модели иммунных ответов in vitro и in vivo, чтобы количественно оценить пространственное распространение цитокиновой коммуникации в плотных тканях. Мы установили, что конкуренция между диффузией цитокинов и их поглощением формирует пространственные ниши с высокими концентрациями цитокинов и четко определенными границами. Размер этих самособирающихся ниш пропорционален плотности клеток, потребляющих цитокины, параметра, который регулируется в процессе иммунных реакций. In vivo мы измерили взаимодействия на длинах порядка 80–120 мкм, что привело к высокой степени вариативности клеток в отношении воздействия цитокинов. Такое неоднородное распределение цитокинов стало источником негенетической клеточной вариативности, которая часто остается без внимания в исследованиях отдельных клеток. Таким образом, наши результаты предоставляют основу для понимания вариативности в организации иммунных ответов посредством диффузных факторов. Графический абстракт. Подпись отсутствует. Основные моменты: проникновение цитокинов в ткани определяется механизмом диффузии и потребления; сферические цитокиновые ниши формируются вокруг клеток, выделяющих цитокины; характерный размер ниш зависит от плотности клеток, потребляющих цитокины; цитокиновые ниши являются источником вариативности среди клеток, идентичных во всем остальном. Цитокино-опосредованная коммуникация позволяет иммунным клеткам достичь контекстно-адекватного ответа, однако расстояние, на котором происходит эта коммуникация, неясно. Исследование Oyler‐Yaniv et al. (2017) показывает, что простой механизм диффузии и потребления количественно описывает пространственное распространение цитокинов in vivo и приводит к локальным нишам с высокими концентрациями цитокинов, которые способствуют вариативности клеточного ответа. | 0 | The density of cytokine receptor bearing cells has no effect on the distance over which cytokines act. | &NA; Immune cells communicate by exchanging cytokines to achieve a context‐appropriate response, but the distances over which such communication happens are not known. Here, we used theoretical considerations and experimental models of immune responses in vitro and in vivo to quantify the spatial extent of cytokine communications in dense tissues. We established that competition between cytokine diffusion and consumption generated spatial niches of high cytokine concentrations with sharp boundaries. The size of these self‐assembled niches scaled with the density of cytokine‐consuming cells, a parameter that gets tuned during immune responses. In vivo, we measured interactions on length scales of 80–120 &mgr;m, which resulted in a high degree of cell‐to‐cell variance in cytokine exposure. Such heterogeneous distributions of cytokines were a source of non‐genetic cell‐to‐cell variability that is often overlooked in single‐cell studies. Our findings thus provide a basis for understanding variability in the patterning of immune responses by diffusible factors. Graphical Abstract Figure. No caption available. HighlightsCytokine penetration in tissues is governed by a diffusion‐consumption mechanismSpherical cytokine niches are generated around cytokine‐producing cellsThe characteristic niche size depends on the density of cytokine consumersCytokine niches are a source of variability in otherwise identical cells &NA; Cytokine‐mediated communication allows immune cells to achieve a context‐appropriate response, but the distance over which this communication happens is unclear. Oyler‐Yaniv et al. (2017) show that a simple diffusion‐consumption mechanism quantitatively describes the spatial spread of cytokines in vivo and results in localized niches of high cytokine concentrations that contribute to cell‐to‐cell variability. |
1,220 | 13,023,410 | Генерация активных форм кислорода активированными онкогенами способствует увеличению геномной нестабильности лейкозных клеток. | Онкогенная тирозинкиназа BCR/ABL вызывает постоянное повреждение ДНК в клетках лейкоза с Филадельфийской хромосомой (Ph)-положительного типа. Мы обнаружили, что индуцированные BCR/ABL активные формы кислорода (ROS) вызывают хроническое окислительное повреждение ДНК, приводящее к разрывам двух нитей (DSBs) в фазах клеточного цикла S и G(2)/M. Эти повреждения восстанавливаются механизмами гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) и негомологичного соединения концов (NHEJ), стимулированными BCR/ABL. Высокая частота мутаций обнаруживается в продуктах HRR в клетках с положительным BCR/ABL, но не в нормальных аналогах. Кроме того, крупные делеции выявляются в продуктах NHEJ исключительно в клетках с BCR/ABL. Мы предполагаем, что следующая последовательность событий может способствовать геномной нестабильности Ph-положительных лейкозов: BCR/ABL --> ROS --> окислительное повреждение ДНК --> DSBs в пролиферирующих клетках --> неточная репарация HRR и NHEJ. | 1 | The generation of reactive oxygen species by activated oncogenes contributes to the increased genomic instability of leukaemia cells. | The oncogenic BCR/ABL tyrosine kinase induces constitutive DNA damage in Philadelphia chromosome (Ph)-positive leukemia cells. We find that BCR/ABL-induced reactive oxygen species (ROSs) cause chronic oxidative DNA damage resulting in double-strand breaks (DSBs) in S and G(2)/M cell cycle phases. These lesions are repaired by BCR/ABL-stimulated homologous recombination repair (HRR) and nonhomologous end-joining (NHEJ) mechanisms. A high mutation rate is detected in HRR products in BCR/ABL-positive cells, but not in the normal counterparts. In addition, large deletions are found in NHEJ products exclusively in BCR/ABL cells. We propose that the following series of events may contribute to genomic instability of Ph-positive leukemias: BCR/ABL --> ROSs --> oxidative DNA damage --> DSBs in proliferating cells --> unfaithful HRR and NHEJ repair. |
1,223 | 5,289,038 | Врожденный иммунный ответ с трудом справляется с удалением небольшого количества паразитов. | Иммунная очистка и ограничение ресурсов (через истощение эритроцитов) формируют пики и спады паразитемии при малярии, которые, в свою очередь, влияют на тяжесть заболевания и его передачу. Количественное разделение относительных ролей этих эффектов во времени представляет собой сложную задачу. Используя данные по малярии у грызунов, мы оценили эффективное число распространения, которое отражает относительную важность различных механизмов контроля внутри хозяина во времени и чувствительно к дозе инокулируемого паразита. Наш анализ показал, что способность врожденного иммунного ответа сдерживать начальный рост паразитов насыщается при увеличении дозы паразита, и что экспериментально усиленный врожденный иммунитет может косвенно влиять на плотность паразитов через истощение ресурсов. Такой статистический подход предлагает инструмент для улучшения нацеливания лекарств или вакцин для терапии людей, раскрывая динамику и взаимодействия регуляторных механизмов внутри хозяина. | 0 | The innate immune response struggles to remove small numbers of parasites. | Immune clearance and resource limitation (via red blood cell depletion) shape the peaks and troughs of malaria parasitemia, which in turn affect disease severity and transmission. Quantitatively partitioning the relative roles of these effects through time is challenging. Using data from rodent malaria, we estimated the effective propagation number, which reflects the relative importance of contrasting within-host control mechanisms through time and is sensitive to the inoculating parasite dose. Our analysis showed that the capacity of innate responses to restrict initial parasite growth saturates with parasite dose and that experimentally enhanced innate immunity can affect parasite density indirectly via resource depletion. Such a statistical approach offers a tool to improve targeting of drugs or vaccines for human therapy by revealing the dynamics and interactions of within-host regulatory mechanisms. |
1,224 | 21,932,050 | Латентная инфекция миелоидных клеток человеческим цитомегаловирусом вызывает ряд изменений в экспрессии генов. | Цитомегаловирус человека (HCMV) является одним из крупнейших известных ДНК-вирусов. Он повсеместно распространен и после завершения первичной продуктивной инфекции сохраняется в организме человека, устанавливая пожизненную латентную инфекцию в клетках миелоидного ряда, таких как моноциты и их предшественники. У большинства взрослых с инфекцией HCMV здоровье сохраняется, но вирус может вызывать неврологические нарушения у младенцев, а также остается важной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с иммунодефицитом. Исследования HCMV на основе микрочипов предоставили полезную информацию о генах, которые активно транскрибируются как в продуктивной, так и в латентной фазах инфекции. В этой главе описано, как изучать гены HCMV с использованием микрочипов и двух типов клеток (продуктивно инфицированных фибробластов кожи человека и латентно инфицированных первичных человеческих миелоидных клеток-предшественников). | 1 | The latent infection of myeloid cells with human cytomegalovirus induces a number of changes in gene expression. | Human cytomegalovirus (HCMV) is one of the largest known DNA viruses. It is ubiquitous, and following resolution of primary productive infection, it persists in the human host by establishing a lifelong latent infection in myeloid lineage cells such as monocytes and their progenitors. Most adults with HCMV infection are healthy but it can cause neurologic deficits in infants, and remains an important cause of morbidity and mortality in the immunosuppressed patient. Microarray-based studies of HCMV have provided useful information about genes that are transcriptionally active during both productive and latent phases of infection. This chapter describes how to study genes in HCMV using microarrays and two cell types (productively infected human foreskin fibroblasts, and latently infected primary human myeloid progenitor cells). |
1,224 | 34,016,987 | Латентная инфекция миелоидных клеток вирусом человеческого цитомегаловируса вызывает ряд изменений в экспрессии генов. | Моноциты являются основными мишенями для инфекции человеческого ЦМВ (HCMV) и предполагаются ответственными за гематогенную диссеминацию вируса. Моноциты приобретают различные функциональные черты во время поляризации в классические провоспалительные макрофаги M1 или альтернативные противовоспалительные макрофаги M2. Мы выдвинули гипотезу, что HCMV индуцирует провоспалительные макрофаги M1 после инфекции, чтобы способствовать распространению вируса, так как, с биологической точки зрения, провоспалительное состояние предоставляет инструменты для продвижения инфицированных моноцитов из крови в ткань. Чтобы проверить эту гипотезу преобразования моноцитов от нормального спокойного фенотипа к воспалительному фенотипу, мы использовали микрочипы Affymetrix для получения транскрипционного профиля инфицированных моноцитов в момент времени, который наши данные подчеркивают как ключевой временной регуляторный пункт после инфекции. Мы обнаружили, что HCMV значительно увеличивал экспрессию 583 (5,2%) от общего числа генов и уменьшал экспрессию 621 (5,5%) от общего числа генов ≥1,5 раза через 4 часа после инфицирования. Дальнейший анализ онтологии показал, что гены, причастные к классической активации макрофагов M1, стимулировались инфекцией HCMV. Мы выявили, что 65% генов, строго связанных с поляризацией M1, были активированы, в то время как только 4% генов, связанных исключительно с поляризацией M2, были активированы. Анализ хемокино́ма моноцитов на уровне транскрипции показал, что 44% хемокинов макрофагов M1 и 33% хемокинов макрофагов M2 были активированы. Протеомический анализ с использованием массивов антител к хемокинам подтвердил секрецию этих хемотаксических белков инфицированными HCMV моноцитами. В целом результаты показывают, что транскриптом моноцитов, инфицированных HCMV, демонстрировал уникальный характер поляризации M1/M2, который был смещен в сторону классического фенотипа активации M1. | 1 | The latent infection of myeloid cells with human cytomegalovirus induces a number of changes in gene expression. | Monocytes are primary targets for human CMV (HCMV) infection and are proposed to be responsible for hematogenous dissemination of the virus. Monocytes acquire different functional traits during polarization to the classical proinflammatory M1 macrophage or the alternative antiinflammatory M2 macrophage. We hypothesized that HCMV induced a proinflammatory M1 macrophage following infection to promote viral dissemination because, biologically, a proinflammatory state provides the tools to drive infected monocytes from the blood into the tissue. To test this hypothesis of monocyte conversion from a normal quiescent phenotype to an inflammatory phenotype, we used Affymetrix Microarray to acquire a transcriptional profile of infected monocytes at a time point our data emphasized is a key temporal regulatory point following infection. We found that HCMV significantly up-regulated 583 (5.2%) of the total genes and down-regulated 621 (5.5%) of the total genes>or=1.5-fold at 4 h postinfection. Further ontology analysis revealed that genes implicated in classical M1 macrophage activation were stimulated by HCMV infection. We found that 65% of genes strictly associated with M1 polarization were up-regulated, while only 4% of genes solely associated with M2 polarization were up-regulated. Analysis of the monocyte chemokinome at the transcriptional level showed that 44% of M1 and 33% of M2 macrophage chemokines were up-regulated. Proteomic analysis using chemokine Ab arrays confirmed the secretion of these chemotactic proteins from HCMV-infected monocytes. Overall, the results identify that the HCMV-infected monocyte transcriptome displayed a unique M1/M2 polarization signature that was skewed toward the classical M1 activation phenotype. |
1,227 | 25,641,414 | Средний уровень суицидов среди женщин выше после выкидыша, чем после рождения живого ребенка. | ЦЕЛЬ
Определить уровень самоубийств, связанных с беременностью, в зависимости от типа беременности.
ДИЗАЙН
Исследование с использованием связи регистров. Информация о самоубийствах среди женщин репродуктивного возраста была связана с финскими регистрами рождения, абортов и выписки из больниц, чтобы выяснить, сколько женщин, совершивших самоубийство, прошли через завершенную беременность в последний год своей жизни.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Национальные данные Финляндии.
ИССЛЕДУЕМЫЕ ПРЕДМЕТЫ
Женщины, совершившие самоубийство в период с 1987 по 1994 год.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Было выявлено 73 самоубийства, связанные с беременностью, что составляет 5,4% от общего числа самоубийств женщин в данной возрастной группе. Среднегодовой уровень самоубийств составил 11,3 на 100 000. Уровень самоубийств, связанных с родами, был значительно ниже (5,9), а уровень, связанный с выкидышем (18,1) и искусственным прерыванием беременности (34,7), был значительно выше, чем в общей популяции. Риск, связанный с родами, был выше среди подростков, а риск, связанный с абортом, увеличивался во всех возрастных группах. Женщины, совершившие самоубийство, как правило, относились к более низким социальным классам и были чаще незамужними по сравнению с другими женщинами, завершившими беременность.
ВЫВОДЫ
Повышенный риск самоубийств после искусственного прерывания беременности указывает либо на общие факторы риска для обоих случаев, либо на вредные последствия искусственного прерывания беременности для психического здоровья. | 1 | The mean suicide rate in women is higher after miscarriage than live birth. | OBJECTIVE To determine rates of suicide associated with pregnancy by the type of pregnancy.
DESIGN Register linkage study. Information on suicides in women of reproductive age was linked with the Finnish birth, abortion, and hospital discharge registers to find out how many women who committed suicide had had a completed pregnancy during her last year of life.
SETTING Nationwide data from Finland. SUBJECTS Women who committed suicide in 1987-94.
RESULTS There were 73 suicides associated with pregnancy, representing 5.4% of all suicides in women in this age group. The mean annual suicide rate was 11.3 per 100,000. The suicide rate associated with birth was significantly lower (5.9) and the rates associated with miscarriage (18.1) and induced abortion (34.7) were significantly higher than in the population. The risk associated with birth was higher among teenagers and that associated with abortion was increased in all age groups. Women who had committed a suicide tended to come from lower social classes and were more likely to be unmarried than other women who had had a completed pregnancy.
CONCLUSIONS The increased risk of suicide after an induced abortion indicates either common risk factors for both or harmful effects of induced abortion on mental health. |
1,228 | 25,641,414 | Средний уровень самоубийств среди женщин ниже после выкидыша, чем после рождения живого ребенка. | ЦЕЛЬ
Определить уровень самоубийств, связанных с беременностью, в зависимости от типа беременности.
ДИЗАЙН
Исследование с использованием связи регистров. Информация о самоубийствах среди женщин репродуктивного возраста была связана с финскими регистрами рождения, абортов и выписки из больниц, чтобы выяснить, сколько женщин, совершивших самоубийство, прошли через завершенную беременность в последний год своей жизни.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Национальные данные Финляндии.
ИССЛЕДУЕМЫЕ ПРЕДМЕТЫ
Женщины, совершившие самоубийство в период с 1987 по 1994 год.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Было выявлено 73 самоубийства, связанные с беременностью, что составляет 5,4% от общего числа самоубийств женщин в данной возрастной группе. Среднегодовой уровень самоубийств составил 11,3 на 100 000. Уровень самоубийств, связанных с родами, был значительно ниже (5,9), а уровень, связанный с выкидышем (18,1) и искусственным прерыванием беременности (34,7), был значительно выше, чем в общей популяции. Риск, связанный с родами, был выше среди подростков, а риск, связанный с абортом, увеличивался во всех возрастных группах. Женщины, совершившие самоубийство, как правило, относились к более низким социальным классам и были чаще незамужними по сравнению с другими женщинами, завершившими беременность.
ВЫВОДЫ
Повышенный риск самоубийств после искусственного прерывания беременности указывает либо на общие факторы риска для обоих случаев, либо на вредные последствия искусственного прерывания беременности для психического здоровья. | 0 | The mean suicide rate in women is lower after miscarriage than live birth. | OBJECTIVE To determine rates of suicide associated with pregnancy by the type of pregnancy.
DESIGN Register linkage study. Information on suicides in women of reproductive age was linked with the Finnish birth, abortion, and hospital discharge registers to find out how many women who committed suicide had had a completed pregnancy during her last year of life.
SETTING Nationwide data from Finland. SUBJECTS Women who committed suicide in 1987-94.
RESULTS There were 73 suicides associated with pregnancy, representing 5.4% of all suicides in women in this age group. The mean annual suicide rate was 11.3 per 100,000. The suicide rate associated with birth was significantly lower (5.9) and the rates associated with miscarriage (18.1) and induced abortion (34.7) were significantly higher than in the population. The risk associated with birth was higher among teenagers and that associated with abortion was increased in all age groups. Women who had committed a suicide tended to come from lower social classes and were more likely to be unmarried than other women who had had a completed pregnancy.
CONCLUSIONS The increased risk of suicide after an induced abortion indicates either common risk factors for both or harmful effects of induced abortion on mental health. |
1,229 | 1,676,568 | Микротрубочкозависимая доставка и секреция матриксных металлопротеиназ (MMP) частично ответственна за разборку адгезионных участков. | Оборот интегрин-зависимых фокальных адгезий (FA) с внеклеточным матриксом (ECM) является необходимым для координированного движения клеток. У коллективно мигрирующих человеческих кератиноцитов FA собираются рядом с передним краем, растут и созревают в результате сокращающих сил и распадаются под продвигающимся телом клетки. Мы сообщаем, что кластеризация ассоциированных с микротрубочками белков CLASP1 и CLASP2 вокруг FA временно коррелирует с оборотом FA. CLASP и LL5β (также известный как PHLDB2), который рекрутирует CLASP к FA, способствуют разборке FA. CLASP также необходимы для деградации ECM, связанной с FA, а ингибирование матриксных металлопротеиназ замедляет разборку FA так же, как и истощение CLASP или PHLDB2 (LL5β). Наконец, прикрепление микротрубочек, управляемое CLASP, к FA создает направленный к FA транспортный путь для доставки, стыковки и локализованного слияния экзоцитарных везикул рядом с FA. Мы предполагаем, что CLASP соединяют организацию микротрубочек, транспорт везикул и взаимодействия клеток с ECM, устанавливая локальный путь секреции, который способствует обороту FA, разрывая связи клетка-матрикс. | 1 | The microtubule-dependent delivery and secretion of matrix metalloproteases (MMPs) is partially responsible for the disassembly of adhesion sites. | Turnover of integrin-based focal adhesions (FAs) with the extracellular matrix (ECM) is essential for coordinated cell movement. In collectively migrating human keratinocytes, FAs assemble near the leading edge, grow and mature as a result of contractile forces and disassemble underneath the advancing cell body. We report that clustering of microtubule-associated CLASP1 and CLASP2 proteins around FAs temporally correlates with FA turnover. CLASPs and LL5β (also known as PHLDB2), which recruits CLASPs to FAs, facilitate FA disassembly. CLASPs are further required for FA-associated ECM degradation, and matrix metalloprotease inhibition slows FA disassembly similarly to CLASP or PHLDB2 (LL5β) depletion. Finally, CLASP-mediated microtubule tethering at FAs establishes an FA-directed transport pathway for delivery, docking and localized fusion of exocytic vesicles near FAs. We propose that CLASPs couple microtubule organization, vesicle transport and cell interactions with the ECM, establishing a local secretion pathway that facilitates FA turnover by severing cell-matrix connections. |
1,230 | 13,905,670 | Малая аллель G гена FOXO3 снижает уровень провоспалительных цитокинов. | Клиническое течение и конечный исход, или прогноз, сложных заболеваний сильно варьируются между пораженными индивидуумами. Эта вариабельность критически определяет воздействие болезни на жизнь пациента, но остается очень слабо изученной. Здесь мы используем существующие данные исследований ассоциаций по всему геному, чтобы понять роль генетики в прогнозе. Мы выявляем некодирующий полиморфизм в FOXO3A (rs12212067: T > G), при котором минорный (G) аллель, несмотря на то, что он не связан с восприимчивостью к заболеванию, ассоциирован с более легким течением болезни Крона и ревматоидного артрита, а также с повышенным риском тяжелой формы малярии. Показано, что наличие минорного аллеля ограничивает воспалительные реакции в моноцитах через путь, связанный с FOXO3, который через TGFβ1 снижает выработку провоспалительных цитокинов, включая TNFα, и увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, включая IL-10. Таким образом, мы выявляем общую генетическую причастность к прогнозу различных заболеваний, которая действует через путь, управляемый FOXO3, модулирующий воспалительные реакции. | 1 | The minor G allele of FOXO3 downregulates pro-inflammatory cytokines. | The clinical course and eventual outcome, or prognosis, of complex diseases varies enormously between affected individuals. This variability critically determines the impact a disease has on a patient's life but is very poorly understood. Here, we exploit existing genome-wide association study data to gain insight into the role of genetics in prognosis. We identify a noncoding polymorphism in FOXO3A (rs12212067: T > G) at which the minor (G) allele, despite not being associated with disease susceptibility, is associated with a milder course of Crohn's disease and rheumatoid arthritis and with increased risk of severe malaria. Minor allele carriage is shown to limit inflammatory responses in monocytes via a FOXO3-driven pathway, which through TGFβ1 reduces production of proinflammatory cytokines, including TNFα, and increases production of anti-inflammatory cytokines, including IL-10. Thus, we uncover a shared genetic contribution to prognosis in distinct diseases that operates via a FOXO3-driven pathway modulating inflammatory responses. |
1,231 | 13,905,670 | Минорный G-аллель гена FOXO3 связан с менее тяжелыми симптомами болезни Крона. | Клиническое течение и конечный исход, или прогноз, сложных заболеваний сильно варьируются между пораженными индивидуумами. Эта вариабельность критически определяет воздействие болезни на жизнь пациента, но остается очень слабо изученной. Здесь мы используем существующие данные исследований ассоциаций по всему геному, чтобы понять роль генетики в прогнозе. Мы выявляем некодирующий полиморфизм в FOXO3A (rs12212067: T > G), при котором минорный (G) аллель, несмотря на то, что он не связан с восприимчивостью к заболеванию, ассоциирован с более легким течением болезни Крона и ревматоидного артрита, а также с повышенным риском тяжелой формы малярии. Показано, что наличие минорного аллеля ограничивает воспалительные реакции в моноцитах через путь, связанный с FOXO3, который через TGFβ1 снижает выработку провоспалительных цитокинов, включая TNFα, и увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, включая IL-10. Таким образом, мы выявляем общую генетическую причастность к прогнозу различных заболеваний, которая действует через путь, управляемый FOXO3, модулирующий воспалительные реакции. | 1 | The minor G allele of FOXO3 is related to less severe symptoms of Crohn's Disease. | The clinical course and eventual outcome, or prognosis, of complex diseases varies enormously between affected individuals. This variability critically determines the impact a disease has on a patient's life but is very poorly understood. Here, we exploit existing genome-wide association study data to gain insight into the role of genetics in prognosis. We identify a noncoding polymorphism in FOXO3A (rs12212067: T > G) at which the minor (G) allele, despite not being associated with disease susceptibility, is associated with a milder course of Crohn's disease and rheumatoid arthritis and with increased risk of severe malaria. Minor allele carriage is shown to limit inflammatory responses in monocytes via a FOXO3-driven pathway, which through TGFβ1 reduces production of proinflammatory cytokines, including TNFα, and increases production of anti-inflammatory cytokines, including IL-10. Thus, we uncover a shared genetic contribution to prognosis in distinct diseases that operates via a FOXO3-driven pathway modulating inflammatory responses. |
1,234 | 13,905,670 | Минорный G-аллель гена FOXO3 повышает уровень IL-10. | Клиническое течение и конечный исход, или прогноз, сложных заболеваний сильно варьируются между пораженными индивидуумами. Эта вариабельность критически определяет воздействие болезни на жизнь пациента, но остается очень слабо изученной. Здесь мы используем существующие данные исследований ассоциаций по всему геному, чтобы понять роль генетики в прогнозе. Мы выявляем некодирующий полиморфизм в FOXO3A (rs12212067: T > G), при котором минорный (G) аллель, несмотря на то, что он не связан с восприимчивостью к заболеванию, ассоциирован с более легким течением болезни Крона и ревматоидного артрита, а также с повышенным риском тяжелой формы малярии. Показано, что наличие минорного аллеля ограничивает воспалительные реакции в моноцитах через путь, связанный с FOXO3, который через TGFβ1 снижает выработку провоспалительных цитокинов, включая TNFα, и увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, включая IL-10. Таким образом, мы выявляем общую генетическую причастность к прогнозу различных заболеваний, которая действует через путь, управляемый FOXO3, модулирующий воспалительные реакции. | 1 | The minor G allele of FOXO3 up-regulates IL-10. | The clinical course and eventual outcome, or prognosis, of complex diseases varies enormously between affected individuals. This variability critically determines the impact a disease has on a patient's life but is very poorly understood. Here, we exploit existing genome-wide association study data to gain insight into the role of genetics in prognosis. We identify a noncoding polymorphism in FOXO3A (rs12212067: T > G) at which the minor (G) allele, despite not being associated with disease susceptibility, is associated with a milder course of Crohn's disease and rheumatoid arthritis and with increased risk of severe malaria. Minor allele carriage is shown to limit inflammatory responses in monocytes via a FOXO3-driven pathway, which through TGFβ1 reduces production of proinflammatory cytokines, including TNFα, and increases production of anti-inflammatory cytokines, including IL-10. Thus, we uncover a shared genetic contribution to prognosis in distinct diseases that operates via a FOXO3-driven pathway modulating inflammatory responses. |
1,237 | 3,654,468 | Наиболее распространенные нежелательные явления при применении семаглутида связаны с сердечно-сосудистой системой. | Значимость
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) являются эффективными методами лечения сахарного диабета 2 типа и в настоящее время доступны только в форме инъекций.
Цели
Сравнить воздействие перорального семаглутида с плацебо (первичная цель) и открытого подкожного семаглутида (вторичная цель) на контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Дизайн, место проведения и пациенты
Фаза 2, рандомизированное, параллельное, дозозависимое исследование продолжительностью 26 недель с 5-недельным последующим наблюдением, проведённое на 100 объектах (больничные клиники, общая врачебная практика и центры клинических исследований) в 14 странах с декабря 2013 года по декабрь 2014 года. Из 1106 оцениваемых участников 632 пациента с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным контролем уровня глюкозы при помощи диеты и упражнений или с применением стабильной дозы метформина были рандомизированы. Рандомизация проводилась с учетом использования метформина.
Вмешательства
Однократный приём перорального семаглутида ежедневно в дозах: 2,5 мг (n = 70), 5 мг (n = 70), 10 мг (n = 70), 20 мг (n = 70), титрация дозы до 40 мг за 4 недели (стандартная титрация; n = 71), за 8 недель (медленная титрация; n = 70), за 2 недели (быстрая титрация; n = 70), пероральное плацебо (n = 71; двойное слепое исследование) или однократный еженедельный подкожный семаглутид в дозе 1,0 мг (n = 70) в течение 26 недель.
Основные конечные точки и показатели
Первичная конечная точка – изменение уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) с исходного уровня до 26-й недели. Вторичные конечные точки включали изменение массы тела и побочные эффекты.
Результаты
Исходные характеристики участников были сопоставимыми в различных группах лечения. Из 632 рандомизированных пациентов (средний возраст 57,1 года [стандартное отклонение 10,6]; мужчины 395 (62,7%); продолжительность диабета 6,3 года [стандартное отклонение 5,2]; масса тела 92,3 кг [стандартное отклонение 16,8]; индекс массы тела (ИМТ) 31,7 [стандартное отклонение 4,3]) 583 (92%) завершили исследование. Среднее снижение уровня HbA1c с исходного уровня до 26-й недели наблюдалось при приёме перорального семаглутида (дозозависимый диапазон: −0,7% до −1,9%), подкожного семаглутида (−1,9%) и плацебо (−0,3%); снижение уровня HbA1c при приёме перорального семаглутида было значимым по сравнению с плацебо (дозозависимый оценочный диапазон ETD для перорального семаглутида по сравнению с плацебо: −0,4% до −1,6%; P = .01 для 2,5 мг и <.001 для всех остальных доз).
Снижение массы тела оказалось выше при приёме перорального семаглутида (дозозависимый диапазон: −2,1 кг до −6,9 кг) и подкожного семаглутида (−6,4 кг) по сравнению с плацебо (−1,2 кг) и было значимым для доз перорального семаглутида 10 мг или выше по сравнению с плацебо (дозозависимый диапазон ETD: −0,9 до −5,7 кг; P < .001).
Побочные эффекты были зафиксированы у 63% до 86% (371 из 490 пациентов) в группах с пероральным семаглутидом, у 81% (56 из 69 пациентов) в группе с подкожным семаглутидом и у 68% (48 из 71 пациента) в группе с плацебо; наиболее частыми были лёгкие или умеренные желудочно-кишечные эффекты.
Выводы и значение
Среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа пероральный семаглутид обеспечил лучший контроль уровня глюкозы по сравнению с плацебо за 26 недель. Эти результаты поддерживают проведение исследований фазы 3 для оценки долгосрочных и клинических результатов, а также безопасности.
Регистрация клинического исследования
clinicaltrials.gov Идентификатор: NCT01923181 | 0 | The most prevalent adverse events to Semaglutide are cardiovascular. | Importance Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists are effective therapies for the treatment of type 2 diabetes and are all currently available as an injection. Objectives To compare the effects of oral semaglutide with placebo (primary) and open-label subcutaneous semaglutide (secondary) on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Design, Setting, and Patients Phase 2, randomized, parallel-group, dosage-finding, 26-week trial with 5-week follow-up at 100 sites (hospital clinics, general practices, and clinical research centers) in 14 countries conducted between December 2013 and December 2014. Of 1106 participants assessed, 632 with type 2 diabetes and insufficient glycemic control using diet and exercise alone or a stable dose of metformin were randomized. Randomization was stratified by metformin use. Interventions Once-daily oral semaglutide of 2.5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40-mg 4-week dose escalation (standard escalation; n = 71), 40-mg 8-week dose escalation (slow escalation; n = 70), 40-mg 2-week dose escalation (fast escalation, n = 70), oral placebo (n = 71; double-blind) or once-weekly subcutaneous semaglutide of 1.0 mg (n = 70) for 26 weeks. Main Outcomes and Measures The primary end point was change in hemoglobing A1c (HbA1c) from baseline to week 26. Secondary end points included change from baseline in body weight and adverse events. Results Baseline characteristics were comparable across treatment groups. Of the 632 randomized patients (mean age, 57.1 years [SD, 10.6]; men, 395 (62.7%); diabetes duration, 6.3 years [SD, 5.2]; body weight, 92.3 kg [SD, 16.8]; BMI, 31.7 [SD, 4.3]), 583 (92%) completed the trial. Mean change in HbA1c level from baseline to week 26 decreased with oral semaglutide (dosage-dependent range, −0.7% to −1.9%) and subcutaneous semaglutide (−1.9%) and placebo (−0.3%); oral semaglutide reductions were significant vs placebo (dosage-dependent estimated treatment difference [ETD] range for oral semaglutide vs placebo, –0.4% to –1.6%; P = .01 for 2.5 mg, <.001 for all other dosages). Reductions in body weight were greater with oral semaglutide (dosage-dependent range, −2.1 kg to −6.9 kg) and subcutaneous semaglutide (−6.4 kg) vs placebo (−1.2 kg), and significant for oral semaglutide dosages of 10 mg or more vs placebo (dosage-dependent ETD range, –0.9 to –5.7 kg; P < .001). Adverse events were reported by 63% to 86% (371 of 490 patients) in the oral semaglutide groups, 81% (56 of 69 patients) in the subcutaneous semaglutide group, and 68% (48 of 71 patients) in the placebo group; mild to moderate gastrointestinal events were most common. Conclusions and Relevance Among patients with type 2 diabetes, oral semaglutide resulted in better glycemic control than placebo over 26 weeks. These findings support phase 3 studies to assess longer-term and clinical outcomes, as well as safety. Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT01923181 |
1,238 | 3,654,468 | Наиболее распространенные побочные эффекты семаглутида связаны с желудочно-кишечным трактом. | Значимость
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) являются эффективными методами лечения сахарного диабета 2 типа и в настоящее время доступны только в форме инъекций.
Цели
Сравнить воздействие перорального семаглутида с плацебо (первичная цель) и открытого подкожного семаглутида (вторичная цель) на контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Дизайн, место проведения и пациенты
Фаза 2, рандомизированное, параллельное, дозозависимое исследование продолжительностью 26 недель с 5-недельным последующим наблюдением, проведённое на 100 объектах (больничные клиники, общая врачебная практика и центры клинических исследований) в 14 странах с декабря 2013 года по декабрь 2014 года. Из 1106 оцениваемых участников 632 пациента с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным контролем уровня глюкозы при помощи диеты и упражнений или с применением стабильной дозы метформина были рандомизированы. Рандомизация проводилась с учетом использования метформина.
Вмешательства
Однократный приём перорального семаглутида ежедневно в дозах: 2,5 мг (n = 70), 5 мг (n = 70), 10 мг (n = 70), 20 мг (n = 70), титрация дозы до 40 мг за 4 недели (стандартная титрация; n = 71), за 8 недель (медленная титрация; n = 70), за 2 недели (быстрая титрация; n = 70), пероральное плацебо (n = 71; двойное слепое исследование) или однократный еженедельный подкожный семаглутид в дозе 1,0 мг (n = 70) в течение 26 недель.
Основные конечные точки и показатели
Первичная конечная точка – изменение уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) с исходного уровня до 26-й недели. Вторичные конечные точки включали изменение массы тела и побочные эффекты.
Результаты
Исходные характеристики участников были сопоставимыми в различных группах лечения. Из 632 рандомизированных пациентов (средний возраст 57,1 года [стандартное отклонение 10,6]; мужчины 395 (62,7%); продолжительность диабета 6,3 года [стандартное отклонение 5,2]; масса тела 92,3 кг [стандартное отклонение 16,8]; индекс массы тела (ИМТ) 31,7 [стандартное отклонение 4,3]) 583 (92%) завершили исследование. Среднее снижение уровня HbA1c с исходного уровня до 26-й недели наблюдалось при приёме перорального семаглутида (дозозависимый диапазон: −0,7% до −1,9%), подкожного семаглутида (−1,9%) и плацебо (−0,3%); снижение уровня HbA1c при приёме перорального семаглутида было значимым по сравнению с плацебо (дозозависимый оценочный диапазон ETD для перорального семаглутида по сравнению с плацебо: −0,4% до −1,6%; P = .01 для 2,5 мг и <.001 для всех остальных доз).
Снижение массы тела оказалось выше при приёме перорального семаглутида (дозозависимый диапазон: −2,1 кг до −6,9 кг) и подкожного семаглутида (−6,4 кг) по сравнению с плацебо (−1,2 кг) и было значимым для доз перорального семаглутида 10 мг или выше по сравнению с плацебо (дозозависимый диапазон ETD: −0,9 до −5,7 кг; P < .001).
Побочные эффекты были зафиксированы у 63% до 86% (371 из 490 пациентов) в группах с пероральным семаглутидом, у 81% (56 из 69 пациентов) в группе с подкожным семаглутидом и у 68% (48 из 71 пациента) в группе с плацебо; наиболее частыми были лёгкие или умеренные желудочно-кишечные эффекты.
Выводы и значение
Среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа пероральный семаглутид обеспечил лучший контроль уровня глюкозы по сравнению с плацебо за 26 недель. Эти результаты поддерживают проведение исследований фазы 3 для оценки долгосрочных и клинических результатов, а также безопасности.
Регистрация клинического исследования
clinicaltrials.gov Идентификатор: NCT01923181 | 1 | The most prevalent adverse events to Semaglutide are gastrointestinal. | Importance Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists are effective therapies for the treatment of type 2 diabetes and are all currently available as an injection. Objectives To compare the effects of oral semaglutide with placebo (primary) and open-label subcutaneous semaglutide (secondary) on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Design, Setting, and Patients Phase 2, randomized, parallel-group, dosage-finding, 26-week trial with 5-week follow-up at 100 sites (hospital clinics, general practices, and clinical research centers) in 14 countries conducted between December 2013 and December 2014. Of 1106 participants assessed, 632 with type 2 diabetes and insufficient glycemic control using diet and exercise alone or a stable dose of metformin were randomized. Randomization was stratified by metformin use. Interventions Once-daily oral semaglutide of 2.5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40-mg 4-week dose escalation (standard escalation; n = 71), 40-mg 8-week dose escalation (slow escalation; n = 70), 40-mg 2-week dose escalation (fast escalation, n = 70), oral placebo (n = 71; double-blind) or once-weekly subcutaneous semaglutide of 1.0 mg (n = 70) for 26 weeks. Main Outcomes and Measures The primary end point was change in hemoglobing A1c (HbA1c) from baseline to week 26. Secondary end points included change from baseline in body weight and adverse events. Results Baseline characteristics were comparable across treatment groups. Of the 632 randomized patients (mean age, 57.1 years [SD, 10.6]; men, 395 (62.7%); diabetes duration, 6.3 years [SD, 5.2]; body weight, 92.3 kg [SD, 16.8]; BMI, 31.7 [SD, 4.3]), 583 (92%) completed the trial. Mean change in HbA1c level from baseline to week 26 decreased with oral semaglutide (dosage-dependent range, −0.7% to −1.9%) and subcutaneous semaglutide (−1.9%) and placebo (−0.3%); oral semaglutide reductions were significant vs placebo (dosage-dependent estimated treatment difference [ETD] range for oral semaglutide vs placebo, –0.4% to –1.6%; P = .01 for 2.5 mg, <.001 for all other dosages). Reductions in body weight were greater with oral semaglutide (dosage-dependent range, −2.1 kg to −6.9 kg) and subcutaneous semaglutide (−6.4 kg) vs placebo (−1.2 kg), and significant for oral semaglutide dosages of 10 mg or more vs placebo (dosage-dependent ETD range, –0.9 to –5.7 kg; P < .001). Adverse events were reported by 63% to 86% (371 of 490 patients) in the oral semaglutide groups, 81% (56 of 69 patients) in the subcutaneous semaglutide group, and 68% (48 of 71 patients) in the placebo group; mild to moderate gastrointestinal events were most common. Conclusions and Relevance Among patients with type 2 diabetes, oral semaglutide resulted in better glycemic control than placebo over 26 weeks. These findings support phase 3 studies to assess longer-term and clinical outcomes, as well as safety. Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT01923181 |
1,239 | 4,427,392 | Линия миокардиальных клеток изначально развивается из сердечных предшественников исключительно энтодермального происхождения. | Функциональное сердце состоит из различных линий, происходящих из мезодермы, включая кардиомиоциты, эндотелиальные клетки и клетки сосудистой гладкой мускулатуры. Исследования эмбрионов мышей и моделей дифференцировки эмбриональных стволовых клеток мышей предоставили доказательства, указывающие на то, что эти три линии развиваются из общего предшественника сердечно-сосудистой системы, положительного по маркеру Flk-1 (рецептор белка с доменом вставки киназы, также известный как Kdr), который представляет одну из раннейших стадий спецификации мезодермы в сердечно-сосудистую линию. Чтобы определить, существует ли сопоставимый предшественник в процессе человеческой кардиогенеза, мы проанализировали развитие сердечно-сосудистых линий в культурах дифференцировки человеческих эмбриональных стволовых клеток. Здесь мы показываем, что после индукции с использованием комбинации активина А, костного морфогенетического белка 4 (BMP4), базального фактора роста фибробластов (bFGF, также известного как FGF2), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF, также известного как VEGFA) и гомолога диккоффа 1 (DKK1) в среде без сыворотки эмбриоидные тельца, полученные из человеческих эмбриональных стволовых клеток, генерируют популяцию KDRlow/C-KIT(CD117)neg, которая демонстрирует потенциал к формированию кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток и клеток сосудистой гладкой мускулатуры in vitro, а также после трансплантации in vivo. При культивировании в монослойных культурах эти клетки KDRlow/C-KITneg дифференцируются, образуя популяции, содержащие более 50% сокращающихся кардиомиоцитов. Популяции, полученные из фракции KDRlow/C-KITneg, дают начало колониям, содержащим все три линии, при посеве в культурах в метилцеллюлозной среде. Результаты исследований с ограничительным разведением и эксперименты по смешиванию клеток подтверждают интерпретацию, что эти колонии являются клонами, указывая на то, что они развиваются из клетки-предшественника, формирующей сердечно-сосудистые колонии. Совместно эти выводы идентифицируют человеческого предшественника сердечно-сосудистой системы, который определяет одну из раннейших стадий развития человеческого сердца. | 0 | The myocardial cell lineage originally develops from cardiac progenitors of exclusively endodermal origin. | The functional heart is comprised of distinct mesoderm-derived lineages including cardiomyocytes, endothelial cells and vascular smooth muscle cells. Studies in the mouse embryo and the mouse embryonic stem cell differentiation model have provided evidence indicating that these three lineages develop from a common Flk-1+ (kinase insert domain protein receptor, also known as Kdr) cardiovascular progenitor that represents one of the earliest stages in mesoderm specification to the cardiovascular lineages. To determine whether a comparable progenitor is present during human cardiogenesis, we analysed the development of the cardiovascular lineages in human embryonic stem cell differentiation cultures. Here we show that after induction with combinations of activin A, bone morphogenetic protein 4 (BMP4), basic fibroblast growth factor (bFGF, also known as FGF2), vascular endothelial growth factor (VEGF, also known as VEGFA) and dickkopf homolog 1 (DKK1) in serum-free media, human embryonic-stem-cell-derived embryoid bodies generate a KDRlow/C-KIT(CD117)neg population that displays cardiac, endothelial and vascular smooth muscle potential in vitro and, after transplantation, in vivo. When plated in monolayer cultures, these KDRlow/C-KITneg cells differentiate to generate populations consisting of greater than 50% contracting cardiomyocytes. Populations derived from the KDRlow/C-KITneg fraction give rise to colonies that contain all three lineages when plated in methylcellulose cultures. Results from limiting dilution studies and cell-mixing experiments support the interpretation that these colonies are clones, indicating that they develop from a cardiovascular colony-forming cell. Together, these findings identify a human cardiovascular progenitor that defines one of the earliest stages of human cardiac development. |
1,246 | 7,662,395 | Политика одного ребенка создала благоприятную среду для младенцев женского пола. | ЦЕЛИ Изучить использование местных данных о гражданской регистрации для оценки перинатальной смертности в типичном сельском округе менее развитой провинции Китая в 1999-2000 годах.
ДИЗАЙН Ретроспективное когортное исследование. Беременности в когорте женщин отслеживались с момента регистрации беременности до состояния ребенка через семь дней после рождения.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Обычная регистрация семейного планирования в 20 сельских поселках в восточном Китае.
ИСПЫТУЕМЫЕ 3697 беременностей, зарегистрированных местной системой планирования семьи в течение 1999 года.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ Аборты, мертворождения, ранняя неонатальная смертность, перинатальная смертность.
РЕЗУЛЬТАТЫ Удалось отследить почти все случаи, было утеряно только три. Средний возраст женщин при беременности составлял 25,9 года. Триста двенадцать беременностей закончились абортами, а 240 завершились выкидышами (всего 552, 15%). Уровень перинатальной смертности составил 69 на 1000 родов, уровень мертворождений — 24 на 1000 родов, а ранняя неонатальная смертность — 46 на 1000 живорождений. Ранняя неонатальная смертность составила 29 у мальчиков и 69 у девочек на 1000 живорождений. Уровень перинатальной смертности значительно увеличивался с увеличением числа родов и был выше в поселках с более низким доходом на душу населения.
ВЫВОДЫ Система планирования семьи на самом местном уровне является полезным источником данных для изучения перинатальной смертности в сельских районах Китая. Уровень перинатальной смертности в изучаемом округе был выше, чем ранее сообщалось как для сельских, так и для городских районов Китая. Результаты по паритету и полу младенцев вызывают озабоченность по поводу воздействия политики одного ребенка. | 0 | The one-child policy has created a hospitable environment for female infants. | OBJECTIVES To explore the use of local civil registration data to assess the perinatal mortality in a typical rural county in a less developed province in China, 1999-2000.
DESIGN Retrospective cohort study. Pregnancies in a cohort of women followed from registration of pregnancy to outcome of infant seven days after birth.
SETTING Routine family planning records in 20 rural townships in eastern China. SUBJECTS 3697 pregnancies registered by the local family planning system during 1999.
MAIN OUTCOME MEASURES Abortions, stillbirths, early neonatal mortality, perinatal mortality.
RESULTS Only three cases were lost to follow up. The average age of the women at pregnancy was 25.9 years. Three hundred and twelve pregnancies were aborted and 240 ended in miscarriage (total 552, 15%). The perinatal mortality rate was 69 per 1000 births, the rate of stillbirth was 24 per 1000 births, and the early neonatal mortality was 46 per 1000 live births. The early neonatal mortality was 29 in boys and 69 in girls per 1000 live births. The perinatal mortality rate increased notably with parity and was higher in townships having lower income per capita.
CONCLUSIONS The family planning system at the most local level is a useful data source for studying perinatal mortality in rural China. The perinatal mortality rate in the study county was higher than previously reported for both rural and urban areas in China. The results by parity and sex of the infant raise concern over the impact of the one child policy. |
1,248 | 7,209,559 | Пик частоты переломов приходится на период пубертатного скачка роста у молодых подростков. | КОНТЕКСТ
Частота переломов дистального отдела предплечья у детей достигает пика в период пубертатного скачка роста, возможно, потому что физическая активность увеличивается в период временного дефицита кортикальной костной массы из-за повышенной потребности в кальции во время максимального роста скелета. Таким образом, изменения в физической активности или рационе питания могут влиять на риск перелома предплечья.
ЦЕЛЬ
Определить, произошли ли изменения в частоте переломов дистального отдела предплечья у детей за последние годы.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ
Исследование на основе популяции среди жителей города Рочестер, штат Миннесота, моложе 35 лет с переломами дистального отдела предплечья в 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991 и 1999-2001 годах.
ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ
Оценка частоты переломов дистального отдела предплечья в 4 временных периодах.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Скорректированные по возрасту и полу ежегодные показатели частоты на 100 000 человек увеличились с 263,3 (95% доверительный интервал [ДИ], 231,1-295,4) в 1969-1971 годы до 322,3 (95% ДИ, 285,3-359,4) в 1979-1981 годы и до 399,8 (95% ДИ, 361,0-438,6) в 1989-1991 годы, прежде чем стабилизироваться на уровне 372,9 (95% ДИ, 339,1-406,7) в 1999-2001 годы. Скорректированные по возрасту показатели на 100 000 человек были на 32% выше среди мужских жителей в 1999-2001 годах по сравнению с 1969-1971 годами (409,4 [95% ДИ, 359,9-459,0] против 309,4 [95% ДИ, 259,3-359,5]; P = 0,01) и на 56% выше среди женских жителей за тот же период (334,3 [95% ДИ, 288,6-380,1] против 214,6 [95% ДИ, 174,9-254,4]; P<0,001). Пик частоты и наибольший рост наблюдались в возрасте от 11 до 14 лет у мальчиков и от 8 до 11 лет у девочек.
ВЫВОДЫ
Зафиксировано статистически значимое увеличение частоты переломов дистального отдела предплечья у детей и подростков, однако в настоящее время неясно, вызвано ли это изменением характера физической активности, снижением формирования костной массы из-за недостаточного потребления кальция или совокупностью этих факторов. Однако, учитывая большое количество детских переломов, необходимы исследования для определения причин этого увеличения. | 1 | The peak incidence of fractures occurs during pubertal growth spurt in early adolescents. | CONTEXT The incidence of distal forearm fractures in children peaks around the time of the pubertal growth spurt, possibly because physical activity increases at the time of a transient deficit in cortical bone mass due to the increased calcium demand during maximal skeletal growth. Changes in physical activity or diet may therefore influence risk of forearm fracture.
OBJECTIVE To determine whether there has been a change in the incidence of distal forearm fractures in children in recent years.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Population-based study among Rochester, Minn, residents younger than 35 years with distal forearm fractures in 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991, and 1999-2001.
MAIN OUTCOME MEASURE Estimated incidence of distal forearm fractures in 4 time periods.
RESULTS Comparably age- and sex-adjusted annual incidence rates per 100 000 increased from 263.3 (95% confidence interval [CI], 231.1-295.4) in 1969-1971 to 322.3 (95% CI, 285.3-359.4) in 1979-1981 and to 399.8 (95% CI, 361.0-438.6) in 1989-1991 before leveling off at 372.9 (95% CI, 339.1-406.7) in 1999-2001. Age-adjusted incidence rates per 100 000 were 32% greater among male residents in 1999-2001 compared with 1969-1971 (409.4 [95% CI, 359.9-459.0] vs 309.4 [95% CI, 259.3-359.5]; P =.01) and 56% greater among female residents in the same time periods (334.3 [95% CI, 288.6-380.1] vs 214.6 [95% CI, 174.9-254.4]; P<.001). The peak incidence and greatest increase occurred between ages 11 and 14 years in boys and 8 and 11 years in girls.
CONCLUSIONS There has been a statistically significant increase in the incidence of distal forearm fractures in children and adolescents, but whether this is due to changing patterns of physical activity, decreased bone acquisition due to poor calcium intake, or both is unclear at present. Given the large number of childhood fractures, however, studies are needed to define the cause(s) of this increase. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.