claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
531 | 25,413,327 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки способны давать начало дифференцированным потомкам, представляющим все три эмбриональных зародышевых слоя. | Эмбриональные стволовые (ЭС) клеточные линии, полученные из человеческих бластоцист, обладают потенциалом развития, позволяющим формировать производные всех трех эмбриональных зародышевых слоев, даже после длительного культивирования. Здесь мы описываем клональное получение двух линий человеческих ЭС клеток, H9.1 и H9.2. На момент клонального получения линий ЭС клеток H9.1 и H9.2 исходная линия ЭС клеток, H9, уже непрерывно культивировалась в течение 6 месяцев. После дополнительных 8 месяцев культивирования линии ЭС клеток H9.1 и H9.2 продолжали: (1) активно пролиферировать, (2) выражать высокий уровень теломеразы и (3) сохранять нормальные кариотипы. Длина теломер, хотя и варьировала, оставалась в пределах от 8 до 12 кб в клетках H9.1 и H9.2 на поздних этапах пассажа. Клетки H9.1 и H9.2 на поздних этапах пассажа обе формировали тератомы у мышей SCID-beige, которые включали дифференцированные производные всех трех эмбриональных зародышевых слоев. Эти результаты демонстрируют плюрипотентность одиночных человеческих ЭС клеток, сохранение плюрипотентности в течение длительного периода культивирования и долгосрочные свойства самоподдержания культивируемых человеческих ЭС клеток. Удивительный потенциал развития, пролиферативная способность и стабильность кариотипа человеческих ЭС клеток отличают их от взрослых клеток. | 1 | Human embryonic stem cells have the capacity to give rise to differentiated progeny representative of all three embryonic germ layers. | Embryonic stem (ES) cell lines derived from human blastocysts have the developmental potential to form derivatives of all three embryonic germ layers even after prolonged culture. Here we describe the clonal derivation of two human ES cell lines, H9.1 and H9.2. At the time of the clonal derivation of the H9.1 and H9.2 ES cell lines, the parental ES cell line, H9, had already been continuously cultured for 6 months. After an additional 8 months of culture, H9.1 and H9.2 ES cell lines continued to: (1) actively proliferate, (2) express high levels of telomerase, and (3) retain normal karyotypes. Telomere lengths, while somewhat variable, were maintained between 8 and 12 kb in high-passage H9.1 and H9.2 cells. High-passage H9.1 and H9.2 cells both formed teratomas in SCID-beige mice that included differentiated derivatives of all three embryonic germ layers. These results demonstrate the pluripotency of single human ES cells, the maintenance of pluripotency during an extended period of culture, and the long-term self-renewing properties of cultured human ES cells. The remarkable developmental potential, proliferative capacity, and karyotypic stability of human ES cells distinguish them from adult cells. |
531 | 36,651,210 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки обладают способностью давать начало дифференцированным клеткам-потомкам, представляющим все три эмбриональных зародышевых слоя. | Эмбриональные стволовые клетки обладают способностью оставаться недифференцированными и бесконечно пролиферировать in vitro, при этом сохраняя потенциал к дифференцировке в производные всех трех зародышевых листков. Таким образом, эти клетки имеют потенциал для исследований дифференцировки in vitro, изучения функций генов и других направлений. Целью данного исследования было создание линии эмбриональных стволовых клеток человека. Внутреннюю клеточную массу бластоцисты человека отделяли и культивировали на эмбриональных фибробластах мыши в среде для стволовых клеток с соответствующими добавками. Полученную линию оценивали по следующим критериям: морфология, пассирование, замораживание и размораживание, щелочная фосфатаза, экспрессия Oct-4, антигенные поверхностные маркеры, включая Tra-1-60 и Tra-1-81, а также кариотип и спонтанная дифференцировка. Дифференцированные кардиомиоциты и нейроны оценивали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии и иммуноцитохимии. Здесь мы сообщаем о получении новой линии эмбриональных стволовых клеток (Royan H1) из бластоцисты человека, которые сохраняют недифференцированную морфологию на протяжении более 30 пассирований, поддерживают нормальный XX-кариотип, остаются жизнеспособными после замораживания и размораживания, а также экспрессируют щелочную фосфатазу, Oct-4, Tra-1-60 и Tra-1-81. Эти клетки остаются недифференцированными при культивировании на слоях кормовых клеток из эмбриональных фибробластов мыши как в присутствии, так и в отсутствии рекомбинантного человеческого ингибирующего фактора лейкемии. Клетки Royan H1 могут дифференцироваться in vitro в отсутствие слоев кормовых клеток и образовывать эмбриоидные тельца, которые могут далее дифференцироваться в пульсирующие кардиомиоциты, а также нейроны. Эти результаты характеризуют клетки Royan H1 как новую линию эмбриональных стволовых клеток человека. | 1 | Human embryonic stem cells have the capacity to give rise to differentiated progeny representative of all three embryonic germ layers. | Embryonic stem cells have the ability to remain undifferentiated and proliferate indefinitely in vitro while maintaining the potential to differentiate into derivatives of all three embryonic germ layers. These cells have, therefore, potential for in vitro differentiation studies, gene function, and so on. The aim of this study was to produce a human embryonic stem cell line. An inner cell mass of a human blastocyst was separated and cultured on mouse embryonic fibroblasts in embryonic stem cell medium with related additives. The established line was evaluated by morphology; passaging; freezing and thawing; alkaline phosphatase; Oct-4 expression; anti-surface markers including Tra-1-60 and Tra-1-81; and karyotype and spontaneous differentiation. Differentiated cardiomyocytes and neurons were evaluated by transmission electron microscopy and immunocytochemistry. Here, we report the derivation of a new embryonic stem cell line (Royan H1) from a human blastocyst that remains undifferentiated in morphology during continuous passaging for more than 30 passages, maintains a normal XX karyotype, is viable after freezing and thawing, and expresses alkaline phosphatase, Oct-4, Tra-1-60, and Tra-1-81. These cells remain undifferentiated when grown on mouse embryonic fibroblast feeder layers in the presence or absence of recombinant human leukemia inhibitory factor. Royan H1 cells can differentiate in vitro in the absence of feeder cells and can produce embryoid bodies that can further differentiate into beating cardiomyocytes as well as neurons. These results define Royan H1 cells as a new human embryonic stem cell line. |
537 | 16,056,514 | Гипокретиновые нейроны подавляют состояние склонности к панике у крыс. | Паническое расстройство — это тяжелое тревожное расстройство с повторяющимися, изнуряющими приступами паники. У людей с паническим расстройством имеются данные о сниженной активности центральной гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также о значительном увеличении автономных и респираторных реакций после внутривенных инфузий гипертонического лактата натрия. В модели панического расстройства на крысах хроническое подавление синтеза ГАМК в дорсомедиальном-перифорникальном гипоталамусе вызывает состояния, аналогичные тревожным, и схожую уязвимость к кардиоэкзитаторным реакциям, вызванным лактатом натрия. Дорсомедиальный-перифорникальный гипоталамус обогащен нейронами, содержащими орексин (ORX, также известный как гипокретин), который играет ключевую роль в возбуждении, бдительности и центральной автономной мобилизации, все из которых являются важными компонентами паники. Здесь мы показываем, что активация нейронов, синтезирующих ORX, необходима для формирования состояния повышенной склонности к панике в модели панического расстройства у крыс, и что или подавление гипоталамического гена, кодирующего ORX (Hcrt), с помощью РНК-интерференции, или системные антагонисты рецепторов ORX-1 блокируют панические реакции. Кроме того, мы показываем, что у людей с панической тревогой повышен уровень ORX в спинномозговой жидкости по сравнению с людьми без панической тревоги. В совокупности наши результаты предполагают, что система ORX может быть вовлечена в патофизиологию панической тревоги, а антагонисты ORX представляют собой потенциально новую стратегию лечения панического расстройства. | 0 | Hypocretin neurones suppress panicprone state in rats. | Panic disorder is a severe anxiety disorder with recurrent, debilitating panic attacks. In individuals with panic disorder there is evidence of decreased central gamma-aminobutyric acid (GABA) activity as well as marked increases in autonomic and respiratory responses after intravenous infusions of hypertonic sodium lactate. In a rat model of panic disorder, chronic inhibition of GABA synthesis in the dorsomedial-perifornical hypothalamus of rats produces anxiety-like states and a similar vulnerability to sodium lactate-induced cardioexcitatory responses. The dorsomedial-perifornical hypothalamus is enriched in neurons containing orexin (ORX, also known as hypocretin), which have a crucial role in arousal, vigilance and central autonomic mobilization, all of which are key components of panic. Here we show that activation of ORX-synthesizing neurons is necessary for developing a panic-prone state in the rat panic model, and either silencing of the hypothalamic gene encoding ORX (Hcrt) with RNAi or systemic ORX-1 receptor antagonists blocks the panic responses. Moreover, we show that human subjects with panic anxiety have elevated levels of ORX in the cerebrospinal fluid compared to subjects without panic anxiety. Taken together, our results suggest that the ORX system may be involved in the pathophysiology of panic anxiety and that ORX antagonists constitute a potential new treatment strategy for panic disorder. |
541 | 45,154,987 | Глутаматерическая нейротрансмиссия в гипоталамусе не связана с энергетическим балансом. | Меланокортиновый рецептор 4 (MC4R) является хорошо известным медиатором поддержания гомеостаза массы тела. Однако нейромедиаторы, которые обеспечивают функцию MC4R, в значительной степени остаются неизвестными; вследствие этого мало что известно о вторичных нейронах нейронного пути MC4R. Области мозга, экспрессирующие Single-minded 1 (Sim1), включая паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVH), представляют собой ключевые участки мозга, опосредующие действие меланокортинов. Мы условно восстановили экспрессию MC4R в нейронах Sim1 на фоне мышей с нокаутированным Mc4r. Восстановление значительно снизило уровень ожирения у мышей с нокаутом Mc4r. Анти-ожирительный эффект полностью исчез при селективном нарушении выпуска глутамата из этих же нейронов Sim1. Это исчезновение было вызвано снижением уровня энергетических расходов и гиперфагией. Подтверждая это, селективное нарушение выпуска глутамата из взрослых нейронов PVH привело к быстрому развитию ожирения через снижение энергетических затрат и гиперфагию. Таким образом, данное исследование устанавливает, что глутамат является основным нейромедиатором, который опосредует действие MC4Rs на нейронах Sim1 в регуляции массы тела. | 0 | Hypothalamic glutamate neurotransmission is unrelated to energy balance. | The melanocortin receptor 4 (MC4R) is a well-established mediator of body weight homeostasis. However, the neurotransmitter(s) that mediate MC4R function remain largely unknown; as a result, little is known about the second-order neurons of the MC4R neural pathway. Single-minded 1 (Sim1)-expressing brain regions, which include the paraventricular nucleus of hypothalamus (PVH), represent key brain sites that mediate melanocortin action. We conditionally restored MC4R expression in Sim1 neurons in the background of Mc4r-null mice. The restoration dramatically reduced obesity in Mc4r-null mice. The anti-obesity effect was completely reversed by selective disruption of glutamate release from those same Sim1 neurons. The reversal was caused by lower energy expenditure and hyperphagia. Corroboratively, selective disruption of glutamate release from adult PVH neurons led to rapid obesity development via reduced energy expenditure and hyperphagia. Thus, this study establishes glutamate as the primary neurotransmitter that mediates MC4Rs on Sim1 neurons in body weight regulation. |
541 | 11,886,686 | Глутаматная нейротрансмиссия в гипоталамусе не связана с энергетическим балансом. | Важность нейропептидов в гипоталамусе была экспериментально установлена. Из-за трудностей оценки их функции in vivo, роли быстродействующих нейромедиаторов глутамата и ГАМК в значительной степени остаются неизвестными. Синаптические везикулярные транспортеры (VGLUT для глутамата и VGAT для ГАМК) необходимы для везикулярного захвата и, следовательно, синаптического высвобождения нейромедиаторов. Вентромедиальные гипоталамические (VMH) нейроны преимущественно глутаматергические и экспрессируют VGLUT2. Чтобы оценить роль высвобождения глутамата из нейронов VMH, мы создали мышей с отсутствием VGLUT2 избирательно в SF1 нейронах (основное подмножество нейронов VMH). У этих мышей наблюдается гипогликемия во время голодания, связанная с нарушением повышения уровня глюкагона, панкреатического гормона, повышающего уровень глюкозы, и с нарушением индукции в печени мРНК, кодирующих PGC-1alpha и глюконеогенезные ферменты PEPCK и G6Pase. Точно так же у этих мышей наблюдаются дефектные контррегуляторные реакции на гипогликемию, вызванную инсулином, и на 2-дезоксиглюкозу (антиметаболит). Таким образом, высвобождение глутамата из нейронов VMH является важным компонентом нейросетей, функционирующих для предотвращения гипогликемии. | 0 | Hypothalamic glutamate neurotransmission is unrelated to energy balance. | The importance of neuropeptides in the hypothalamus has been experimentally established. Due to difficulties in assessing function in vivo, the roles of the fast-acting neurotransmitters glutamate and GABA are largely unknown. Synaptic vesicular transporters (VGLUTs for glutamate and VGAT for GABA) are required for vesicular uptake and, consequently, synaptic release of neurotransmitters. Ventromedial hypothalamic (VMH) neurons are predominantly glutamatergic and express VGLUT2. To evaluate the role of glutamate release from VMH neurons, we generated mice lacking VGLUT2 selectively in SF1 neurons (a major subset of VMH neurons). These mice have hypoglycemia during fasting secondary to impaired fasting-induced increases in the glucose-raising pancreatic hormone glucagon and impaired induction in liver of mRNAs encoding PGC-1alpha and the gluconeogenic enzymes PEPCK and G6Pase. Similarly, these mice have defective counterregulatory responses to insulin-induced hypoglycemia and 2-deoxyglucose (an antimetabolite). Thus, glutamate release from VMH neurons is an important component of the neurocircuitry that functions to prevent hypoglycemia. |
542 | 19,688,024 | IFI16 препятствует фосфорилированию и транслокации STING, что приводит к снижению активации STING. | Множество человеческих клеток способны обнаруживать присутствие чужеродной ДНК во время инфекции через цитозольный рецептор ДНК — синтазу циклического ГМФ-АМФ (cGAS), которая производит второй мессенджер, циклический ГМФ-АМФ (cGAMP). Были описаны и другие предполагаемые рецепторы ДНК, однако их функции — избыточные, тканеспецифичные или интегрированные в путь cGAS-cGAMP — остаются неясными. Здесь мы показываем, что индуцируемый интерфероном-γ белок 16 (IFI16) взаимодействует с cGAS при распознавании ДНК в человеческих кератиноцитах, так как для полного запуска врождённого иммунного ответа на чужеродную ДНК и ДНК-вирусы необходимы оба белка, cGAS и IFI16. IFI16 также требуется для активации STING, вызванной cGAMP, и взаимодействует с STING, способствуя фосфорилированию и транслокации STING. Мы предполагаем, что два рецептора ДНК, IFI16 и cGAS, взаимодействуют для предотвращения ложной активации ответа интерферона 1 типа. | 0 | IFI16 impedes STING phosphorylation and translocation, resulting in reduced activation of STING. | Many human cells can sense the presence of exogenous DNA during infection though the cytosolic DNA receptor cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), which produces the second messenger cyclic GMP-AMP (cGAMP). Other putative DNA receptors have been described, but whether their functions are redundant, tissue-specific or integrated in the cGAS-cGAMP pathway is unclear. Here we show that interferon-γ inducible protein 16 (IFI16) cooperates with cGAS during DNA sensing in human keratinocytes, as both cGAS and IFI16 are required for the full activation of an innate immune response to exogenous DNA and DNA viruses. IFI16 is also required for the cGAMP-induced activation of STING, and interacts with STING to promote STING phosphorylation and translocation. We propose that the two DNA sensors IFI16 and cGAS cooperate to prevent the spurious activation of the type I interferon response. |
547 | 10,648,422 | Выработка IL-10 моноцитами подавляет ответ CD4+ Т-клеток. | Вирусная репликация и транслокация микробов из кишечника в кровь во время ВИЧ-инфекции приводят к гиперактивации иммунной системы, что способствует снижению числа CD4+ Т-клеток при ВИЧ-инфекции. Программируемая смерть-1 (PD-1) и интерлейкин-10 (IL-10) оба повышают свою экспрессию во время ВИЧ-инфекции. Блокирование взаимодействий между PD-1 и лигандом программируемой смерти-1 (PD-L1), а также между IL-10 и рецептором интерлейкина-10 (IL-10R) приводит к элиминации вируса и улучшает функцию Т-клеток в животных моделях хронических вирусных инфекций. Здесь мы показываем, что большое количество микробных продуктов и воспалительных цитокинов в плазме крови у ВИЧ-инфицированных людей приводит к повышению экспрессии PD-1 на моноцитах, что коррелирует с высокими концентрациями IL-10 в плазме. Активация PD-1, экспрессируемого на моноцитах, через PD-L1, экспрессируемый на различных типах клеток, индуцировала продукцию IL-10 и приводила к обратимому дисфункционированию CD4+ Т-клеток. Мы описываем новую функцию PD-1, согласно которой микробные продукты ингибируют экспансию и функцию Т-клеток, повышая уровни PD-1 и продукцию IL-10 моноцитами после связывания PD-1 с PD-L1. | 1 | IL-10 production by monocytes inhibits CD4 + T cell response. | Viral replication and microbial translocation from the gut to the blood during HIV infection lead to hyperimmune activation, which contributes to the decline in CD4+ T cell numbers during HIV infection. Programmed death-1 (PD-1) and interleukin-10 (IL-10) are both upregulated during HIV infection. Blocking interactions between PD-1 and programmed death ligand-1 (PD-L1) and between IL-10 and IL-10 receptor (IL-10R) results in viral clearance and improves T cell function in animal models of chronic viral infections. Here we show that high amounts of microbial products and inflammatory cytokines in the plasma of HIV-infected subjects lead to upregulation of PD-1 expression on monocytes that correlates with high plasma concentrations of IL-10. Triggering of PD-1 expressed on monocytes by PD-L1 expressed on various cell types induced IL-10 production and led to reversible CD4+ T cell dysfunction. We describe a new function for PD-1 whereby microbial products inhibit T cell expansion and function by upregulating PD-1 levels and IL-10 production by monocytes after binding of PD-1 by PD-L1. |
548 | 18,199,839 | Сигнализация IL-6 играет важную роль в атеросклеротическом сердечно-сосудистом заболевании. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Предполагается, что хроническое воспаление способствует различным стадиям патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Сигнализация рецептора интерлейкина-6 (IL6R) распространяет каскады воспаления вниз по цепочке. Для проверки, имеет ли этот путь причинно-следственную связь с ишемической болезнью сердца, мы изучили функциональный генетический вариант, известный своим влиянием на сигнализацию IL6R.
МЕТОДЫ
В рамках совместного метаанализа мы изучили Asp358Ala (rs2228145) в IL6R в отношении ряда традиционных факторов риска и биомаркеров воспаления у 125 222 участников. Мы также сравнили частоту Asp358Ala у 51 441 пациента с ишемической болезнью сердца и у 136 226 контрольных участников. Чтобы получить представление о возможных механизмах, мы оценили связь Asp358Ala с локальной экспрессией генов и стимуляцией интерлейкина-6 после воздействия липополисахарида.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Частота встречаемости минорного аллеля Asp358Ala составляла 39%. Asp358Ala не был связан с уровнями липидов, артериальным давлением, ожирением, нарушением гликемии или курением (значение p для связи на каждый минорный аллель ≥0,04 для каждого показателя). Вместе с тем, на каждую копию унаследованного 358Ala средняя концентрация IL6R увеличивалась на 34,3% (95% ДИ 30,4–38,2), интерлейкина-6 – на 14,6% (10,7–18,4), а средняя концентрация С-реактивного белка снижалась на 7,5% (5,9–9,1) и фибриногена – на 1,0% (0,7–1,3). На каждую копию унаследованного 358Ala риск ишемической болезни сердца снижался на 3,4% (1,8–5,0). Asp358Ala не был связан с уровнями мРНК IL6R или выработкой интерлейкина-6 в моноцитах.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Масштабные генетические и биомаркерные данные человека согласуются с причинной ассоциацией путей, связанных с IL6R, и ишемической болезнью сердца.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Британский фонд сердца; Медицинский исследовательский совет Великобритании; Национальный институт здравоохранения Великобритании, Кембриджский центр биомедицинских исследований; Фонд BUPA. | 1 | IL-6 signaling plays a major role in atherosclerotic cardiovascular disease. | BACKGROUND Persistent inflammation has been proposed to contribute to various stages in the pathogenesis of cardiovascular disease. Interleukin-6 receptor (IL6R) signalling propagates downstream inflammation cascades. To assess whether this pathway is causally relevant to coronary heart disease, we studied a functional genetic variant known to affect IL6R signalling.
METHODS In a collaborative meta-analysis, we studied Asp358Ala (rs2228145) in IL6R in relation to a panel of conventional risk factors and inflammation biomarkers in 125,222 participants. We also compared the frequency of Asp358Ala in 51,441 patients with coronary heart disease and in 136,226 controls. To gain insight into possible mechanisms, we assessed Asp358Ala in relation to localised gene expression and to postlipopolysaccharide stimulation of interleukin 6.
FINDINGS The minor allele frequency of Asp358Ala was 39%. Asp358Ala was not associated with lipid concentrations, blood pressure, adiposity, dysglycaemia, or smoking (p value for association per minor allele ≥0·04 for each). By contrast, for every copy of 358Ala inherited, mean concentration of IL6R increased by 34·3% (95% CI 30·4-38·2) and of interleukin 6 by 14·6% (10·7-18·4), and mean concentration of C-reactive protein was reduced by 7·5% (5·9-9·1) and of fibrinogen by 1·0% (0·7-1·3). For every copy of 358Ala inherited, risk of coronary heart disease was reduced by 3·4% (1·8-5·0). Asp358Ala was not related to IL6R mRNA levels or interleukin-6 production in monocytes.
INTERPRETATION Large-scale human genetic and biomarker data are consistent with a causal association between IL6R-related pathways and coronary heart disease.
FUNDING British Heart Foundation; UK Medical Research Council; UK National Institute of Health Research, Cambridge Biomedical Research Centre; BUPA Foundation. |
553 | 1,471,041 | Плазматические клетки IgA, специфичные для трансглутаминазы 2, редки в дуоденальной слизистой оболочке у пациентов с целиакией в активной фазе болезни. | Целиакия — это иммунноопосредованное заболевание, при котором слизистые аутоантитела к ферменту трансглутаминазе 2 (TG2) образуются в ответ на экзогенный антиген глютен у людей, которые экспрессируют антигены человеческого лейкоцитарного антигена HLA-DQ2 или HLA-DQ8 (источник 3). Мы провели всестороннюю и непредвзятую оценку реакции IgA против TG2 путем клонирования репертуара антител, секретируемых кишечными антителопродуцирующими клетками (ASCs) ex vivo. Мы обнаружили, что плазматические клетки, специфичные к TG2, заметно расширены в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у людей с активной целиакией. Антитела, специфичные к TG2, характеризовались высокой аффинностью, но демонстрировали небольшую адаптацию за счет соматических мутаций. В отличие от плазмобластов периферической крови, индуцированных инфекцией, специфичные к TG2 ASCs недавно не пролиферировали и не демонстрировали кратковременного существования ex vivo. В совокупности эти наблюдения показывают, что существует зародышевый репертуар с высокой аффинностью к TG2, который может способствовать массовому образованию аутоактивных B-клеток. Антитела, специфичные к TG2, не блокировали ферментативную активность и служили субстратами для TG2-опосредованного сшивания при экспрессии в виде IgD или IgM, но не в виде IgA1 или IgG1. Это могло привести к преимущественному привлечению плазматических клеток от наивных B-клеток, экспрессирующих IgD и IgM, что, возможно, объясняет, почему иммунный ответ на TG2 имеет признаки первичного иммунного ответа, несмотря на хронический характер заболевания. | 0 | IgA plasma cells that are specific for transglutaminase 2 are scarce in the duodenal mucosa of celiac disease patients when the disease is active. | Celiac disease is an immune-mediated disorder in which mucosal autoantibodies to the enzyme transglutaminase 2 (TG2) are generated in response to the exogenous antigen gluten in individuals who express human leukocyte antigen HLA-DQ2 or HLA-DQ8 (ref. 3). We assessed in a comprehensive and nonbiased manner the IgA anti-TG2 response by expression cloning of the antibody repertoire of ex vivo–isolated intestinal antibody-secreting cells (ASCs). We found that TG2-specific plasma cells are markedly expanded within the duodenal mucosa in individuals with active celiac disease. TG2-specific antibodies were of high affinity yet showed little adaptation by somatic mutations. Unlike infection-induced peripheral blood plasmablasts, the TG2-specific ASCs had not recently proliferated and were not short-lived ex vivo. Altogether, these observations demonstrate that there is a germline repertoire with high affinity for TG2 that may favor massive generation of autoreactive B cells. TG2-specific antibodies did not block enzymatic activity and served as substrates for TG2-mediated crosslinking when expressed as IgD or IgM but not as IgA1 or IgG1. This could result in preferential recruitment of plasma cells from naive IgD- and IgM-expressing B cells, thus possibly explaining why the antibody response to TG2 bears signs of a primary immune response despite the disease chronicity. |
559 | 3,475,317 | Иммунные реакции в иммунных клетках географически разделены. | Гранулемы являются патологической отличительной чертой туберкулеза (ТБ). Однако их функция и механизмы формирования остаются плохо изученными. Чтобы понять роль гранулем при ТБ, мы провели безоценочный анализ протеомов гранулем у пациентов с туберкулезом. С использованием лазерной микродиссекции, масс-спектрометрии и конфокальной микроскопии мы составили детальные молекулярные карты человеческих гранулем. Мы обнаружили, что центры гранулем обладают провоспалительной средой, которая характеризуется присутствием антимикробных пептидов, реактивных форм кислорода и провоспалительных эйкозаноидов. Напротив, ткань, окружающая казеозный некроз, имеет сравнительно противовоспалительный характер. Эти выводы согласуются с данными, полученными у шести пациентов и у кроликов. Хотя баланс между системными провоспалительными и противовоспалительными сигналами является ключевым для исхода заболевания ТБ, здесь мы обнаружили, что эти сигналы физически разделены внутри каждой гранулемы. На основании протеиновых и липидных снимков человеческих и кроличьих поражений, проанализированных здесь, мы выдвигаем гипотезу, что патологический ответ на ТБ определяется точной анатомической локализацией этих воспалительных путей в процессе развития гранулем. | 1 | Immune responses in immune cells are geographically segregated. | Granulomas are the pathological hallmark of tuberculosis (TB). However, their function and mechanisms of formation remain poorly understood. To understand the role of granulomas in TB, we analyzed the proteomes of granulomas from subjects with tuberculosis in an unbiased manner. Using laser-capture microdissection, mass spectrometry and confocal microscopy, we generated detailed molecular maps of human granulomas. We found that the centers of granulomas have a pro-inflammatory environment that is characterized by the presence of antimicrobial peptides, reactive oxygen species and pro-inflammatory eicosanoids. Conversely, the tissue surrounding the caseum has a comparatively anti-inflammatory signature. These findings are consistent across a set of six human subjects and in rabbits. Although the balance between systemic pro- and anti-inflammatory signals is crucial to TB disease outcome, here we find that these signals are physically segregated within each granuloma. From the protein and lipid snapshots of human and rabbit lesions analyzed here, we hypothesize that the pathologic response to TB is shaped by the precise anatomical localization of these inflammatory pathways during the development of the granuloma. |
562 | 20,101,846 | Улучшения в OER-катализаторах демонстрируют стабильную активность в течение нескольких сотен часов. | Земно-обильные катализаторы на основе переходных металлов первого периода (3d) были разработаны для реакции выделения кислорода (OER); однако они работают при перенапряжениях, значительно превышающих термодинамические требования. Теория функционала плотности предположила, что металлы с высокой валентностью, не относящиеся к 3d, такие как вольфрам, могут модифицировать оксиды 3d-металлов, обеспечивая практически оптимальные энергии адсорбции для промежуточных продуктов OER. Мы разработали синтез при комнатной температуре для получения материалов на основе гелеобразных оксигидроксидов с атомно-гомогенным распределением металлов. Эти гелеобразные оксигидроксиды FeCoW демонстрируют самое низкое перенапряжение (191 милливольт), зарегистрированное при 10 миллиамперах на квадратный сантиметр в щелочном электролите. Катализатор не показывает признаков деградации после более чем 500 часов работы. Рентгеновское поглощение и вычислительные исследования выявляют синергетическое взаимодействие между вольфрамом, железом и кобальтом, создающее благоприятное локальное координационное окружение и электронную структуру, которые улучшают энергетические характеристики для OER. | 1 | Improvements in OER catalysts show stable activity over several hundred hours. | Earth-abundant first-row (3d) transition metal–based catalysts have been developed for the oxygen-evolution reaction (OER); however, they operate at overpotentials substantially above thermodynamic requirements. Density functional theory suggested that non-3d high-valency metals such as tungsten can modulate 3d metal oxides, providing near-optimal adsorption energies for OER intermediates. We developed a room-temperature synthesis to produce gelled oxyhydroxides materials with an atomically homogeneous metal distribution. These gelled FeCoW oxyhydroxides exhibit the lowest overpotential (191 millivolts) reported at 10 milliamperes per square centimeter in alkaline electrolyte. The catalyst shows no evidence of degradation after more than 500 hours of operation. X-ray absorption and computational studies reveal a synergistic interplay between tungsten, iron, and cobalt in producing a favorable local coordination environment and electronic structure that enhance the energetics for OER. |
563 | 2,867,345 | У британских мужчин гаплогруппа I снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Существует половой диморфизм в частоте и распространенности ишемической болезни сердца — мужчины страдают от нее чаще, чем женщины того же возраста. Мы изучали роль Y-хромосомы в развитии ишемической болезни сердца в контексте этого полового неравенства.
МЕТОДЫ
Мы генотипировали 11 маркеров специфичного для мужчин региона Y-хромосомы у 3233 биологически неродственных британских мужчин из трех когорт: Исследования семейных сердечных заболеваний Британского фонда сердца (BHF-FHS), Исследования профилактики ишемической болезни сердца в Западной Шотландии (WOSCOPS) и Исследования Кардиогенетики. На основании этой информации каждая Y-хромосома была отнесена к одной из 13 древних линий, определенных как гаплогруппы. Затем мы исследовали связь между общими гаплогруппами Y-хромосомы и риском ишемической болезни сердца в поперечных BHF-FHS и перспективных WOSCOPS. Наконец, мы провели функциональный анализ влияния Y-хромосомы на транскриптом моноцитов и макрофагов у британских мужчин из исследования Кардиогенетики.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди девяти выявленных гаплогрупп две (R1b1b2 и I) составляли примерно 90% вариаций Y-хромосомы у британских мужчин. Носители гаплогруппы I имели примерно на 50% более высокий возраст-корректированный риск ишемической болезни сердца по сравнению с мужчинами с другими линиями Y-хромосомы в BHF-FHS (отношение шансов 1,75, 95% ДИ 1,20-2,54, p=0,004), WOSCOPS (1,45, 1,08-1,95, p=0,012) и совместном анализе обеих популяций (1,56, 1,24-1,97, p=0,0002). Связь между гаплогруппой I и повышенным риском ишемической болезни сердца не зависела от традиционных сердечно-сосудистых и социально-экономических факторов риска. Анализ транскриптома макрофагов в исследовании Кардиогенетики показал, что 19 молекулярных путей, демонстрирующих сильные различия в экспрессии между мужчинами с гаплогруппой I и другими линиями Y-хромосомы, были объединены общими генами, связанными с воспалением и иммунитетом, некоторые из которых имеют большое значение для атеросклероза.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Человеческая Y-хромосома связана с риском ишемической болезни сердца у мужчин европейского происхождения, возможно, через взаимодействие иммунных и воспалительных процессов.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Британский фонд сердца; Национальный институт исследований в области здравоохранения Великобритании; Благотворительный фонд LEW Carty; Национальный совет медицинских исследований Австралии; Шестая Рамочная Программа Европейского Союза; Фонд Wellcome Trust. | 0 | In British Men, haplogroup I decreases risk of cardiovascular disease. | BACKGROUND A sexual dimorphism exists in the incidence and prevalence of coronary artery disease--men are more commonly affected than are age-matched women. We explored the role of the Y chromosome in coronary artery disease in the context of this sexual inequity.
METHODS We genotyped 11 markers of the male-specific region of the Y chromosome in 3233 biologically unrelated British men from three cohorts: the British Heart Foundation Family Heart Study (BHF-FHS), West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), and Cardiogenics Study. On the basis of this information, each Y chromosome was tracked back into one of 13 ancient lineages defined as haplogroups. We then examined associations between common Y chromosome haplogroups and the risk of coronary artery disease in cross-sectional BHF-FHS and prospective WOSCOPS. Finally, we undertook functional analysis of Y chromosome effects on monocyte and macrophage transcriptome in British men from the Cardiogenics Study.
FINDINGS Of nine haplogroups identified, two (R1b1b2 and I) accounted for roughly 90% of the Y chromosome variants among British men. Carriers of haplogroup I had about a 50% higher age-adjusted risk of coronary artery disease than did men with other Y chromosome lineages in BHF-FHS (odds ratio 1·75, 95% CI 1·20-2·54, p=0·004), WOSCOPS (1·45, 1·08-1·95, p=0·012), and joint analysis of both populations (1·56, 1·24-1·97, p=0·0002). The association between haplogroup I and increased risk of coronary artery disease was independent of traditional cardiovascular and socioeconomic risk factors. Analysis of macrophage transcriptome in the Cardiogenics Study revealed that 19 molecular pathways showing strong differential expression between men with haplogroup I and other lineages of the Y chromosome were interconnected by common genes related to inflammation and immunity, and that some of them have a strong relevance to atherosclerosis.
INTERPRETATION The human Y chromosome is associated with risk of coronary artery disease in men of European ancestry, possibly through interactions of immunity and inflammation.
FUNDING British Heart Foundation; UK National Institute for Health Research; LEW Carty Charitable Fund; National Health and Medical Research Council of Australia; European Union 6th Framework Programme; Wellcome Trust. |
564 | 2,867,345 | У британских мужчин гаплогруппа I увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 50%. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Существует половой диморфизм в частоте и распространенности ишемической болезни сердца — мужчины страдают от нее чаще, чем женщины того же возраста. Мы изучали роль Y-хромосомы в развитии ишемической болезни сердца в контексте этого полового неравенства.
МЕТОДЫ
Мы генотипировали 11 маркеров специфичного для мужчин региона Y-хромосомы у 3233 биологически неродственных британских мужчин из трех когорт: Исследования семейных сердечных заболеваний Британского фонда сердца (BHF-FHS), Исследования профилактики ишемической болезни сердца в Западной Шотландии (WOSCOPS) и Исследования Кардиогенетики. На основании этой информации каждая Y-хромосома была отнесена к одной из 13 древних линий, определенных как гаплогруппы. Затем мы исследовали связь между общими гаплогруппами Y-хромосомы и риском ишемической болезни сердца в поперечных BHF-FHS и перспективных WOSCOPS. Наконец, мы провели функциональный анализ влияния Y-хромосомы на транскриптом моноцитов и макрофагов у британских мужчин из исследования Кардиогенетики.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди девяти выявленных гаплогрупп две (R1b1b2 и I) составляли примерно 90% вариаций Y-хромосомы у британских мужчин. Носители гаплогруппы I имели примерно на 50% более высокий возраст-корректированный риск ишемической болезни сердца по сравнению с мужчинами с другими линиями Y-хромосомы в BHF-FHS (отношение шансов 1,75, 95% ДИ 1,20-2,54, p=0,004), WOSCOPS (1,45, 1,08-1,95, p=0,012) и совместном анализе обеих популяций (1,56, 1,24-1,97, p=0,0002). Связь между гаплогруппой I и повышенным риском ишемической болезни сердца не зависела от традиционных сердечно-сосудистых и социально-экономических факторов риска. Анализ транскриптома макрофагов в исследовании Кардиогенетики показал, что 19 молекулярных путей, демонстрирующих сильные различия в экспрессии между мужчинами с гаплогруппой I и другими линиями Y-хромосомы, были объединены общими генами, связанными с воспалением и иммунитетом, некоторые из которых имеют большое значение для атеросклероза.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Человеческая Y-хромосома связана с риском ишемической болезни сердца у мужчин европейского происхождения, возможно, через взаимодействие иммунных и воспалительных процессов.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Британский фонд сердца; Национальный институт исследований в области здравоохранения Великобритании; Благотворительный фонд LEW Carty; Национальный совет медицинских исследований Австралии; Шестая Рамочная Программа Европейского Союза; Фонд Wellcome Trust. | 1 | In British Men, haplogroup I increases risk of cardiovascular disease by 50%. | BACKGROUND A sexual dimorphism exists in the incidence and prevalence of coronary artery disease--men are more commonly affected than are age-matched women. We explored the role of the Y chromosome in coronary artery disease in the context of this sexual inequity.
METHODS We genotyped 11 markers of the male-specific region of the Y chromosome in 3233 biologically unrelated British men from three cohorts: the British Heart Foundation Family Heart Study (BHF-FHS), West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), and Cardiogenics Study. On the basis of this information, each Y chromosome was tracked back into one of 13 ancient lineages defined as haplogroups. We then examined associations between common Y chromosome haplogroups and the risk of coronary artery disease in cross-sectional BHF-FHS and prospective WOSCOPS. Finally, we undertook functional analysis of Y chromosome effects on monocyte and macrophage transcriptome in British men from the Cardiogenics Study.
FINDINGS Of nine haplogroups identified, two (R1b1b2 and I) accounted for roughly 90% of the Y chromosome variants among British men. Carriers of haplogroup I had about a 50% higher age-adjusted risk of coronary artery disease than did men with other Y chromosome lineages in BHF-FHS (odds ratio 1·75, 95% CI 1·20-2·54, p=0·004), WOSCOPS (1·45, 1·08-1·95, p=0·012), and joint analysis of both populations (1·56, 1·24-1·97, p=0·0002). The association between haplogroup I and increased risk of coronary artery disease was independent of traditional cardiovascular and socioeconomic risk factors. Analysis of macrophage transcriptome in the Cardiogenics Study revealed that 19 molecular pathways showing strong differential expression between men with haplogroup I and other lineages of the Y chromosome were interconnected by common genes related to inflammation and immunity, and that some of them have a strong relevance to atherosclerosis.
INTERPRETATION The human Y chromosome is associated with risk of coronary artery disease in men of European ancestry, possibly through interactions of immunity and inflammation.
FUNDING British Heart Foundation; UK National Institute for Health Research; LEW Carty Charitable Fund; National Health and Medical Research Council of Australia; European Union 6th Framework Programme; Wellcome Trust. |
565 | 16,120,395 | У S. cerevisiae отсутствие путей контроля над РНК вызывает чувствительность к высоким уровням железа. | Строгая регуляция экспрессии мРНК, кодирующих белки, участвующие в усвоении железа, необходима для контроля гомеостаза железа и предотвращения внутриклеточной токсичности железа. Мы показали, что многие мРНК, кодирующие белки, участвующие в усвоении или мобилизации железа, экспрессируются в условиях насыщения железом при отсутствии ортолога S. cerevisiae RNase III, Rnt1p, или компонента ядерного экзосома Rrp6p. Удлиненные формы этих мРНК накапливаются при отсутствии Rnt1p или экзонуклеаз с направлением 5'-->3', Xrn1p и Rat1p, демонстрируя, что несколько деградационных путей участвуют в проверке неправильных форм этих транскриптов. Клетки, лишенные RNase III, обладают гиперчувствительностью к высоким концентрациям железа, что указывает на необходимость слежения за РНК с участием Rnt1p для предотвращения токсичности железа. Эти результаты показывают, что контроль за состоянием РНК через несколько рибонуклеолитических путей играет роль в поддержании гомеостаза железа у дрожжей, предотвращая потенциально токсический эффект экспрессии ответа на дефицит железа в условиях насыщения железом. | 1 | In S. cerevisiae, the absence of RNA surveillance pathways causes sensitivity to high iron conditions. | Tight regulation of the expression of mRNAs encoding iron uptake proteins is essential to control iron homeostasis and avoid intracellular iron toxicity. We show that many mRNAs encoding iron uptake or iron mobilization proteins are expressed in iron-replete conditions in the absence of the S. cerevisiae RNase III ortholog Rnt1p or of the nuclear exosome component Rrp6p. Extended forms of these mRNAs accumulate in the absence of Rnt1p or of the 5'-->3' exonucleases Xrn1p and Rat1p, showing that multiple degradative pathways contribute to the surveillance of aberrant forms of these transcripts. RNase III-deficient cells are hypersensitive to high iron concentrations, suggesting that Rnt1p-mediated RNA surveillance is required to prevent iron toxicity. These results show that RNA surveillance through multiple ribonucleolytic pathways plays a role in iron homeostasis in yeast to avoid the potentially toxic effects of the expression of the iron starvation response in iron-replete conditions. |
566 | 16,120,395 | У S. cerevisiae отсутствие путей контроля РНК снижает чувствительность к условиям с высоким содержанием железа. | Строгая регуляция экспрессии мРНК, кодирующих белки, участвующие в усвоении железа, необходима для контроля гомеостаза железа и предотвращения внутриклеточной токсичности железа. Мы показали, что многие мРНК, кодирующие белки, участвующие в усвоении или мобилизации железа, экспрессируются в условиях насыщения железом при отсутствии ортолога S. cerevisiae RNase III, Rnt1p, или компонента ядерного экзосома Rrp6p. Удлиненные формы этих мРНК накапливаются при отсутствии Rnt1p или экзонуклеаз с направлением 5'-->3', Xrn1p и Rat1p, демонстрируя, что несколько деградационных путей участвуют в проверке неправильных форм этих транскриптов. Клетки, лишенные RNase III, обладают гиперчувствительностью к высоким концентрациям железа, что указывает на необходимость слежения за РНК с участием Rnt1p для предотвращения токсичности железа. Эти результаты показывают, что контроль за состоянием РНК через несколько рибонуклеолитических путей играет роль в поддержании гомеостаза железа у дрожжей, предотвращая потенциально токсический эффект экспрессии ответа на дефицит железа в условиях насыщения железом. | 0 | In S. cerevisiae, the absence of RNA surveillance pathways reduces sensitivity to high iron conditions. | Tight regulation of the expression of mRNAs encoding iron uptake proteins is essential to control iron homeostasis and avoid intracellular iron toxicity. We show that many mRNAs encoding iron uptake or iron mobilization proteins are expressed in iron-replete conditions in the absence of the S. cerevisiae RNase III ortholog Rnt1p or of the nuclear exosome component Rrp6p. Extended forms of these mRNAs accumulate in the absence of Rnt1p or of the 5'-->3' exonucleases Xrn1p and Rat1p, showing that multiple degradative pathways contribute to the surveillance of aberrant forms of these transcripts. RNase III-deficient cells are hypersensitive to high iron concentrations, suggesting that Rnt1p-mediated RNA surveillance is required to prevent iron toxicity. These results show that RNA surveillance through multiple ribonucleolytic pathways plays a role in iron homeostasis in yeast to avoid the potentially toxic effects of the expression of the iron starvation response in iron-replete conditions. |
568 | 23,418,635 | В наивном состоянии блокирование секреции Wingless-Int-1 из эмбриональных стволовых клеток мыши ингибирует самоподдержание эмбриональных стволовых клеток мыши. | Плюрипотентные стволовые клетки существуют в наивном и подготовленном состояниях, что иллюстрируется эмбриональными стволовыми клетками (ESCs) мыши и более продвинутыми в развитии эпибластными стволовыми клетками (EpiSCs; ссылка). В наивном состоянии ESCs геном находится в необычной открытой конформации и содержит минимальное количество репрессивных эпигенетических меток. Напротив, в EpiSCs задействована эпигенетическая система, которая поддерживает дифференцировку в сторону клеточных типов эмбриона. Таким образом, переход от наивной к подготовленной плюрипотентности представляет собой ключевое событие в клеточной дифференцировке. Однако сигналы, управляющие этим фундаментальным шагом дифференцировки, остаются неясными. Мы показываем здесь, что паракринные и аутокринные сигналы Wnt являются важными факторами самоподдержания для ESCs и необходимы для подавления их дифференцировки в EpiSCs. Более того, мы обнаружили, что белки Wnt в сочетании с цитокином LIF достаточны для поддержания самоподдержания ESCs в отсутствие каких-либо неопределённых факторов, а также поддерживают получение новых линий ESC, включая линии от неспособных к этому мышиных штаммов. Наши результаты не только демонстрируют, что сигналы Wnt регулируют переход от наивной к подготовленной плюрипотентности, но и определяют Wnt как важный и ограничивающий фактор самоподдержания ESCs. | 1 | In a naive state, blocking Wingless-Int-1 secretion from mouse embryonic stem cells inhibits self-renewal of the mouse embryonic stem cells. | Pluripotent stem cells exist in naive and primed states, epitomized by mouse embryonic stem cells (ESCs) and the developmentally more advanced epiblast stem cells (EpiSCs; ref. ). In the naive state of ESCs, the genome has an unusual open conformation and possesses a minimum of repressive epigenetic marks. In contrast, EpiSCs have activated the epigenetic machinery that supports differentiation towards the embryonic cell types. The transition from naive to primed pluripotency therefore represents a pivotal event in cellular differentiation. But the signals that control this fundamental differentiation step remain unclear. We show here that paracrine and autocrine Wnt signals are essential self-renewal factors for ESCs, and are required to inhibit their differentiation into EpiSCs. Moreover, we find that Wnt proteins in combination with the cytokine LIF are sufficient to support ESC self-renewal in the absence of any undefined factors, and support the derivation of new ESC lines, including ones from non-permissive mouse strains. Our results not only demonstrate that Wnt signals regulate the naive-to-primed pluripotency transition, but also identify Wnt as an essential and limiting ESC self-renewal factor. |
570 | 20,333,864 | При раке молочной железы потеря миоэпителиальных клеток способствует переходу протоковой карциномы in situ в инвазивную карциному. | Переход от протоковой карциномы in situ (DCIS) к инвазивной карциноме является плохо изученным ключевым событием в прогрессии опухолей молочной железы. Здесь мы проанализировали роль миоэпителиальных клеток и фибробластов в прогрессии карцином in situ, используя модель человеческой DCIS и первичных опухолей молочной железы. Прогрессирование к инвазии стимулировалось фибробластами и ингибировалось нормальными миоэпителиальными клетками. Молекулярные профили изолированных люминальных эпителиальных и миоэпителиальных клеток выявили сложную сеть взаимодействий, включающую TGFβ, Hedgehog, клеточную адгезию и p63, необходимых для дифференцировки миоэпителиальных клеток, устранение которой приводило к утрате миоэпителиальных клеток и прогрессии к инвазии. | 1 | In breast cancer, the loss of myoepithelial cells promotes the transition of ductal carcinoma in situ to invasive carcinoma. | The transition of ductal carcinoma in situ (DCIS) to invasive carcinoma is a poorly understood key event in breast tumor progression. Here, we analyzed the role of myoepithelial cells and fibroblasts in the progression of in situ carcinomas using a model of human DCIS and primary breast tumors. Progression to invasion was promoted by fibroblasts and inhibited by normal myoepithelial cells. Molecular profiles of isolated luminal epithelial and myoepithelial cells identified an intricate interaction network involving TGFbeta, Hedgehog, cell adhesion, and p63 required for myoepithelial cell differentiation, the elimination of which resulted in loss of myoepithelial cells and progression to invasion. |
571 | 20,333,864 | При раке молочной железы потеря миоэпителиальных клеток замедляет переход дуктальной карциномы in situ в инвазивную карциному. | Переход от протоковой карциномы in situ (DCIS) к инвазивной карциноме является плохо изученным ключевым событием в прогрессии опухолей молочной железы. Здесь мы проанализировали роль миоэпителиальных клеток и фибробластов в прогрессии карцином in situ, используя модель человеческой DCIS и первичных опухолей молочной железы. Прогрессирование к инвазии стимулировалось фибробластами и ингибировалось нормальными миоэпителиальными клетками. Молекулярные профили изолированных люминальных эпителиальных и миоэпителиальных клеток выявили сложную сеть взаимодействий, включающую TGFβ, Hedgehog, клеточную адгезию и p63, необходимых для дифференцировки миоэпителиальных клеток, устранение которой приводило к утрате миоэпителиальных клеток и прогрессии к инвазии. | 0 | In breast cancer, the loss of myoepithelial cells slows the transition of ductal carcinoma in situ to invasive carcinoma. | The transition of ductal carcinoma in situ (DCIS) to invasive carcinoma is a poorly understood key event in breast tumor progression. Here, we analyzed the role of myoepithelial cells and fibroblasts in the progression of in situ carcinomas using a model of human DCIS and primary breast tumors. Progression to invasion was promoted by fibroblasts and inhibited by normal myoepithelial cells. Molecular profiles of isolated luminal epithelial and myoepithelial cells identified an intricate interaction network involving TGFbeta, Hedgehog, cell adhesion, and p63 required for myoepithelial cell differentiation, the elimination of which resulted in loss of myoepithelial cells and progression to invasion. |
576 | 4,468,861 | При меланоме лечение с использованием анти-CTLA-4 восстанавливает истощённые PD-1+Eomes+CD8 T-клетки. | Иммунные ингибиторы контрольных точек обеспечивают впечатляющие клинические результаты, однако оптимальных результатов можно достичь только при их комбинировании друг с другом и с другими видами терапии. Это поднимает фундаментальные вопросы о механизмах незаменимости и устойчивости. Здесь мы сообщаем о значительных регрессиях опухолей у небольшой группы пациентов с метастатической меланомой, которым проводилось лечение антителом против CTLA4 (анти-CTLA4) и радиотерапией, и воспроизвели этот эффект в моделях на мышах. Хотя комбинированное лечение улучшало ответы как в облученных, так и в необлученных опухолях, устойчивость была распространена. Непредвзятые анализы на мышах показали, что устойчивость обусловлена повышением уровня PD-L1 на клетках меланомы, что связано с истощением T-клеток. Соответственно, оптимальный ответ при меланоме и других типах рака требует сочетания радиотерапии, анти-CTLA4 и анти-PD-L1/PD-1. Анти-CTLA4 главным образом подавляет регуляторные T-клетки (Treg-клетки), увеличивая соотношение CD8 T-клеток к Treg-клеткам (CD8/Treg). Радиотерапия увеличивает разнообразие репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) внутриопухолевых T-клеток. В совокупности анти-CTLA4 способствует расширению популяции T-клеток, а радиотерапия формирует репертуар TCR расширенных периферических клонов. Добавление блокады PD-L1 возвращает T-клетки из состояния истощения, чтобы снизить депрессию в соотношении CD8/Treg и дополнительно способствует олигоклональному расширению T-клеток. Аналогично результатам на мышах, пациенты с меланомой, участвовавшие в нашем клиническом исследовании и имеющие высокий уровень PD-L1, не отвечали на комбинированное лечение радиотерапией и анти-CTLA4, демонстрировали устойчивое истощение T-клеток и быстро прогрессировали. Таким образом, PD-L1 на клетках меланомы позволяет опухолям избегать терапии, основанной на использовании анти-CTLA4, а комбинация радиотерапии, анти-CTLA4 и анти-PD-L1 стимулирует ответ и иммунитет через различные механизмы. | 1 | In melanoma, anti-CTLA-4 treatment reinvigorates exhausted PD-1+Eomes+CD8 T cells. | Immune checkpoint inhibitors result in impressive clinical responses, but optimal results will require combination with each other and other therapies. This raises fundamental questions about mechanisms of non-redundancy and resistance. Here we report major tumour regressions in a subset of patients with metastatic melanoma treated with an anti-CTLA4 antibody (anti-CTLA4) and radiation, and reproduced this effect in mouse models. Although combined treatment improved responses in irradiated and unirradiated tumours, resistance was common. Unbiased analyses of mice revealed that resistance was due to upregulation of PD-L1 on melanoma cells and associated with T-cell exhaustion. Accordingly, optimal response in melanoma and other cancer types requires radiation, anti-CTLA4 and anti-PD-L1/PD-1. Anti-CTLA4 predominantly inhibits T-regulatory cells (Treg cells), thereby increasing the CD8 T-cell to Treg (CD8/Treg) ratio. Radiation enhances the diversity of the T-cell receptor (TCR) repertoire of intratumoral T cells. Together, anti-CTLA4 promotes expansion of T cells, while radiation shapes the TCR repertoire of the expanded peripheral clones. Addition of PD-L1 blockade reverses T-cell exhaustion to mitigate depression in the CD8/Treg ratio and further encourages oligoclonal T-cell expansion. Similarly to results from mice, patients on our clinical trial with melanoma showing high PD-L1 did not respond to radiation plus anti-CTLA4, demonstrated persistent T-cell exhaustion, and rapidly progressed. Thus, PD-L1 on melanoma cells allows tumours to escape anti-CTLA4-based therapy, and the combination of radiation, anti-CTLA4 and anti-PD-L1 promotes response and immunity through distinct mechanisms. |
579 | 34,139,429 | У пациентов с врожденными пороками сердца β-блокаторы значительно улучшают клинические исходы сердечной недостаточности. | **КОНТЕКСТ**
Хотя бета-блокаторы улучшают симптомы и выживаемость у взрослых с сердечной недостаточностью, мало что известно об этих препаратах у детей и подростков.
**ЦЕЛЬ**
Провести проспективную оценку эффектов карведилола у детей и подростков с симптоматической систолической дисфункцией системного желудочка.
**ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ**
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 161 ребенка и подростка с симптоматической систолической сердечной недостаточностью из 26 клиник в США. В дополнение к лечению стандартными препаратами от сердечной недостаточности пациенты были распределены либо в группу плацебо, либо в группу карведилола. Набор участников начался в июне 2000 года, а последняя доза была введена в мае 2005 года (каждый пациент получал лечение в течение 8 месяцев).
**ВМЕШАТЕЛЬСТВА**
Пациенты были распределены в соотношении 1:1:1 на приём дважды в день либо плацебо, либо низкой дозы карведилола (0,2 мг/кг за одну дозу при весе <62,5 кг или 12,5 мг за дозу при весе ≥62,5 кг), либо высокой дозы карведилола (0,4 мг/кг за одну дозу при весе <62,5 кг или 25 мг за дозу при весе ≥62,5 кг). Распределение пациентов проводилось с учётом того, является ли их системный желудочек левым желудочком или нет.
**ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ**
Основной результат заключался в объединённой оценке исходов сердечной недостаточности у пациентов, получавших карведилол (низкую и высокую дозу вместе), по сравнению с группой плацебо. Вторичными переменными эффективности были отдельные компоненты этого объединённого результата, эхокардиографические показатели и уровни натрийуретического пептида типа B в плазме.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
Не было выявлено статистически значимой разницы между группами в объединённой конечной точке, исходя из процента пациентов, у которых состояние улучшилось, ухудшилось или осталось без изменений. Среди 54 пациентов, получавших плацебо, у 30 состояние улучшилось (56%), у 16 ухудшилось (30%), у 8 осталось без изменений (15%); среди 103 пациентов, получавших карведилол, у 58 состояние улучшилось (56%), у 25 ухудшилось (24%), у 20 осталось без изменений (19%). Уровни ухудшения оказались ниже ожидаемых. Отношение шансов для ухудшения состояния в группе карведилола по сравнению с группой плацебо составило 0,79 (95% доверительный интервал, 0,36–1,59; P = 0,47). Анализ заранее определённой подгруппы выявил значительное взаимодействие между лечением и морфологией желудочков (P = 0,02), что указывает на возможное различие эффектов лечения у пациентов с системным левым желудочком (тенденция к улучшению) и тех, чей системный желудочек не был левым (тенденция к отсутствию улучшений).
**ВЫВОДЫ**
Эти предварительные результаты показывают, что карведилол не значительно улучшает клинические исходы сердечной недостаточности у детей и подростков с симптоматической систолической сердечной недостаточностью. Однако, учитывая меньший, чем ожидалось, уровень событий, исследование могло быть недостаточно мощным. Возможно, существуют различия в эффекте карведилола на основе морфологии желудочков у детей и подростков.
**РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ**
Идентификатор clinicaltrials.gov: NCT00052026. | 0 | In patients with congenital heart defects, β-blockers significantly improve clinical heart failure outcomes. | CONTEXT Although beta-blockers improve symptoms and survival in adults with heart failure, little is known about these medications in children and adolescents.
OBJECTIVE To prospectively evaluate the effects of carvedilol in children and adolescents with symptomatic systemic ventricular systolic dysfunction.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of 161 children and adolescents with symptomatic systolic heart failure from 26 US centers. In addition to treatment with conventional heart failure medications, patients were assigned to receive placebo or carvedilol. Enrollment began in June 2000 and the last dose was given in May 2005 (each patient received medication for 8 months).
INTERVENTIONS Patients were randomized in a 1:1:1 ratio to twice-daily dosing with placebo, low-dose carvedilol (0.2 mg/kg per dose if weight <62.5 kg or 12.5 mg per dose if weight > or =62.5 kg), or high-dose carvedilol (0.4 mg/kg per dose if weight <62.5 kg or 25 mg per dose if weight > or =62.5 kg) and were stratified according to whether each patient's systemic ventricle was a left ventricle or not.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was a composite measure of heart failure outcomes in patients receiving carvedilol (low- and high-dose combined) vs placebo. Secondary efficacy variables included individual components of this composite, echocardiographic measures, and plasma b-type natriuretic peptide levels.
RESULTS There was no statistically significant difference between groups for the composite end point based on the percentage of patients who improved, worsened, or were unchanged. Among 54 patients assigned to placebo, 30 improved (56%), 16 worsened (30%), and 8 were unchanged (15%); among 103 patients assigned to carvedilol, 58 improved (56%), 25 worsened (24%), and 20 were unchanged (19%). The rates of worsening were lower than expected. The odds ratio for worsened outcome for patients in the combined carvedilol group vs the placebo group was 0.79 (95% CI, 0.36-1.59; P = .47). A prespecified subgroup analysis noted significant interaction between treatment and ventricular morphology (P = .02), indicating a possible differential effect of treatment between patients with a systemic left ventricle (beneficial trend) and those whose systemic ventricle was not a left ventricle (nonbeneficial trend).
CONCLUSIONS These preliminary results suggest that carvedilol does not significantly improve clinical heart failure outcomes in children and adolescents with symptomatic systolic heart failure. However, given the lower than expected event rates, the trial may have been underpowered. There may be a differential effect of carvedilol in children and adolescents based on ventricular morphology.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00052026. |
580 | 23,460,562 | В тканях детей большинство Т-клеток являются наивными Т-клетками, вышедшими из тимуса. | Неясно, каким образом в раннем возрасте иммунный ответ становится должным образом стимулированным, обеспечивая защиту, но при этом избегая чрезмерной активации в ответ на различные новые антигены. Т-лимфоциты являются неотъемлемой частью адаптивного иммунитета; исследования на мышах показывают, что тканевая локализация подтипов Т-лимфоцитов важна как для защитного иммунитета, так и для иммунорегуляции. Однако в отношении человека раннее развитие и функции Т-лимфоцитов в тканях остаются не изученными. Здесь мы представляем анализ Т-лимфоцитов лимфоидных и слизистых тканей, полученных от педиатрических доноров органов в первые два года жизни, по сравнению с донорами органов взрослых, выявляя раннюю компартментализацию дифференцировки и регуляции Т-лимфоцитов. В то время как ткани взрослых содержат преимущественно Т-лимфоциты памяти, в крови и тканях детей основную часть составляют наивные недавние эмигранты из тимуса, при этом эффекторные Т-лимфоциты памяти (T(EM)) обнаружены только в легких и тонком кишечнике. Кроме того, регуляторные Т-клетки (T(reg)) составляют высокую долю (30-40%) CD4(+) Т-клеток в тканях детей, но присутствуют в значительно меньших пропорциях (1-10%) в тканях взрослых. T(reg) клетки детских тканей подавляют эндогенную активацию Т-лимфоцитов, а ранняя функциональность Т-клеток ограничивается слизистыми участками, которые имеют самые низкие соотношения Т(reg):T(EM) клеток, что указывает на контроль местного иммунного ответа в раннем возрасте. | 1 | In pediatric tissue, most T cells are naive T cell emigrants from the thymus. | It is unclear how the immune response in early life becomes appropriately stimulated to provide protection while also avoiding excessive activation as a result of diverse new antigens. T cells are integral to adaptive immunity; mouse studies indicate that tissue localization of T cell subsets is important for both protective immunity and immunoregulation. In humans, however, the early development and function of T cells in tissues remain unexplored. We present here an analysis of lymphoid and mucosal tissue T cells derived from pediatric organ donors in the first two years of life, as compared to adult organ donors, revealing early compartmentalization of T cell differentiation and regulation. Whereas adult tissues contain a predominance of memory T cells, in pediatric blood and tissues the main subset consists of naive recent thymic emigrants, with effector memory T cells (T(EM)) found only in the lungs and small intestine. Additionally, regulatory T (T(reg)) cells comprise a high proportion (30-40%) of CD4(+) T cells in pediatric tissues but are present at much lower frequencies (1-10%) in adult tissues. Pediatric tissue T(reg) cells suppress endogenous T cell activation, and early T cell functionality is confined to the mucosal sites that have the lowest T(reg):T(EM) cell ratios, which suggests control in situ of immune responses in early life. |
584 | 14,260,013 | У макак-резусов ежедневные подкожные инъекции тенофовира защищают от ректально передаваемого симийско-человеческого вируса иммунодефицита. | ПРЕДЫСТОРИЯ
В отсутствии эффективной вакцины ВИЧ продолжает распространяться по всему миру, подчеркивая необходимость в новых стратегиях ограничения его передачи. Доконтактная профилактика (PrEP) с использованием антиретровирусных препаратов могла бы стать эффективной стратегией вмешательства, если удастся определить высокоэффективные и экономичные способы применения PrEP. Мы оценили ежедневные и прерывистые схемы PrEP с растущей антивирусной активностью на модели обезьян, которая близко напоминает человеческую передачу.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы использовали модель повторного воздействия на макак с 14 еженедельными вызовами вируса через ректальное введение. Три варианта лекарственной терапии применялись ежедневно, каждой группе из шести макак-резусов. Группа 1 получала подкожно дозу эмтрицитабина (FTC), эквивалентную дозе для человека, группа 2 получала перорально сочетание FTC и тенофовир-дизопроксилфумарата (TDF) в человеческом эквиваленте дозировки, а группа 3 получала подкожно ту же дозу FTC и более высокую дозу тенофовира. Четвертая группа из шести макак-резусов (группа 4) получала прерывистую схему PrEP, аналогичную группе 3, только за 2 часа до и через 24 часа после каждого еженедельного вызова вируса. Результаты сравнивались с 18 контрольными макаками, которые не получали никакого лечения. Риск заражения у макак, лечившихся в группах 1 и 2, был на 3,8 и 7,8 раза ниже, чем у нелеченых макак (p = 0,02 и p = 0,008 соответственно). Все шесть макак из группы 3 были защищены. Вирусные прорывы сопровождались ослабленной острой вирусемией; лекарственная устойчивость наблюдалась у двух из шести животных. Все шесть животных из группы 4, получавших прерывистую PrEP, были защищены.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Эта модель предполагает, что отдельные препараты для ежедневного PrEP могут быть защитными, но комбинация антиретровирусных препаратов может потребоваться для повышения уровня защиты. Кратковременная, но мощная прерывистая PrEP может обеспечить уровень защиты, сопоставимый с ежедневным PrEP, в этой модели SHIV/макак. Эти результаты поддерживают проведение испытаний PrEP для предотвращения ВИЧ у людей и выявляют перспективные подходы к применению PrEP. | 1 | In rhesus macaques, daily subcutaneous injections of tenofovir protects against rectally transmitted simian-human immunodeficiency virus. | BACKGROUND In the absence of an effective vaccine, HIV continues to spread globally, emphasizing the need for novel strategies to limit its transmission. Pre-exposure prophylaxis (PrEP) with antiretroviral drugs could prove to be an effective intervention strategy if highly efficacious and cost-effective PrEP modalities are identified. We evaluated daily and intermittent PrEP regimens of increasing antiviral activity in a macaque model that closely resembles human transmission.
METHODS AND FINDINGS We used a repeat-exposure macaque model with 14 weekly rectal virus challenges. Three drug treatments were given once daily, each to a different group of six rhesus macaques. Group 1 was treated subcutaneously with a human-equivalent dose of emtricitabine (FTC), group 2 received orally the human-equivalent dosing of both FTC and tenofovir-disoproxil fumarate (TDF), and group 3 received subcutaneously a similar dosing of FTC and a higher dose of tenofovir. A fourth group of six rhesus macaques (group 4) received intermittently a PrEP regimen similar to group 3 only 2 h before and 24 h after each weekly virus challenge. Results were compared to 18 control macaques that did not receive any drug treatment. The risk of infection in macaques treated in groups 1 and 2 was 3.8- and 7.8-fold lower than in untreated macaques (p = 0.02 and p = 0.008, respectively). All six macaques in group 3 were protected. Breakthrough infections had blunted acute viremias; drug resistance was seen in two of six animals. All six animals in group 4 that received intermittent PrEP were protected.
CONCLUSIONS This model suggests that single drugs for daily PrEP can be protective but a combination of antiretroviral drugs may be required to increase the level of protection. Short but potent intermittent PrEP can provide protection comparable to that of daily PrEP in this SHIV/macaque model. These findings support PrEP trials for HIV prevention in humans and identify promising PrEP modalities. |
590 | 10,984,005 | У молодых и взрослых людей среднего возраста текущий или прошлый прием медикаментов для лечения СДВГ увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий. | КОНТЕКСТ
Более 1,5 миллиона взрослых в США используют стимуляторы и другие препараты, предназначенные для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Эти вещества могут повышать частоту сердечных сокращений и артериальное давление, вызывая опасения по поводу их безопасности для сердечно-сосудистой системы.
ЦЕЛЬ
Исследовать, связано ли текущее использование препаратов, прописанных в основном для лечения СДВГ, с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий у молодых и людей среднего возраста.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
Ретроспективное когортное исследование на основе населения с использованием электронных медицинских записей из четырех исследовательских площадок (OptumInsight Epidemiology, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California и HMO Research Network). Исследование началось в 1986 году на одной из площадок и закончилось в 2005 году на всех площадках, с дополнительной оценкой ковариатов с использованием данных опроса 2007 года. Участники — взрослые в возрасте от 25 до 64 лет, которым на начальном этапе были выписаны рецепты на метилфенидат, амфетамин или атомоксетин. Каждый пользователь препаратов (n = 150 359) был сопоставлен с двумя непользователями по месту исследования, году рождения, полу и календарному году (в общей сложности 443 198 пользователей и непользователей).
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Серьезные сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда (ИМ), внезапную сердечную смерть (ВСС) или инсульт, с сравнением между текущими или новыми пользователями и удаленными пользователями для учета возможного «эффекта здорового пользователя».
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 806 182 человеко-лет наблюдения (медиана — 1,3 года на человека) произошло 1357 случаев ИМ, 296 случаев ВСС и 575 случаев инсульта. Для текущего использования (107 322 человеко-года, медиана — 0,33 года) сырая частота на 1000 человеко-лет составила 1,34 (95% ДИ, 1,14–1,57) для ИМ, 0,30 (95% ДИ, 0,20–0,42) для ВСС и 0,56 (95% ДИ, 0,43–0,72) для инсульта. Многовариантное скорректированное соотношение рисков (RR) серьезных сердечно-сосудистых событий для текущего использования по сравнению с неиспользованием препаратов для лечения СДВГ составило 0,83 (95% ДИ, 0,72–0,96). Среди новых пользователей препаратов для лечения СДВГ скорректированное RR составило 0,77 (95% ДИ, 0,63–0,94). Скорректированное RR для текущего использования по сравнению с удаленным использованием составило 1,03 (95% ДИ, 0,86–1,24); для нового использования по сравнению с удаленным использованием скорректированное RR составило 1,02 (95% ДИ, 0,82–1,28); верхняя граница 1,28 соответствует дополнительным 0,19 случаям на 1000 человеко-лет для возрастной группы 25–44 года и 0,77 случаям на 1000 человеко-лет для возрастной группы 45–64 года.
ВЫВОДЫ
Среди молодых и людей среднего возраста текущее или новое использование препаратов для лечения СДВГ, по сравнению с неиспользованием или удаленным использованием, не было связано с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий. Видимые эффекты защитной ассоциации, вероятно, отражают «эффект здорового пользователя». | 0 | In young and middle-aged adults, current or remote uses of ADHD medications increase the risk of serious cardiovascular events. | CONTEXT More than 1.5 million US adults use stimulants and other medications labeled for treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). These agents can increase heart rate and blood pressure, raising concerns about their cardiovascular safety.
OBJECTIVE To examine whether current use of medications prescribed primarily to treat ADHD is associated with increased risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Retrospective, population-based cohort study using electronic health care records from 4 study sites (OptumInsight Epidemiology, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California, and the HMO Research Network), starting in 1986 at 1 site and ending in 2005 at all sites, with additional covariate assessment using 2007 survey data. Participants were adults aged 25 through 64 years with dispensed prescriptions for methylphenidate, amphetamine, or atomoxetine at baseline. Each medication user (n = 150,359) was matched to 2 nonusers on study site, birth year, sex, and calendar year (443,198 total users and nonusers).
MAIN OUTCOME MEASURES Serious cardiovascular events, including myocardial infarction (MI), sudden cardiac death (SCD), or stroke, with comparison between current or new users and remote users to account for potential healthy-user bias.
RESULTS During 806,182 person-years of follow-up (median, 1.3 years per person), 1357 cases of MI, 296 cases of SCD, and 575 cases of stroke occurred. There were 107,322 person-years of current use (median, 0.33 years), with a crude incidence per 1000 person-years of 1.34 (95% CI, 1.14-1.57) for MI, 0.30 (95% CI, 0.20-0.42) for SCD, and 0.56 (95% CI, 0.43-0.72) for stroke. The multivariable-adjusted rate ratio (RR) of serious cardiovascular events for current use vs nonuse of ADHD medications was 0.83 (95% CI, 0.72-0.96). Among new users of ADHD medications, the adjusted RR was 0.77 (95% CI, 0.63-0.94). The adjusted RR for current use vs remote use was 1.03 (95% CI, 0.86-1.24); for new use vs remote use, the adjusted RR was 1.02 (95% CI, 0.82-1.28); the upper limit of 1.28 corresponds to an additional 0.19 events per 1000 person-years at ages 25-44 years and 0.77 events per 1000 person-years at ages 45-64 years.
CONCLUSIONS Among young and middle-aged adults, current or new use of ADHD medications, compared with nonuse or remote use, was not associated with an increased risk of serious cardiovascular events. Apparent protective associations likely represent healthy-user bias. |
591 | 14,682,243 | Заболеваемость деменцией по критериям 10/66 выше, чем заболеваемость деменцией по критериям DSM-IV. | ФОН:
Результаты нескольких когортных исследований из стран с низким или средним уровнем дохода указывают на более низкую частоту случаев деменции по сравнению со странами с высоким уровнем дохода. Мы оценивали частоту деменции согласно критериям исследовательской группы 10/66 по деменции и Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (DSM-IV), влияние деменции на начальном этапе на смертность, а также независимые эффекты возраста, пола, социально-экономического положения и показателей когнитивного резерва.
МЕТОДЫ:
Мы провели населённое когортное исследование всех людей в возрасте 65 лет и старше, проживающих в городских локациях Кубы, Доминиканской Республики и Венесуэлы, а также в сельских и городских локациях Перу, Мексики и Китая, с определением новых случаев деменции по критериям 10/66 и DSM-IV через 3-5 лет после начала исследования. Мы использовали анкеты для получения информации о возрасте (в годах), поле, уровне образования, грамотности, профессиональных достижениях и количестве домашних активов. Информацию о смертности мы получили из всех исследуемых локаций. Для участников, которые скончались, мы опрашивали друга или родственника, чтобы определить вероятность наличия деменции до смерти.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
На начальном этапе было опрошено 12 887 участников. Деменция отсутствовала у 11 718 из них, 8137 (69%) были повторно обследованы, составив в общей сложности 34 718 человеко-лет наблюдения. Частота случаев деменции по критериям 10/66 варьировалась от 18,2 до 30,4 на 1000 человеко-лет и была в 1,4-2,7 раза выше, чем по критериям DSM-IV (9,9-15,7 на 1000 человеко-лет). Риски смертности были в 1,56-5,69 раза выше у людей с деменцией на начальном этапе по сравнению с людьми без деменции. Согласно сообщениям информантов, частота деменции перед смертью была высокой; общая частота могла бы быть на 4-19% выше, если бы эти данные были включены. Частота деменции по критериям 10/66 была независимо связана с увеличением возраста (HR 1,67; 95% ДИ 1,56-1,79), женским полом (0,72; 0,61-0,84) и низким уровнем образования (0,89; 0,81-0,97), но не была связана с профессиональными достижениями (1,04; 0,95-1,13).
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ:
Наши результаты подкрепляют гипотезу о когнитивном резерве, показывая, что в странах со средним уровнем дохода, так же как и в странах с высоким уровнем дохода, образование, грамотность, вербальная беглость и моторная последовательность обеспечивают значительную защиту от развития деменции.
ФИНАНСИРОВАНИЕ:
Программа Wellcome Trust «Последствия изменений численности населения для здоровья», ВОЗ, Ассоциация больных болезнью Альцгеймера США, FONACIT/CDCH/UCV. | 1 | Incidence of 10/66 dementia is higher than the incidence of DSM-IV dementia. | BACKGROUND Results of the few cohort studies from countries with low incomes or middle incomes suggest a lower incidence of dementia than in high-income countries. We assessed incidence of dementia according to criteria from the 10/66 Dementia Research Group and Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV, the effect of dementia at baseline on mortality, and the independent effects of age, sex, socioeconomic position, and indicators of cognitive reserve.
METHODS We did a population-based cohort study of all people aged 65 years and older living in urban sites in Cuba, the Dominican Republic, and Venezuela, and rural and urban sites in Peru, Mexico, and China, with ascertainment of incident 10/66 and DSM-IV dementia 3-5 years after cohort inception. We used questionnaires to obtain information about age in years, sex, educational level, literacy, occupational attainment, and number of household assets. We obtained information about mortality from all sites. For participants who had died, we interviewed a friend or relative to ascertain the likelihood that they had dementia before death.
FINDINGS 12,887 participants were interviewed at baseline. 11,718 were free of dementia, of whom 8137 (69%) were reinterviewed, contributing 34,718 person-years of follow-up. Incidence for 10/66 dementia varied between 18·2 and 30·4 per 1000 person-years, and were 1·4-2·7 times higher than were those for DSM-IV dementia (9·9-15·7 per 1000 person-years). Mortality hazards were 1·56-5·69 times higher in individuals with dementia at baseline than in those who were dementia-free. Informant reports suggested a high incidence of dementia before death; overall incidence might be 4-19% higher if these data were included. 10/66 dementia incidence was independently associated with increased age (HR 1·67; 95% CI 1·56-1·79), female sex (0·72; 0·61-0·84), and low education (0·89; 0·81-0·97), but not with occupational attainment (1·04; 0·95-1·13).
INTERPRETATION Our results provide supportive evidence for the cognitive reserve hypothesis, showing that in middle-income countries as in high-income countries, education, literacy, verbal fluency, and motor sequencing confer substantial protection against the onset of dementia.
FUNDING Wellcome Trust Health Consequences of Population Change Programme, WHO, US Alzheimer's Association, FONACIT/ CDCH/ UCV. |
592 | 14,682,243 | Заболеваемость деменцией по критериям 10/66 ниже, чем заболеваемость деменцией по критериям DSM-IV. | ФОН:
Результаты нескольких когортных исследований из стран с низким или средним уровнем дохода указывают на более низкую частоту случаев деменции по сравнению со странами с высоким уровнем дохода. Мы оценивали частоту деменции согласно критериям исследовательской группы 10/66 по деменции и Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (DSM-IV), влияние деменции на начальном этапе на смертность, а также независимые эффекты возраста, пола, социально-экономического положения и показателей когнитивного резерва.
МЕТОДЫ:
Мы провели населённое когортное исследование всех людей в возрасте 65 лет и старше, проживающих в городских локациях Кубы, Доминиканской Республики и Венесуэлы, а также в сельских и городских локациях Перу, Мексики и Китая, с определением новых случаев деменции по критериям 10/66 и DSM-IV через 3-5 лет после начала исследования. Мы использовали анкеты для получения информации о возрасте (в годах), поле, уровне образования, грамотности, профессиональных достижениях и количестве домашних активов. Информацию о смертности мы получили из всех исследуемых локаций. Для участников, которые скончались, мы опрашивали друга или родственника, чтобы определить вероятность наличия деменции до смерти.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
На начальном этапе было опрошено 12 887 участников. Деменция отсутствовала у 11 718 из них, 8137 (69%) были повторно обследованы, составив в общей сложности 34 718 человеко-лет наблюдения. Частота случаев деменции по критериям 10/66 варьировалась от 18,2 до 30,4 на 1000 человеко-лет и была в 1,4-2,7 раза выше, чем по критериям DSM-IV (9,9-15,7 на 1000 человеко-лет). Риски смертности были в 1,56-5,69 раза выше у людей с деменцией на начальном этапе по сравнению с людьми без деменции. Согласно сообщениям информантов, частота деменции перед смертью была высокой; общая частота могла бы быть на 4-19% выше, если бы эти данные были включены. Частота деменции по критериям 10/66 была независимо связана с увеличением возраста (HR 1,67; 95% ДИ 1,56-1,79), женским полом (0,72; 0,61-0,84) и низким уровнем образования (0,89; 0,81-0,97), но не была связана с профессиональными достижениями (1,04; 0,95-1,13).
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ:
Наши результаты подкрепляют гипотезу о когнитивном резерве, показывая, что в странах со средним уровнем дохода, так же как и в странах с высоким уровнем дохода, образование, грамотность, вербальная беглость и моторная последовательность обеспечивают значительную защиту от развития деменции.
ФИНАНСИРОВАНИЕ:
Программа Wellcome Trust «Последствия изменений численности населения для здоровья», ВОЗ, Ассоциация больных болезнью Альцгеймера США, FONACIT/CDCH/UCV. | 0 | Incidence of 10/66 dementia is lower than the incidence of DSM-IV dementia. | BACKGROUND Results of the few cohort studies from countries with low incomes or middle incomes suggest a lower incidence of dementia than in high-income countries. We assessed incidence of dementia according to criteria from the 10/66 Dementia Research Group and Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV, the effect of dementia at baseline on mortality, and the independent effects of age, sex, socioeconomic position, and indicators of cognitive reserve.
METHODS We did a population-based cohort study of all people aged 65 years and older living in urban sites in Cuba, the Dominican Republic, and Venezuela, and rural and urban sites in Peru, Mexico, and China, with ascertainment of incident 10/66 and DSM-IV dementia 3-5 years after cohort inception. We used questionnaires to obtain information about age in years, sex, educational level, literacy, occupational attainment, and number of household assets. We obtained information about mortality from all sites. For participants who had died, we interviewed a friend or relative to ascertain the likelihood that they had dementia before death.
FINDINGS 12,887 participants were interviewed at baseline. 11,718 were free of dementia, of whom 8137 (69%) were reinterviewed, contributing 34,718 person-years of follow-up. Incidence for 10/66 dementia varied between 18·2 and 30·4 per 1000 person-years, and were 1·4-2·7 times higher than were those for DSM-IV dementia (9·9-15·7 per 1000 person-years). Mortality hazards were 1·56-5·69 times higher in individuals with dementia at baseline than in those who were dementia-free. Informant reports suggested a high incidence of dementia before death; overall incidence might be 4-19% higher if these data were included. 10/66 dementia incidence was independently associated with increased age (HR 1·67; 95% CI 1·56-1·79), female sex (0·72; 0·61-0·84), and low education (0·89; 0·81-0·97), but not with occupational attainment (1·04; 0·95-1·13).
INTERPRETATION Our results provide supportive evidence for the cognitive reserve hypothesis, showing that in middle-income countries as in high-income countries, education, literacy, verbal fluency, and motor sequencing confer substantial protection against the onset of dementia.
FUNDING Wellcome Trust Health Consequences of Population Change Programme, WHO, US Alzheimer's Association, FONACIT/ CDCH/ UCV. |
594 | 19,675,911 | Заболеваемость сердечной недостаточностью среди женщин увеличилась на 10% с 1979 года. | КОНТЕКСТ
Эпидемия сердечной недостаточности еще не была полностью изучена, и данные об уровне заболеваемости, выживаемости и гендерно-специфических временных трендах в популяциях, основанных на сообществах, ограничены.
ЦЕЛЬ
Проверить гипотезу о том, что уровень заболеваемости сердечной недостаточностью снизился, а выживаемость после постановки диагноза сердечной недостаточности улучшилась с течением времени, но эти тенденции различаются в зависимости от пола.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
Когортное исследование, основанное на популяции, с использованием ресурсов проекта Rochester Epidemiology Project, проведенного в округе Олмстед, Миннесота. Пациенты — 4537 жителей округа Олмстед (57% женщины; средний возраст [SD] — 74 [14] года) с диагнозом сердечной недостаточности в период с 1979 по 2000 год. Для подтверждения диагноза использовались критерии Фрамингема и клинические критерии.
ОСНОВНЫЕ МЕРЫ РЕЗУЛЬТАТОВ
Уровень заболеваемости сердечной недостаточностью и выживаемость после постановки диагноза сердечной недостаточности.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень заболеваемости сердечной недостаточностью был выше у мужчин (378/100 000 человек; 95% доверительный интервал [CI], 361-395 для мужчин; 289/100 000 человек; 95% CI, 277-300 для женщин) и не изменился со временем среди мужчин или женщин. После среднего периода наблюдения в 4,2 года (диапазон 0-23,8 года) зарегистрировано 3347 случаев смертей, из них 1930 среди женщин и 1417 среди мужчин. Выживаемость после постановки диагноза сердечной недостаточности была хуже у мужчин, чем у женщин (относительный риск, 1,33; 95% CI, 1,24-1,43), но в целом улучшилась со временем (5-летняя скорректированная по возрасту выживаемость, 43% в 1979-1984 гг. против 52% в 1996-2000 гг., P<.001). Однако мужчины и молодые пациенты продемонстрировали более значительное улучшение выживаемости по сравнению с менее значительным или отсутствующим прогрессом среди женщин и пожилых пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В этой когорте, основанной на популяции, уровень заболеваемости сердечной недостаточностью за два десятилетия не снизился, но выживаемость после начала сердечной недостаточности в целом выросла, причем улучшения были менее выражены среди женщин и пожилых людей. | 0 | Incidence of heart failure increased by 10% in women since 1979. | CONTEXT The epidemic of heart failure has yet to be fully investigated, and data on incidence, survival, and sex-specific temporal trends in community-based populations are limited.
OBJECTIVE To test the hypothesis that the incidence of heart failure has declined and survival after heart failure diagnosis has improved over time but that secular trends have diverged by sex.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Population-based cohort study using the resources of the Rochester Epidemiology Project conducted in Olmsted County, Minnesota. Patients were 4537 Olmsted County residents (57% women; mean [SD] age, 74 [14] years) with a diagnosis of heart failure between 1979 and 2000. Framingham criteria and clinical criteria were used to validate the diagnosis MAIN OUTCOME MEASURES Incidence of heart failure and survival after heart failure diagnosis.
RESULTS The incidence of heart failure was higher among men (378/100 000 persons; 95% confidence interval [CI], 361-395 for men; 289/100 000 persons; 95% CI, 277-300 for women) and did not change over time among men or women. After a mean follow-up of 4.2 years (range, 0-23.8 years), 3347 deaths occurred, including 1930 among women and 1417 among men. Survival after heart failure diagnosis was worse among men than women (relative risk, 1.33; 95% CI, 1.24-1.43) but overall improved over time (5-year age-adjusted survival, 43% in 1979-1984 vs 52% in 1996-2000, P<.001). However, men and younger persons experienced larger survival gains, contrasting with less or no improvement for women and elderly persons.
CONCLUSION In this community-based cohort, the incidence of heart failure has not declined during 2 decades, but survival after onset of heart failure has increased overall, with less improvement among women and elderly persons. |
595 | 4,824,840 | Заболеваемость сепсисом значительно снизилась с 2009 по 2014 год. | Оценки важности на основании анализа данных страховых исков предполагают, что заболеваемость сепсисом увеличивается, а показатели смертности от сепсиса снижаются. Однако оценки на основе данных страховых исков могут не полностью соответствовать клинической реальности и могут быть подвержены изменениям в диагностике и практике кодирования с течением времени.
Цель
Оценить национальную заболеваемость сепсисом в США и тенденции, используя детализированные клинические данные из систем электронных медицинских записей (EHR) различных больниц.
Дизайн, место проведения и популяция
Ретроспективное когортное исследование взрослых пациентов, госпитализированных в 409 академических, общественных и федеральных больницах в период с 2009 по 2014 годы.
Факторы воздействия
Сепсис определялся с использованием клинических признаков предполагаемой инфекции и сопутствующей острой дисфункции органов, с адаптацией критериев Третьего международного консенсуса по сепсису и септическому шоку (Sepsis-3) для объективного и последовательного наблюдения на основе данных EHR.
Основные результаты и измерения
Расчет заболеваемости, исходов и тенденций сепсиса за период с 2009 по 2014 годы с использованием регрессионных моделей и их сравнение с оценками, основанными на данных страховых требований, использующих коды Международной классификации болезней, девятого пересмотра, для тяжелого сепсиса или септического шока. Критерии выявления случаев были подтверждены по сравнению с критериями Sepsis-3 при помощи обзоров медицинских записей.
Результаты
Всего 173 690 случаев сепсиса (средний возраст 66,5 года [SD 15,5]; 77 660 [42,4%] женщины) были выявлены с использованием клинических критериев среди 2 901 019 взрослых, госпитализированных в исследуемые больницы в 2014 году (заболеваемость 6,0%). Из них 26 061 (15,0%) умерли в больнице, а 10 731 (6,2%) были выписаны в хоспис.
С 2009 по 2014 годы заболеваемость сепсисом по клиническим критериям оставалась стабильной (+0,6% относительных изменений в год [95% ДИ, −2,3% до 3,5%], P = .67), тогда как заболеваемость по данным страховых требований увеличивалась (+10,3% в год [95% ДИ, 7,2% до 13,3%], P < .001).
Смертность в стационарах по клиническим критериям снижалась (−3,3% в год [95% ДИ, −5,6% до −1,0%], P = .004), но не было значительных изменений в комбинированном исходе смертности или выписки в хоспис (−1,3% в год [95% ДИ, −3,2% до 0,6%], P = .19). Напротив, смертность по данным страховых требований значительно снизилась (−7,0% в год [95% ДИ, −8,8% до −5,2%], P < .001), как и комбинированный исход «смерть или выписка в хоспис» (−4,5% в год [95% ДИ, −6,1% до −2,8%], P < .001).
Клинические критерии были более чувствительными в выявлении сепсиса по сравнению с данными страховых требований (69,7% [95% ДИ, 52,9% до 92,0%] против 32,3% [95% ДИ, 24,4% до 43,0%], P < .001) при сопоставимой положительной прогнозирующей ценности (70,4% [95% ДИ, 64,0% до 76,8%] против 75,2% [95% ДИ, 69,8% до 80,6%], P = .23).
Выводы и клиническое значение
Согласно клиническим данным из 409 больниц, сепсис был выявлен у 6% взрослых госпитализированных пациентов, и, в отличие от анализов, основанных на страховых претензиях, ни заболеваемость сепсисом, ни комбинированный исход «смерть или выписка в хоспис» значимых изменений за период 2009-2014 годов не показали. Эти результаты также предполагают, что клинические данные на основе EHR обеспечивают более объективные оценки для наблюдения за сепсисом по сравнению с данными страховых требований. | 0 | Incidence of sepsis has fallen substantially from 2009 to 2014. | Importance Estimates from claims-based analyses suggest that the incidence of sepsis is increasing and mortality rates from sepsis are decreasing. However, estimates from claims data may lack clinical fidelity and can be affected by changing diagnosis and coding practices over time. Objective To estimate the US national incidence of sepsis and trends using detailed clinical data from the electronic health record (EHR) systems of diverse hospitals. Design, Setting, and Population Retrospective cohort study of adult patients admitted to 409 academic, community, and federal hospitals from 2009-2014. Exposures Sepsis was identified using clinical indicators of presumed infection and concurrent acute organ dysfunction, adapting Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) criteria for objective and consistent EHR-based surveillance. Main Outcomes and Measures Sepsis incidence, outcomes, and trends from 2009-2014 were calculated using regression models and compared with claims-based estimates using International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification codes for severe sepsis or septic shock. Case-finding criteria were validated against Sepsis-3 criteria using medical record reviews. Results A total of 173 690 sepsis cases (mean age, 66.5 [SD, 15.5] y; 77 660 [42.4%] women) were identified using clinical criteria among 2 901 019 adults admitted to study hospitals in 2014 (6.0% incidence). Of these, 26 061 (15.0%) died in the hospital and 10 731 (6.2%) were discharged to hospice. From 2009-2014, sepsis incidence using clinical criteria was stable (+0.6% relative change/y [95% CI, −2.3% to 3.5%], P = .67) whereas incidence per claims increased (+10.3%/y [95% CI, 7.2% to 13.3%], P < .001). In-hospital mortality using clinical criteria declined (−3.3%/y [95% CI, −5.6% to −1.0%], P = .004), but there was no significant change in the combined outcome of death or discharge to hospice (−1.3%/y [95% CI, −3.2% to 0.6%], P = .19). In contrast, mortality using claims declined significantly (−7.0%/y [95% CI, −8.8% to −5.2%], P < .001), as did death or discharge to hospice (−4.5%/y [95% CI, −6.1% to −2.8%], P < .001). Clinical criteria were more sensitive in identifying sepsis than claims (69.7% [95% CI, 52.9% to 92.0%] vs 32.3% [95% CI, 24.4% to 43.0%], P < .001), with comparable positive predictive value (70.4% [95% CI, 64.0% to 76.8%] vs 75.2% [95% CI, 69.8% to 80.6%], P = .23). Conclusions and Relevance In clinical data from 409 hospitals, sepsis was present in 6% of adult hospitalizations, and in contrast to claims-based analyses, neither the incidence of sepsis nor the combined outcome of death or discharge to hospice changed significantly between 2009-2014. The findings also suggest that EHR-based clinical data provide more objective estimates than claims-based data for sepsis surveillance. |
600 | 12,258,338 | Включение фармацевтов в состав обходных команд не изменяет частоту возникновения побочных явлений, связанных с лекарственными препаратами (ADEs). | КОНТЕКСТ
Проверка фармацевтом назначений лекарств в отделении интенсивной терапии (ОИТ) показала свою эффективность в предотвращении ошибок, а консультации фармацевта способствовали снижению стоимости лекарств. Однако влияние участия фармацевта в процессах назначения лекарств в ОИТ на снижение числа нежелательных событий ранее не изучалось.
ЦЕЛЬ
Изучить влияние участия фармацевта в утренних обходах в ОИТ на уровень предотвращаемых нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), связанных с ошибками назначения.
ДИЗАЙН
Сравнение до и после введения вмешательства: фаза 1 (базовый уровень) и фаза 2 (после внедрения вмешательства), а также сравнение результатов фазы 2 с контрольным отделением, где вмешательство не проводилось.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Медицинское отделение интенсивной терапии (основное отделение) и отделение кардиологической реанимации (контрольное отделение) в крупной городской учебной больнице.
ПАЦИЕНТЫ
Семьдесят пять пациентов, случайным образом отобранных из каждой из трех групп: всех поступлений в основное отделение с 1 февраля 1993 года по 31 июля 1993 года (базовый уровень), всех поступлений в основное отделение (после вмешательства) и всех поступлений в контрольное отделение с 1 октября 1994 года по 7 июля 1995 года. Кроме того, 50 пациентов были случайным образом отобраны из контрольного отделения в базовый период.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Старший фармацевт присутствовал на обходах команды ОИТ и оставался в отделении утром для консультаций, а также был доступен для вызова на протяжении всего дня.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Предотвращаемые НЛЯ, вызванные ошибками назначения, а также количество, тип и принятие рекомендаций фармацевта. Предотвращаемые НЛЯ идентифицировались по анализу медицинских документов случайно выбранных пациентов до и после вмешательства. Фармацевты регистрировали все рекомендации, которые затем анализировались по типу и уровню их принятия.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень предотвращаемых НЛЯ, вызванных ошибками назначения, снизился на 66%: с 10,4 на 1000 пациентодней (95% доверительный интервал [ДИ], 7–14) до вмешательства до 3,5 (95% ДИ, 1–5; P<0,001) после вмешательства. В контрольном отделении уровень оставался практически неизменным в то же время: 10,9 (95% ДИ, 6–16) и 12,4 (95% ДИ, 8–17) на 1000 пациентодней. Фармацевт дал 366 рекомендаций, связанных с назначением лекарств, из которых 362 (99%) были приняты врачами.
ВЫВОДЫ
Присутствие фармацевта на обходах в роли полноценного члена команды по уходу за пациентами в медицинском ОИТ было связано со значительным снижением уровня НЛЯ, вызванных ошибками назначения. Почти все предложенные изменения были охотно приняты врачами. | 0 | Including pharmacists in rounding teams does not alter the incidence of adverse drug events (ADEs). | CONTEXT Pharmacist review of medication orders in the intensive care unit (ICU) has been shown to prevent errors, and pharmacist consultation has reduced drug costs. However, whether pharmacist participation in the ICU at the time of drug prescribing reduces adverse events has not been studied.
OBJECTIVE To measure the effect of pharmacist participation on medical rounds in the ICU on the rate of preventable adverse drug events (ADEs) caused by ordering errors.
DESIGN Before-after comparison between phase 1 (baseline) and phase 2 (after intervention implemented) and phase 2 comparison with a control unit that did not receive the intervention.
SETTING A medical ICU (study unit) and a coronary care unit (control unit) in a large urban teaching hospital.
PATIENTS Seventy-five patients randomly selected from each of 3 groups: all admissions to the study unit from February 1, 1993, through July 31, 1993 (baseline) and all admissions to the study unit (postintervention) and control unit from October 1, 1994, through July 7, 1995. In addition, 50 patients were selected at random from the control unit during the baseline period.
INTERVENTION A senior pharmacist made rounds with the ICU team and remained in the ICU for consultation in the morning, and was available on call throughout the day.
MAIN OUTCOME MEASURES Preventable ADEs due to ordering (prescribing) errors and the number, type, and acceptance of interventions made by the pharmacist. Preventable ADEs were identified by review of medical records of the randomly selected patients during both preintervention and postintervention phases. Pharmacists recorded all recommendations, which were then analyzed by type and acceptance.
RESULTS The rate of preventable ordering ADEs decreased by 66% from 10.4 per 1000 patient-days (95% confidence interval [CI], 7-14) before the intervention to 3.5 (95% CI, 1-5; P<.001) after the intervention. In the control unit, the rate was essentially unchanged during the same time periods: 10.9 (95% CI, 6-16) and 12.4 (95% CI, 8-17) per 1000 patient-days. The pharmacist made 366 recommendations related to drug ordering, of which 362 (99%) were accepted by physicians.
CONCLUSIONS The presence of a pharmacist on rounds as a full member of the patient care team in a medical ICU was associated with a substantially lower rate of ADEs caused by prescribing errors. Nearly all the changes were readily accepted by physicians. |
601 | 12,258,338 | Включение фармацевтов в состав обходных команд снижает количество нежелательных реакций на лекарства (НРЛ). | КОНТЕКСТ
Проверка фармацевтом назначений лекарств в отделении интенсивной терапии (ОИТ) показала свою эффективность в предотвращении ошибок, а консультации фармацевта способствовали снижению стоимости лекарств. Однако влияние участия фармацевта в процессах назначения лекарств в ОИТ на снижение числа нежелательных событий ранее не изучалось.
ЦЕЛЬ
Изучить влияние участия фармацевта в утренних обходах в ОИТ на уровень предотвращаемых нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), связанных с ошибками назначения.
ДИЗАЙН
Сравнение до и после введения вмешательства: фаза 1 (базовый уровень) и фаза 2 (после внедрения вмешательства), а также сравнение результатов фазы 2 с контрольным отделением, где вмешательство не проводилось.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Медицинское отделение интенсивной терапии (основное отделение) и отделение кардиологической реанимации (контрольное отделение) в крупной городской учебной больнице.
ПАЦИЕНТЫ
Семьдесят пять пациентов, случайным образом отобранных из каждой из трех групп: всех поступлений в основное отделение с 1 февраля 1993 года по 31 июля 1993 года (базовый уровень), всех поступлений в основное отделение (после вмешательства) и всех поступлений в контрольное отделение с 1 октября 1994 года по 7 июля 1995 года. Кроме того, 50 пациентов были случайным образом отобраны из контрольного отделения в базовый период.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Старший фармацевт присутствовал на обходах команды ОИТ и оставался в отделении утром для консультаций, а также был доступен для вызова на протяжении всего дня.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Предотвращаемые НЛЯ, вызванные ошибками назначения, а также количество, тип и принятие рекомендаций фармацевта. Предотвращаемые НЛЯ идентифицировались по анализу медицинских документов случайно выбранных пациентов до и после вмешательства. Фармацевты регистрировали все рекомендации, которые затем анализировались по типу и уровню их принятия.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень предотвращаемых НЛЯ, вызванных ошибками назначения, снизился на 66%: с 10,4 на 1000 пациентодней (95% доверительный интервал [ДИ], 7–14) до вмешательства до 3,5 (95% ДИ, 1–5; P<0,001) после вмешательства. В контрольном отделении уровень оставался практически неизменным в то же время: 10,9 (95% ДИ, 6–16) и 12,4 (95% ДИ, 8–17) на 1000 пациентодней. Фармацевт дал 366 рекомендаций, связанных с назначением лекарств, из которых 362 (99%) были приняты врачами.
ВЫВОДЫ
Присутствие фармацевта на обходах в роли полноценного члена команды по уходу за пациентами в медицинском ОИТ было связано со значительным снижением уровня НЛЯ, вызванных ошибками назначения. Почти все предложенные изменения были охотно приняты врачами. | 1 | Including pharmacists in rounding teams reduces the incidence of adverse drug events (ADEs). | CONTEXT Pharmacist review of medication orders in the intensive care unit (ICU) has been shown to prevent errors, and pharmacist consultation has reduced drug costs. However, whether pharmacist participation in the ICU at the time of drug prescribing reduces adverse events has not been studied.
OBJECTIVE To measure the effect of pharmacist participation on medical rounds in the ICU on the rate of preventable adverse drug events (ADEs) caused by ordering errors.
DESIGN Before-after comparison between phase 1 (baseline) and phase 2 (after intervention implemented) and phase 2 comparison with a control unit that did not receive the intervention.
SETTING A medical ICU (study unit) and a coronary care unit (control unit) in a large urban teaching hospital.
PATIENTS Seventy-five patients randomly selected from each of 3 groups: all admissions to the study unit from February 1, 1993, through July 31, 1993 (baseline) and all admissions to the study unit (postintervention) and control unit from October 1, 1994, through July 7, 1995. In addition, 50 patients were selected at random from the control unit during the baseline period.
INTERVENTION A senior pharmacist made rounds with the ICU team and remained in the ICU for consultation in the morning, and was available on call throughout the day.
MAIN OUTCOME MEASURES Preventable ADEs due to ordering (prescribing) errors and the number, type, and acceptance of interventions made by the pharmacist. Preventable ADEs were identified by review of medical records of the randomly selected patients during both preintervention and postintervention phases. Pharmacists recorded all recommendations, which were then analyzed by type and acceptance.
RESULTS The rate of preventable ordering ADEs decreased by 66% from 10.4 per 1000 patient-days (95% confidence interval [CI], 7-14) before the intervention to 3.5 (95% CI, 1-5; P<.001) after the intervention. In the control unit, the rate was essentially unchanged during the same time periods: 10.9 (95% CI, 6-16) and 12.4 (95% CI, 8-17) per 1000 patient-days. The pharmacist made 366 recommendations related to drug ordering, of which 362 (99%) were accepted by physicians.
CONCLUSIONS The presence of a pharmacist on rounds as a full member of the patient care team in a medical ICU was associated with a substantially lower rate of ADEs caused by prescribing errors. Nearly all the changes were readily accepted by physicians. |
603 | 6,540,064 | Повышенное количество рецепторов ЛПНП играет роль в снижении уровня Лп(а) в плазме. | ФОН
Алирокумаб, моноклональное антитело к проконвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), снижает уровень плазменного холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и аполипопротеина B100 (apoB). Хотя исследования на мышах и клетках выявили увеличение печеночных рецепторов к LDL как основу снижения уровня LDL с помощью ингибиторов PCSK9, до настоящего времени не было исследований на людях, которые характеризовали бы эффекты ингибиторов PCSK9 на метаболизм липопротеинов. В частности, неизвестно, оказывает ли ингибирование PCSK9 какое-либо влияние на метаболизм липопротеинов очень низкой плотности или липопротеинов промежуточной плотности (IDL). Ингибирование PCSK9 также приводит к снижению уровня липопротеина (а) в плазме. Регуляция уровня липопротеина (а) в плазме, включая роль рецепторов LDL в его выведении, изучена недостаточно, и на сегодняшний день не опубликовано никаких механистических исследований снижения уровня липопротеина (а) под действием алирокумаба у человека.
МЕТОДЫ
В исследовании участвовали восемнадцать человек (10 женщин, 8 мужчин), завершившие плацебо-контролируемое исследование с двумя периодами. Они получили 2 дозы плацебо с интервалом в 2 недели, а затем 5 доз алирокумаба по 150 мг с таким же двухнедельным интервалом. В конце каждого периода определялись фракционные скорости клиренса (FCRs) и скорости продукции (PRs) apoB и apo(a). У 10 участников измерялись постпрандиальные уровни триглицеридов и apoB48.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Алирокумаб снизил уровень ультрацентрифугально изолированного LDL-C на 55,1%, LDL-apoB на 56,3% и плазменного липопротеина (а) на 18,7%. Снижение уровня LDL-apoB было вызвано увеличением FCR LDL-apoB на 80,4% и уменьшением PR LDL-apoB на 23,9%. Последнее объясняется увеличением FCR IDL-apoB на 46,1% в сочетании с уменьшением конверсии IDL в LDL на 27,2%. FCR apo(a) имела тенденцию к увеличению (на 24,6%), при этом изменений в PR apo(a) не наблюдалось. Алирокумаб не оказал влияния на FCR или PR липопротеинов очень низкой плотности-apoB и триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности, а также на постпрандиальные уровни триглицеридов в плазме или концентрацию apoB48.
ВЫВОДЫ
Алирокумаб снижал уровень LDL-C и LDL-apoB за счет увеличения FCR IDL- и LDL-apoB и уменьшения PR LDL-apoB. Эти результаты согласуются с увеличением числа рецепторов LDL, доступных для выведения IDL и LDL из крови во время ингибирования PCSK9. Увеличение FCR apo(a) во время лечения алирокумабом говорит о том, что повышенное количество рецепторов LDL также может играть роль в снижении уровня липопротеина (а) в плазме.
РЕГИСТРАЦИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
URL: http://www.clinicaltrials.gov. Уникальный идентификатор: NCT01959971. | 1 | Increased LDL receptors plays a role in the reduction of plasma Lp(a). | BACKGROUND Alirocumab, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), lowers plasma low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and apolipoprotein B100 (apoB). Although studies in mice and cells have identified increased hepatic LDL receptors as the basis for LDL lowering by PCSK9 inhibitors, there have been no human studies characterizing the effects of PCSK9 inhibitors on lipoprotein metabolism. In particular, it is not known whether inhibition of PCSK9 has any effects on very low-density lipoprotein or intermediate-density lipoprotein (IDL) metabolism. Inhibition of PCSK9 also results in reductions of plasma lipoprotein (a) levels. The regulation of plasma Lp(a) levels, including the role of LDL receptors in the clearance of Lp(a), is poorly defined, and no mechanistic studies of the Lp(a) lowering by alirocumab in humans have been published to date.
METHODS Eighteen (10 F, 8 mol/L) participants completed a placebo-controlled, 2-period study. They received 2 doses of placebo, 2 weeks apart, followed by 5 doses of 150 mg of alirocumab, 2 weeks apart. At the end of each period, fractional clearance rates (FCRs) and production rates (PRs) of apoB and apo(a) were determined. In 10 participants, postprandial triglycerides and apoB48 levels were measured.
RESULTS Alirocumab reduced ultracentrifugally isolated LDL-C by 55.1%, LDL-apoB by 56.3%, and plasma Lp(a) by 18.7%. The fall in LDL-apoB was caused by an 80.4% increase in LDL-apoB FCR and a 23.9% reduction in LDL-apoB PR. The latter was due to a 46.1% increase in IDL-apoB FCR coupled with a 27.2% decrease in conversion of IDL to LDL. The FCR of apo(a) tended to increase (24.6%) without any change in apo(a) PR. Alirocumab had no effects on FCRs or PRs of very low-density lipoproteins-apoB and very low-density lipoproteins triglycerides or on postprandial plasma triglycerides or apoB48 concentrations.
CONCLUSIONS Alirocumab decreased LDL-C and LDL-apoB by increasing IDL- and LDL-apoB FCRs and decreasing LDL-apoB PR. These results are consistent with increases in LDL receptors available to clear IDL and LDL from blood during PCSK9 inhibition. The increase in apo(a) FCR during alirocumab treatment suggests that increased LDL receptors may also play a role in the reduction of plasma Lp(a). CLINICAL TRIAL REGISTRATION URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01959971. |
607 | 4,506,414 | Повышенное диастолическое артериальное давление (ДАД) связано с аневризмой брюшной аорты. | **ФОН**
Ассоциации между артериальным давлением и различными проявлениями впервые возникших сердечно-сосудистых заболеваний в современной популяции не были сравнены. В этом исследовании мы стремились проанализировать взаимосвязь артериального давления с 12 различными формами сердечно-сосудистых заболеваний.
**МЕТОДЫ**
Мы использовали связанные электронные медицинские записи за период с 1997 по 2010 год в рамках программы CALIBER (Исследования сердечно-сосудистых заболеваний с использованием специализированных исследований и электронных медицинских записей) для формирования когорты из 1,25 миллиона пациентов в возрасте от 30 лет и старше, которые изначально не имели сердечно-сосудистых заболеваний. У одной пятой из них применялась терапия для снижения артериального давления. Мы изучили разнородность возраст-специфических ассоциаций клинически измеренного артериального давления с 12 острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями и оценили пожизненные риски (до 95 лет) и потерянные годы жизни без сердечно-сосудистых заболеваний, скорректированные с учетом других факторов риска, на возрастных интервалах 30, 60 и 80 лет. Это исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT01164371.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
За медианный период наблюдения в 5,2 года мы зафиксировали 83 098 случаев первых проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех возрастных группах наименьший риск сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался у людей с систолическим артериальным давлением 90-114 мм рт. ст. и диастолическим давлением 60-74 мм рт. ст., без доказательств J-образного повышения риска при более низких значениях давления. Эффект повышенного артериального давления варьировался в зависимости от конечной точки сердечно-сосудистого заболевания — от значительного положительного до отсутствия эффекта. Ассоциации с повышенным систолическим артериальным давлением были наиболее выражены для внутримозгового кровоизлияния (отношение рисков 1,44 [95% ДИ 1,32-1,58]), субарахноидального кровоизлияния (1,43 [1,25-1,63]) и стабильной стенокардии (1,41 [1,36-1,46]), и наименее выражены для аневризмы брюшной аорты (1,08 [1,00-1,17]). В сравнении с диастолическим давлением, повышенное систолическое артериальное давление сильнее влияло на стенокардию, инфаркт миокарда и периферические артериальные заболевания, тогда как повышенное диастолическое давление оказывало большее воздействие на аневризму брюшной аорты, чем повышенное систолическое давление. Ассоциации пульсового давления оказались обратными для аневризмы брюшной аорты (отношение рисков на каждые 10 мм рт. ст. 0,91 [95% ДИ 0,86-0,98]) и наиболее выраженными для периферических артериальных заболеваний (1,23 [1,20-1,27]). Люди с гипертонией (артериальное давление ≥140/90 мм рт. ст. или получающие препараты для его снижения) имели пожизненный риск сердечно-сосудистых заболеваний в 30 лет, равный 63,3% (95% ДИ 62,9–63,8) по сравнению с 46,1% (45,5–46,8) для людей с нормальным артериальным давлением, и у них сердечно-сосудистые заболевания развивались на 5,0 лет раньше (95% ДИ 4,8–5,2). Стабильная и нестабильная стенокардия составили большую часть (43%) потерь лет жизни без сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с гипертонией, начиная с 30 лет, тогда как сердечная недостаточность и стабильная стенокардия стали основными причинами (по 19% каждая) потерь лет жизни, начиная с 80 лет.
**ИНТЕРПРЕТАЦИЯ**
Широко распространенные предположения о том, что артериальное давление имеет сильную связь с возникновением всех сердечно-сосудистых заболеваний в широком возрастном диапазоне, а также что ассоциации с диастолическим и систолическим давлением согласуются между собой, не подтверждаются результатами данного детального исследования. Несмотря на современные методы лечения, пожизненная нагрузка гипертонией остается значительной. Эти результаты подчеркивают необходимость разработки новых стратегий снижения артериального давления, которые помогут спланировать рандомизированные исследования для их оценки.
**ФИНАНСИРОВАНИЕ**
Совет по медицинским исследованиям, Национальный институт исследований в области здравоохранения и Wellcome Trust. | 1 | Increased diastolic blood pressure (DBP) is associated with abdominal aortic aneurysm. | BACKGROUND The associations of blood pressure with the different manifestations of incident cardiovascular disease in a contemporary population have not been compared. In this study, we aimed to analyse the associations of blood pressure with 12 different presentations of cardiovascular disease.
METHODS We used linked electronic health records from 1997 to 2010 in the CALIBER (CArdiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records) programme to assemble a cohort of 1·25 million patients, 30 years of age or older and initially free from cardiovascular disease, a fifth of whom received blood pressure-lowering treatments. We studied the heterogeneity in the age-specific associations of clinically measured blood pressure with 12 acute and chronic cardiovascular diseases, and estimated the lifetime risks (up to 95 years of age) and cardiovascular disease-free life-years lost adjusted for other risk factors at index ages 30, 60, and 80 years. This study is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01164371.
FINDINGS During 5·2 years median follow-up, we recorded 83,098 initial cardiovascular disease presentations. In each age group, the lowest risk for cardiovascular disease was in people with systolic blood pressure of 90-114 mm Hg and diastolic blood pressure of 60-74 mm Hg, with no evidence of a J-shaped increased risk at lower blood pressures. The effect of high blood pressure varied by cardiovascular disease endpoint, from strongly positive to no effect. Associations with high systolic blood pressure were strongest for intracerebral haemorrhage (hazard ratio 1·44 [95% CI 1·32-1·58]), subarachnoid haemorrhage (1·43 [1·25-1·63]), and stable angina (1·41 [1·36-1·46]), and weakest for abdominal aortic aneurysm (1·08 [1·00-1·17]). Compared with diastolic blood pressure, raised systolic blood pressure had a greater effect on angina, myocardial infarction, and peripheral arterial disease, whereas raised diastolic blood pressure had a greater effect on abdominal aortic aneurysm than did raised systolic pressure. Pulse pressure associations were inverse for abdominal aortic aneurysm (HR per 10 mm Hg 0·91 [95% CI 0·86-0·98]) and strongest for peripheral arterial disease (1·23 [1·20-1·27]). People with hypertension (blood pressure ≥140/90 mm Hg or those receiving blood pressure-lowering drugs) had a lifetime risk of overall cardiovascular disease at 30 years of age of 63·3% (95% CI 62·9-63·8) compared with 46·1% (45·5-46·8) for those with normal blood pressure, and developed cardiovascular disease 5·0 years earlier (95% CI 4·8-5·2). Stable and unstable angina accounted for most (43%) of the cardiovascular disease-free years of life lost associated with hypertension from index age 30 years, whereas heart failure and stable angina accounted for the largest proportion (19% each) of years of life lost from index age 80 years.
INTERPRETATION The widely held assumptions that blood pressure has strong associations with the occurrence of all cardiovascular diseases across a wide age range, and that diastolic and systolic associations are concordant, are not supported by the findings of this high-resolution study. Despite modern treatments, the lifetime burden of hypertension is substantial. These findings emphasise the need for new blood pressure-lowering strategies, and will help to inform the design of randomised trials to assess them.
FUNDING Medical Research Council, National Institute for Health Research, and Wellcome Trust. |
612 | 9,638,032 | Повышенная ацетиляция микротрубочек усиливает вызванные мутацией в домене Roc-COR LRRK2 нарушения локомоторной активности. | Мутации в гене LRRK2 (киназа 2 с лейцин-обогащёнными повторами) являются самой распространённой генетической причиной болезни Паркинсона. LRRK2 — это мультифункциональный белок, влияющий на множество клеточных процессов, и известно, что он взаимодействует с микротрубочками. Предполагается, что нарушение транспорта по микротрубочкам в аксонах может способствовать развитию болезни Паркинсона, однако неизвестно, влияют ли мутации LRRK2 на этот процесс, способствуя патологическим изменениям. В данном исследовании мы обнаружили, что LRRK2 с патогенными мутациями в домене Roc-COR (R1441C, Y1699C) преимущественно связывается с дезацетилированными микротрубочками и ингибирует транспорт в аксонах первичных нейронов и в модели на дрозофилах, вызывая двигательные нарушения in vivo. В экспериментах in vitro увеличение уровня ацетилирования микротрубочек с использованием ингибиторов дезацетилаз или тубулин-ацетилазы αTAT1 предотвращает взаимодействие мутантного LRRK2 с микротрубочками, а ингибитор дезацетилаз трихостатин А (TSA) восстанавливает аксональный транспорт. In vivo подавление экспрессии дезацетилаз HDAC6 и Sirt2 или введение TSA восстанавливает как аксональный транспорт, так и двигательную функцию. Таким образом, данное исследование выявляет новый патогенетический механизм и потенциальный способ вмешательства при болезни Паркинсона. | 0 | Increased microtubule acetylation exacerbates LRRK2 Roc-COR domain mutation induced locomotor deficits. | Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mutations are the most common genetic cause of Parkinson's disease. LRRK2 is a multifunctional protein affecting many cellular processes and has been described to bind microtubules. Defective microtubule-based axonal transport is hypothesized to contribute to Parkinson's disease, but whether LRRK2 mutations affect this process to mediate pathogenesis is not known. Here we find that LRRK2 containing pathogenic Roc-COR domain mutations (R1441C, Y1699C) preferentially associates with deacetylated microtubules, and inhibits axonal transport in primary neurons and in Drosophila, causing locomotor deficits in vivo. In vitro, increasing microtubule acetylation using deacetylase inhibitors or the tubulin acetylase αTAT1 prevents association of mutant LRRK2 with microtubules, and the deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA) restores axonal transport. In vivo knockdown of the deacetylases HDAC6 and Sirt2, or administration of TSA rescues both axonal transport and locomotor behavior. Thus, this study reveals a pathogenic mechanism and a potential intervention for Parkinson's disease. |
614 | 9,638,032 | Повышение ацетилирования микротрубочек восстанавливает нарушение аксонального транспорта, вызванное мутациями в домене Roc-COR белка LRRK2. | Мутации в гене LRRK2 (киназа 2 с лейцин-обогащёнными повторами) являются самой распространённой генетической причиной болезни Паркинсона. LRRK2 — это мультифункциональный белок, влияющий на множество клеточных процессов, и известно, что он взаимодействует с микротрубочками. Предполагается, что нарушение транспорта по микротрубочкам в аксонах может способствовать развитию болезни Паркинсона, однако неизвестно, влияют ли мутации LRRK2 на этот процесс, способствуя патологическим изменениям. В данном исследовании мы обнаружили, что LRRK2 с патогенными мутациями в домене Roc-COR (R1441C, Y1699C) преимущественно связывается с дезацетилированными микротрубочками и ингибирует транспорт в аксонах первичных нейронов и в модели на дрозофилах, вызывая двигательные нарушения in vivo. В экспериментах in vitro увеличение уровня ацетилирования микротрубочек с использованием ингибиторов дезацетилаз или тубулин-ацетилазы αTAT1 предотвращает взаимодействие мутантного LRRK2 с микротрубочками, а ингибитор дезацетилаз трихостатин А (TSA) восстанавливает аксональный транспорт. In vivo подавление экспрессии дезацетилаз HDAC6 и Sirt2 или введение TSA восстанавливает как аксональный транспорт, так и двигательную функцию. Таким образом, данное исследование выявляет новый патогенетический механизм и потенциальный способ вмешательства при болезни Паркинсона. | 1 | Increased microtubule acetylation repairs interference of axonal transport caused by LRRK2 Roc-COR domain mutations. | Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mutations are the most common genetic cause of Parkinson's disease. LRRK2 is a multifunctional protein affecting many cellular processes and has been described to bind microtubules. Defective microtubule-based axonal transport is hypothesized to contribute to Parkinson's disease, but whether LRRK2 mutations affect this process to mediate pathogenesis is not known. Here we find that LRRK2 containing pathogenic Roc-COR domain mutations (R1441C, Y1699C) preferentially associates with deacetylated microtubules, and inhibits axonal transport in primary neurons and in Drosophila, causing locomotor deficits in vivo. In vitro, increasing microtubule acetylation using deacetylase inhibitors or the tubulin acetylase αTAT1 prevents association of mutant LRRK2 with microtubules, and the deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA) restores axonal transport. In vivo knockdown of the deacetylases HDAC6 and Sirt2, or administration of TSA rescues both axonal transport and locomotor behavior. Thus, this study reveals a pathogenic mechanism and a potential intervention for Parkinson's disease. |
615 | 9,638,032 | Увеличение ацетилирования микротрубочек ухудшает нарушение аксонного транспорта, вызванное мутациями в домене Roc-COR LRRK2. | Мутации в гене LRRK2 (киназа 2 с лейцин-обогащёнными повторами) являются самой распространённой генетической причиной болезни Паркинсона. LRRK2 — это мультифункциональный белок, влияющий на множество клеточных процессов, и известно, что он взаимодействует с микротрубочками. Предполагается, что нарушение транспорта по микротрубочкам в аксонах может способствовать развитию болезни Паркинсона, однако неизвестно, влияют ли мутации LRRK2 на этот процесс, способствуя патологическим изменениям. В данном исследовании мы обнаружили, что LRRK2 с патогенными мутациями в домене Roc-COR (R1441C, Y1699C) преимущественно связывается с дезацетилированными микротрубочками и ингибирует транспорт в аксонах первичных нейронов и в модели на дрозофилах, вызывая двигательные нарушения in vivo. В экспериментах in vitro увеличение уровня ацетилирования микротрубочек с использованием ингибиторов дезацетилаз или тубулин-ацетилазы αTAT1 предотвращает взаимодействие мутантного LRRK2 с микротрубочками, а ингибитор дезацетилаз трихостатин А (TSA) восстанавливает аксональный транспорт. In vivo подавление экспрессии дезацетилаз HDAC6 и Sirt2 или введение TSA восстанавливает как аксональный транспорт, так и двигательную функцию. Таким образом, данное исследование выявляет новый патогенетический механизм и потенциальный способ вмешательства при болезни Паркинсона. | 0 | Increased microtubule acetylation worsens interference of axonal transport caused by LRRK2 Roc-COR domain mutations. | Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mutations are the most common genetic cause of Parkinson's disease. LRRK2 is a multifunctional protein affecting many cellular processes and has been described to bind microtubules. Defective microtubule-based axonal transport is hypothesized to contribute to Parkinson's disease, but whether LRRK2 mutations affect this process to mediate pathogenesis is not known. Here we find that LRRK2 containing pathogenic Roc-COR domain mutations (R1441C, Y1699C) preferentially associates with deacetylated microtubules, and inhibits axonal transport in primary neurons and in Drosophila, causing locomotor deficits in vivo. In vitro, increasing microtubule acetylation using deacetylase inhibitors or the tubulin acetylase αTAT1 prevents association of mutant LRRK2 with microtubules, and the deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA) restores axonal transport. In vivo knockdown of the deacetylases HDAC6 and Sirt2, or administration of TSA rescues both axonal transport and locomotor behavior. Thus, this study reveals a pathogenic mechanism and a potential intervention for Parkinson's disease. |
621 | 1,642,727 | Люди с болезнью Альцгеймера, которые участвуют в физической активности в течение шести месяцев, улучшают когнитивные функции на срок до 18 месяцев. | КОНТЕКСТ
Многие наблюдательные исследования показывают, что физическая активность снижает риск когнитивного снижения; однако доказательств из рандомизированных исследований недостаточно.
ЦЕЛЬ
Определить, снижает ли физическая активность скорость когнитивного снижения у пожилых людей, находящихся в группе риска.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Рандомизированное контролируемое исследование 24-недельного вмешательства физической активности, проведенное в период с 2004 по 2007 годы в городе Перт, Западная Австралия. Оценка когнитивной функции проводилась экспертами, не знавшими о распределении участников по группам.
УЧАСТНИКИ
Были привлечены добровольцы, которые сообщали о проблемах с памятью, но не соответствовали критериям деменции. Триста одиннадцать человек в возрасте от 50 лет и старше были отобраны для проверки на соответствие требованиям, из них 89 человек не подошли по критериям, а 52 отказались участвовать. Всего 170 участников были рандомизированы, и 138 участников завершили оценку через 18 месяцев.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Участники были случайным образом распределены либо в группу обучения и стандартного ухода, либо в группу, выполнявшую 24-недельную домашнюю программу физической активности.
ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ РЕЗУЛЬТАТОВ
Изменение показателей по когнитивной подшкале шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) (возможный диапазон от 0 до 70) в течение 18 месяцев.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В анализе, проводимом по принципу намерения лечить, участники из группы вмешательства улучшили свои показатели на 0,26 балла (95% доверительный интервал от -0,89 до 0,54), а участники из группы стандартного ухода ухудшили свои показатели на 1,04 балла (95% доверительный интервал от 0,32 до 1,82) по шкале ADAS-Cog к концу вмешательства. Абсолютная разница в показателях между группами вмешательства и контроля составила -1,3 балла (95% доверительный интервал от -2,38 до -0,22) к концу вмешательства. Через 18 месяцев участники группы вмешательства улучшили свои показатели на 0,73 балла (95% доверительный интервал от -1,27 до 0,03) по шкале ADAS-Cog, а участники из группы стандартного ухода улучшили свои показатели на 0,04 балла (95% доверительный интервал от -0,46 до 0,88). Отсроченное воспроизведение списка слов и сумма баллов клинической оценки деменции также немного улучшились, тогда как общее немедленное воспроизведение списка слов, кодирование цифр и символов, беглость речи, показатель депрессии Бека и физический и психический компоненты в суммарных оценках анкеты Medical Outcomes 36-Item Short-Form не изменились значимо.
ВЫВОДЫ
В данном исследовании взрослых с субъективным нарушением памяти 6-месячная программа физической активности обеспечила умеренное улучшение когнитивных функций в течение 18-месячного периода наблюдения.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Идентификатор: ACTRN12605000136606 (anzctr.org.au). | 1 | Individuals with Alzheimers who participate in six months of physical activity improve cognitive function for up to 18 months. | CONTEXT Many observational studies have shown that physical activity reduces the risk of cognitive decline; however, evidence from randomized trials is lacking.
OBJECTIVE To determine whether physical activity reduces the rate of cognitive decline among older adults at risk.
DESIGN AND SETTING Randomized controlled trial of a 24-week physical activity intervention conducted between 2004 and 2007 in metropolitan Perth, Western Australia. Assessors of cognitive function were blinded to group membership.
PARTICIPANTS We recruited volunteers who reported memory problems but did not meet criteria for dementia. Three hundred eleven individuals aged 50 years or older were screened for eligibility, 89 were not eligible, and 52 refused to participate. A total of 170 participants were randomized and 138 participants completed the 18-month assessment.
INTERVENTION Participants were randomly allocated to an education and usual care group or to a 24-week home-based program of physical activity.
MAIN OUTCOME MEASURE Change in Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) scores (possible range, 0-70) over 18 months.
RESULTS In an intent-to-treat analysis, participants in the intervention group improved 0.26 points (95% confidence interval, -0.89 to 0.54) and those in the usual care group deteriorated 1.04 points (95% confidence interval, 0.32 to 1.82) on the ADAS-Cog at the end of the intervention. The absolute difference of the outcome measure between the intervention and control groups was -1.3 points (95% confidence interval,-2.38 to -0.22) at the end of the intervention. At 18 months, participants in the intervention group improved 0.73 points (95% confidence interval, -1.27 to 0.03) on the ADAS-Cog, and those in the usual care group improved 0.04 points (95% confidence interval, -0.46 to 0.88). Word list delayed recall and Clinical Dementia Rating sum of boxes improved modestly as well, whereas word list total immediate recall, digit symbol coding, verbal fluency, Beck depression score, and Medical Outcomes 36-Item Short-Form physical and mental component summaries did not change significantly.
CONCLUSIONS In this study of adults with subjective memory impairment, a 6-month program of physical activity provided a modest improvement in cognition over an 18-month follow-up period.
TRIAL REGISTRATION anzctr.org.au Identifier: ACTRN12605000136606. |
624 | 20,033,112 | Индуцированные стволовые клетки печени обладают потенциалом дифференцировки в холангиоциты. | Недавние исследования продемонстрировали прямую перепрограммировку фибробластов в различные соматические клеточные типы, но до сих пор только стволовые или прогениторные клетки были перепрограммированы для кровяной и нейронной линий. Мы ранее сообщали о создании индуцированных гепатоцитоподобных (iHep) клеток путем трансдукции Gata4, Hnf1α и Foxa3 в эмбриональные фибробласты мышей (MEFs) с нокаутом p19 Arf. Здесь мы показываем, что Hnf1β и Foxa3, транскрипционные факторы органогенеза печени, достаточны для перепрограммировки MEFs в индуцированные печеночные стволовые клетки (iHepSCs). iHepSCs могут стабильно размножаться in vitro и обладают потенциалом двунаправленной дифференцировки как в гепатоцитарную, так и в холангиоцитарную линии. В поврежденной печени мышей с дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (Fah), репопуляционные iHepSCs становятся гепатоцитоподобными клетками. Они также внедряются как холангиоциты в желчные протоки мышей с повреждением желчных протоков, вызванным DDC. Конверсия линии в двупотенциальные расширяемые iHepSCs предоставляет стратегию, позволяющую эффективно получать как гепатоциты, так и холангиоциты для моделирования заболеваний и тканевой инженерии. | 1 | Induced hepatic stem cells possess the potential to differentiate into cholangiocytic cells. | Recent studies have demonstrated direct reprogramming of fibroblasts into a range of somatic cell types, but to date stem or progenitor cells have only been reprogrammed for the blood and neuronal lineages. We previously reported generation of induced hepatocyte-like (iHep) cells by transduction of Gata4, Hnf1α, and Foxa3 in p19 Arf null mouse embryonic fibroblasts (MEFs). Here, we show that Hnf1β and Foxa3, liver organogenesis transcription factors, are sufficient to reprogram MEFs into induced hepatic stem cells (iHepSCs). iHepSCs can be stably expanded in vitro and possess the potential of bidirectional differentiation into both hepatocytic and cholangiocytic lineages. In the injured liver of fumarylacetoacetate hydrolase (Fah)-deficient mice, repopulating iHepSCs become hepatocyte-like cells. They also engraft as cholangiocytes into bile ducts of mice with DDC-induced bile ductular injury. Lineage conversion into bipotential expandable iHepSCs provides a strategy to enable efficient derivation of both hepatocytes and cholangiocytes for use in disease modeling and tissue engineering. |
625 | 20,033,112 | Индуцированные стволовые клетки печени обладают потенциалом дифференцировки в гепатоциты. | Недавние исследования продемонстрировали прямую перепрограммировку фибробластов в различные соматические клеточные типы, но до сих пор только стволовые или прогениторные клетки были перепрограммированы для кровяной и нейронной линий. Мы ранее сообщали о создании индуцированных гепатоцитоподобных (iHep) клеток путем трансдукции Gata4, Hnf1α и Foxa3 в эмбриональные фибробласты мышей (MEFs) с нокаутом p19 Arf. Здесь мы показываем, что Hnf1β и Foxa3, транскрипционные факторы органогенеза печени, достаточны для перепрограммировки MEFs в индуцированные печеночные стволовые клетки (iHepSCs). iHepSCs могут стабильно размножаться in vitro и обладают потенциалом двунаправленной дифференцировки как в гепатоцитарную, так и в холангиоцитарную линии. В поврежденной печени мышей с дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (Fah), репопуляционные iHepSCs становятся гепатоцитоподобными клетками. Они также внедряются как холангиоциты в желчные протоки мышей с повреждением желчных протоков, вызванным DDC. Конверсия линии в двупотенциальные расширяемые iHepSCs предоставляет стратегию, позволяющую эффективно получать как гепатоциты, так и холангиоциты для моделирования заболеваний и тканевой инженерии. | 1 | Induced hepatic stem cells possess the potential to differentiate into hepatocytic cells. | Recent studies have demonstrated direct reprogramming of fibroblasts into a range of somatic cell types, but to date stem or progenitor cells have only been reprogrammed for the blood and neuronal lineages. We previously reported generation of induced hepatocyte-like (iHep) cells by transduction of Gata4, Hnf1α, and Foxa3 in p19 Arf null mouse embryonic fibroblasts (MEFs). Here, we show that Hnf1β and Foxa3, liver organogenesis transcription factors, are sufficient to reprogram MEFs into induced hepatic stem cells (iHepSCs). iHepSCs can be stably expanded in vitro and possess the potential of bidirectional differentiation into both hepatocytic and cholangiocytic lineages. In the injured liver of fumarylacetoacetate hydrolase (Fah)-deficient mice, repopulating iHepSCs become hepatocyte-like cells. They also engraft as cholangiocytes into bile ducts of mice with DDC-induced bile ductular injury. Lineage conversion into bipotential expandable iHepSCs provides a strategy to enable efficient derivation of both hepatocytes and cholangiocytes for use in disease modeling and tissue engineering. |
626 | 16,355,392 | Индукция сигнального пути рецептора урокиназы в подоцитах вызывает разрушение ножек подоцитов и протеинурию. | Дисфункция подоцитов, выраженная в уплощении ножек и протеинурии, часто является начальной точкой прогрессирующего заболевания почек. Терапии, направленные на клеточный уровень заболевания, в настоящее время недоступны. Здесь мы показываем, что индукция сигнала рецептора урокиназы (uPAR) в подоцитах приводит к уплощению ножек и потере белка с мочой через механизм, который включает липид-зависимую активацию интегрина αvβ3. Мыши с отсутствием uPAR (Plaur−/−) защищены от протеинурии, вызванной липополисахаридом (LPS), но заболевание развивается после экспрессии постоянно активного интегрина β3. Исследования переноса генов показывают, что экспрессия uPAR в подоцитах, но не в эндотелиальных клетках, является необходимым условием для развития протеинурии, вызванной LPS. Механистически, uPAR требуется для активации интегрина αvβ3 в подоцитах, что способствует подвижности клеток и активации малых GTPаз Cdc42 и Rac1. Блокада интегрина αvβ3 снижает подвижность подоцитов in vitro и уменьшает протеинурию у мышей. Наши результаты показывают физиологическую роль сигнальной передачи uPAR в регуляции проницаемости почек. | 1 | Induction of urokinase receptor signaling in podocytes causes foot process effacement and proteinuria. | Podocyte dysfunction, represented by foot process effacement and proteinuria, is often the starting point for progressive kidney disease. Therapies aimed at the cellular level of the disease are currently not available. Here we show that induction of urokinase receptor (uPAR) signaling in podocytes leads to foot process effacement and urinary protein loss via a mechanism that includes lipid-dependent activation of αvβ3 integrin. Mice lacking uPAR (Plaur−/−) are protected from lipopolysaccharide (LPS)-mediated proteinuria but develop disease after expression of a constitutively active β3 integrin. Gene transfer studies reveal a prerequisite for uPAR expression in podocytes, but not in endothelial cells, for the development of LPS-mediated proteinuria. Mechanistically, uPAR is required to activate αvβ3 integrin in podocytes, promoting cell motility and activation of the small GTPases Cdc42 and Rac1. Blockade of αvβ3 integrin reduces podocyte motility in vitro and lowers proteinuria in mice. Our findings show a physiological role for uPAR signaling in the regulation of kidney permeability. |
631 | 5,468,807 | Ингибирование HDAC6 увеличивает выживаемость мышей с опухолями, имеющими мутацию ARID1A. | ARID1A, кодирующий субъединицу комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, является наиболее часто мутирующим эпигенетическим регулятором во всех типах рака у человека. Мутации ARID1A и TP53 обычно взаимно исключают друг друга. Терапевтические подходы, коррелирующие с этой генетической характеристикой, еще предстоит исследовать. Здесь мы показываем, что активность HDAC6 является критически важной для рака яичников с мутацией ARID1A. Ингибирование активности HDAC6 с использованием клинически применимого низкомолекулярного ингибитора значительно увеличило выживаемость мышей с опухолями, содержащими мутации ARID1A. Это коррелировало с подавлением роста и распространения опухолей с мутацией ARID1A, но не опухолей дикого типа. Зависимость от активности HDAC6 в клетках с мутацией ARID1A коррелировала с прямой транскрипционной репрессией HDAC6 через ARID1A. Ингибирование HDAC6 избирательно способствовало апоптозу клеток с мутацией ARID1A. HDAC6 непосредственно деацетилирует лизин 120 (Lys120) p53, являющийся проапоптотической посттрансляционной модификацией. Таким образом, мутация ARID1A инактивирует функцию p53, способствующую апоптозу, за счет повышения активности HDAC6. Эти результаты указывают на то, что фармакологическое ингибирование HDAC6 является терапевтической стратегией для лечения раков с мутацией ARID1A. | 1 | Inhibiting HDAC6 increases survival of mice with ARID1A mutated tumors. | ARID1A, encoding a subunit of the SWI/SNF chromatin-remodelling complex, is the most frequently mutated epigenetic regulator across all human cancers. ARID1A and TP53 mutations are typically mutually exclusive. Therapeutic approaches that correlate with this genetic characteristic remain to be explored. Here, we show that HDAC6 activity is essential in ARID1A-mutated ovarian cancers. Inhibition of HDAC6 activity using a clinically applicable small-molecule inhibitor significantly improved the survival of mice bearing ARID1A-mutated tumours. This correlated with the suppression of growth and dissemination of ARID1A-mutated, but not wild-type, tumours. The dependence on HDAC6 activity in ARID1A-mutated cells correlated with a direct transcriptional repression of HDAC6 by ARID1A. HDAC6 inhibition selectively promoted apoptosis of ARID1A-mutated cells. HDAC6 directly deacetylates Lys120 of p53, a pro-apoptotic post-translational modification. Thus, ARID1A mutation inactivates the apoptosis-promoting function of p53 by upregulating HDAC6. Together, these results indicate that pharmacological inhibition of HDAC6 is a therapeutic strategy for ARID1A-mutated cancers. |
632 | 5,172,048 | Подавление формирования фокальных адгезий позволяет клеткам превращать механическое напряжение в последующее образование рубцов. | Бурная фибропролиферация является обычным осложнением после травмы по причинам, которые до конца не изучены. Одним из ключевых компонентов процесса заживления ран, который часто упускают из виду, является механическая сила, регулирующая взаимодействия клеток с матриксом через внутриклеточные компоненты фокальных адгезий, включая фокальную адгезионную киназу (FAK). Здесь мы сообщаем, что FAK активируется после кожного повреждения, и этот процесс усиливается механической нагрузкой. Мыши с нокаутом FAK в фибробластах имеют значительно меньше воспаления и фиброза по сравнению с контрольными мышами в модели образования гипертрофических рубцов. Мы показываем, что FAK действует через внеклеточную регуляторную киназу (ERK), чтобы механически стимулировать секрецию MCP-1 (хемоаттрактантного белка моноцитов-1, также известного как CCL2) — мощного хемокина, который связан с человеческими фиброзными патологиями. Аналогично, у мышей с нокаутом MCP-1 формируются минимальные рубцы, что указывает на то, что пути воспалительных хемокинов являются основным механизмом, через который FAK-механотрансдукция вызывает фиброз. Ингибирование FAK малой молекулой блокирует эти эффекты в человеческих клетках и снижает образование рубцов in vivo за счет ослабления сигнального пути MCP-1 и рекрутирования воспалительных клеток. В совокупности эти результаты указывают, что физическая сила регулирует фиброз через воспалительные пути FAK–ERK–MCP-1, а молекулярные стратегии, нацеленные на FAK, могут эффективно разъединить механическую силу и патологическое образование рубцов. | 0 | Inhibiting focal adhesion formation enables cells to convert mechanical strain into eventual scarring. | Exuberant fibroproliferation is a common complication after injury for reasons that are not well understood. One key component of wound repair that is often overlooked is mechanical force, which regulates cell-matrix interactions through intracellular focal adhesion components, including focal adhesion kinase (FAK). Here we report that FAK is activated after cutaneous injury and that this process is potentiated by mechanical loading. Fibroblast-specific FAK knockout mice have substantially less inflammation and fibrosis than control mice in a model of hypertrophic scar formation. We show that FAK acts through extracellular-related kinase (ERK) to mechanically trigger the secretion of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1, also known as CCL2), a potent chemokine that is linked to human fibrotic disorders. Similarly, MCP-1 knockout mice form minimal scars, indicating that inflammatory chemokine pathways are a major mechanism by which FAK mechanotransduction induces fibrosis. Small-molecule inhibition of FAK blocks these effects in human cells and reduces scar formation in vivo through attenuated MCP-1 signaling and inflammatory cell recruitment. These findings collectively indicate that physical force regulates fibrosis through inflammatory FAK–ERK–MCP-1 pathways and that molecular strategies targeting FAK can effectively uncouple mechanical force from pathologic scar formation. |
633 | 5,172,048 | Подавление формирования фокальных адгезий увеличивает скорость, с которой клетки превращают механическое напряжение в воспаление и фиброз. | Бурная фибропролиферация является обычным осложнением после травмы по причинам, которые до конца не изучены. Одним из ключевых компонентов процесса заживления ран, который часто упускают из виду, является механическая сила, регулирующая взаимодействия клеток с матриксом через внутриклеточные компоненты фокальных адгезий, включая фокальную адгезионную киназу (FAK). Здесь мы сообщаем, что FAK активируется после кожного повреждения, и этот процесс усиливается механической нагрузкой. Мыши с нокаутом FAK в фибробластах имеют значительно меньше воспаления и фиброза по сравнению с контрольными мышами в модели образования гипертрофических рубцов. Мы показываем, что FAK действует через внеклеточную регуляторную киназу (ERK), чтобы механически стимулировать секрецию MCP-1 (хемоаттрактантного белка моноцитов-1, также известного как CCL2) — мощного хемокина, который связан с человеческими фиброзными патологиями. Аналогично, у мышей с нокаутом MCP-1 формируются минимальные рубцы, что указывает на то, что пути воспалительных хемокинов являются основным механизмом, через который FAK-механотрансдукция вызывает фиброз. Ингибирование FAK малой молекулой блокирует эти эффекты в человеческих клетках и снижает образование рубцов in vivo за счет ослабления сигнального пути MCP-1 и рекрутирования воспалительных клеток. В совокупности эти результаты указывают, что физическая сила регулирует фиброз через воспалительные пути FAK–ERK–MCP-1, а молекулярные стратегии, нацеленные на FAK, могут эффективно разъединить механическую силу и патологическое образование рубцов. | 0 | Inhibiting focal adhesion formation increases the rate at which cells convert mechanical strain into inflammation and fibrosis. | Exuberant fibroproliferation is a common complication after injury for reasons that are not well understood. One key component of wound repair that is often overlooked is mechanical force, which regulates cell-matrix interactions through intracellular focal adhesion components, including focal adhesion kinase (FAK). Here we report that FAK is activated after cutaneous injury and that this process is potentiated by mechanical loading. Fibroblast-specific FAK knockout mice have substantially less inflammation and fibrosis than control mice in a model of hypertrophic scar formation. We show that FAK acts through extracellular-related kinase (ERK) to mechanically trigger the secretion of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1, also known as CCL2), a potent chemokine that is linked to human fibrotic disorders. Similarly, MCP-1 knockout mice form minimal scars, indicating that inflammatory chemokine pathways are a major mechanism by which FAK mechanotransduction induces fibrosis. Small-molecule inhibition of FAK blocks these effects in human cells and reduces scar formation in vivo through attenuated MCP-1 signaling and inflammatory cell recruitment. These findings collectively indicate that physical force regulates fibrosis through inflammatory FAK–ERK–MCP-1 pathways and that molecular strategies targeting FAK can effectively uncouple mechanical force from pathologic scar formation. |
635 | 1,686,997 | Ингибирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы улучшает липогенез путем деактивации сигнального пути LKB1-AMPK. | Окислительный путь пентозофосфата (PPP) способствует росту опухоли, но точный вклад 6-фосфоглюконатдегидрогеназы (6PGD), третьего фермента этого пути, в процесс опухолеобразования остается неясным. Мы обнаружили, что подавление 6PGD снижает липогенез и биосинтез РНК, а также повышает уровень активных форм кислорода (ROS) в раковых клетках, что ослабляет их пролиферацию и рост опухоли. Продукция рибулозо-5-фосфата (Ru-5-P), опосредованная 6PGD, ингибирует активацию AMPK, нарушая активный комплекс LKB1, тем самым активируя ацетил-КоА-карбоксилазу 1 и липогенез. Считается, что Ru-5-P и NADPH являются предшественниками в биосинтезе РНК и липогенезе соответственно; таким образом, наши результаты предоставляют дополнительную связь между окислительным PPP и липогенезом через ингибирование сигнального пути LKB1-AMPK, зависящее от Ru-5-P. Кроме того, мы идентифицировали и разработали ингибиторы 6PGD — физцион и его производное S3, которые эффективно ингибировали 6PGD, пролиферацию раковых клеток и рост опухоли в ксенотрансплантатах на бесплодных мышах без очевидной токсичности, что указывает на то, что 6PGD может быть мишенью для противораковой терапии. | 0 | Inhibiting glucose-6-phospate dehydrogenase improves lipogenesis by deactivating LKB1-AMPK signaling. | The oxidative pentose phosphate pathway (PPP) contributes to tumour growth, but the precise contribution of 6-phosphogluconate dehydrogenase (6PGD), the third enzyme in this pathway, to tumorigenesis remains unclear. We found that suppression of 6PGD decreased lipogenesis and RNA biosynthesis and elevated ROS levels in cancer cells, attenuating cell proliferation and tumour growth. 6PGD-mediated production of ribulose-5-phosphate (Ru-5-P) inhibits AMPK activation by disrupting the active LKB1 complex, thereby activating acetyl-CoA carboxylase 1 and lipogenesis. Ru-5-P and NADPH are thought to be precursors in RNA biosynthesis and lipogenesis, respectively; thus, our findings provide an additional link between the oxidative PPP and lipogenesis through Ru-5-P-dependent inhibition of LKB1-AMPK signalling. Moreover, we identified and developed 6PGD inhibitors, physcion and its derivative S3, that effectively inhibited 6PGD, cancer cell proliferation and tumour growth in nude mice xenografts without obvious toxicity, suggesting that 6PGD could be an anticancer target. |
640 | 6,503,185 | Внутри тела паразиты falciparum размножаются бесполым путем. | Малярия, вызываемая паразитическим простейшим Plasmodium falciparum, уносит жизни почти миллиона детей ежегодно только в Африке и является одной из главных проблем общественного здравоохранения. Накапливаются доказательства того, что в Юго-Восточной Азии развивается устойчивость к производным артемизинина, которые являются первой линией терапии бесполого кровяного этапа инфекции. Возобновленные инициативы по ликвидации малярии выиграют от расширенного арсенала противомалярийных препаратов, включая новые лекарства, которые уничтожают циркулирующие гаметоциты P. falciparum, предотвращая тем самым передачу заболевания. Наше текущее понимание биологии бесполых кровяных паразитов и гаметоцитов, а также способность культивировать их in vitro вселяет оптимизм, что высокопроизводительные скрининги больших химических библиотек приведут к созданию нового поколения противомалярийных препаратов. Также существует потребность в новых методах лечения, чтобы снизить высокую смертность от тяжелой формы малярии. Понимание патофизиологии тяжелого заболевания может помочь выявить рациональные цели для лекарств, которые увеличивают выживаемость. | 1 | Inside the body, falciparum parasites reproduce asexually. | Plasmodium falciparum malaria, an infectious disease caused by a parasitic protozoan, claims the lives of nearly a million children each year in Africa alone and is a top public health concern. Evidence is accumulating that resistance to artemisinin derivatives, the frontline therapy for the asexual blood stage of the infection, is developing in southeast Asia. Renewed initiatives to eliminate malaria will benefit from an expanded repertoire of antimalarials, including new drugs that kill circulating P. falciparum gametocytes, thereby preventing transmission. Our current understanding of the biology of asexual blood-stage parasites and gametocytes and the ability to culture them in vitro lends optimism that high-throughput screenings of large chemical libraries will produce a new generation of antimalarial drugs. There is also a need for new therapies to reduce the high mortality of severe malaria. An understanding of the pathophysiology of severe disease may identify rational targets for drugs that improve survival. |
643 | 15,535,511 | Инсулин воздействует на аппетит через нейроны вентральной области покрышки. | Дофаминергические нейроны среднего мозга интегрируют сигналы о вкусовых качествах пищи и связанных с едой наградах в сложный контроль энергетического гомеостаза. Чтобы определить роль сигнального пути с участием инсулинового рецептора (IR) в этой системе, мы деактивировали сигнальный путь IR в клетках мышей, экспрессирующих тирозингидроксилазу (Th) (IR(ΔTh)). Деактивация IR в клетках, экспрессирующих Th, у мышей привела к увеличению массы тела, увеличению жировой массы и гиперфагии. В то время как инсулин непосредственно увеличивал частоту возбуждения в 50% дофаминергических нейронов VTA/SN, этот ответ был устранен у мышей IR(ΔTh). Более того, эти мыши демонстрировали измененную реакцию на кокаин в условиях ограничения питания. В совокупности эти данные предоставляют доказательства in vivo критической роли сигнального пути с участием инсулина в катехоламинергических нейронах в контроле приема пищи и энергетического гомеостаза. | 1 | Insulin effects appetite via ventral tegmental neurons. | Dopaminergic midbrain neurons integrate signals on food palatability and food-associated reward into the complex control of energy homeostasis. To define the role of insulin receptor (IR) signaling in this circuitry, we inactivated IR signaling in tyrosine hydroxylase (Th)-expressing cells of mice (IR(ΔTh)). IR inactivation in Th-expressing cells of mice resulted in increased body weight, increased fat mass, and hyperphagia. While insulin acutely stimulated firing frequency in 50% of dopaminergic VTA/SN neurons, this response was abolished in IR(ΔTh) mice. Moreover, these mice exhibited an altered response to cocaine under food-restricted conditions. Taken together, these data provide in vivo evidence for a critical role of insulin signaling in catecholaminergic neurons to control food intake and energy homeostasis. |
645 | 12,810,152 | Потребление фолиевой кислоты (FA) и витамина B6 (VB6) увеличивает уровень гомоцистеина. | КОНТЕКСТ
Гипергомоцистеинемия вызывается генетическими и поведенческими факторами, включая низкое потребление фолата и витамина B6. Однако перспективные данные, связывающие потребление этих витаминов с риском ишемической болезни сердца (ИБС), отсутствуют.
ЦЕЛЬ
Изучить потребление фолата и витамина B6 в отношении частоты случаев нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и фатальной ИБС.
МЕТОД
Перспективное когортное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ
В 1980 году 80082 женщины из исследования здоровья медсестер, не имевшие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, рака, гиперхолестеринемии или диабета, заполнили подробную анкету частоты употребления продуктов питания, на основании которой были рассчитаны обычные уровни потребления фолата и витамина B6.
ОСНОВНАЯ ИССЛЕДУЕМАЯ ПЕРЕМЕННАЯ
Нефатальный инфаркт миокарда и фатальная ИБС, подтвержденные критериями Всемирной организации здравоохранения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 14 лет наблюдения было зафиксировано 658 случаев нефатального ИМ и 281 случай фатальной ИБС. После учета факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая курение, гипертонию, потребление алкоголя, клетчатки, витамина E, насыщенных, полиненасыщенных и трансжиров, относительные риски (ОР) ИБС между крайними квинтилями составили 0,69 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,55-0,87) для фолата (медианное потребление 696 мкг/сут против 158 мкг/сут) и 0,67 (95% ДИ, 0,53-0,85) для витамина B6 (медианное потребление 4,6 мг/сут против 1,1 мг/сут). При учете тех же переменных ОР составил 0,55 (95% ДИ, 0,41-0,74) среди женщин в высшем квинтиле потребления как фолата, так и витамина B6, по сравнению с противоположной крайностью. Риск ИБС был снижен у женщин, которые регулярно принимали мультивитамины (ОР=0,76; 95% ДИ, 0,65-0,90), основного источника фолата и витамина B6, а также (при исключении пользователей мультивитаминов) у тех, кто имел более высокое потребление фолата и витамина B6 через диету. В подгрупповом анализе, по сравнению с непьющими, обратная связь между высоким содержанием фолата в рационе и ИБС была наиболее выраженной среди женщин, потреблявших до 1 алкогольного напитка в день (ОР=0,69; 95% ДИ, 0,49-0,97) или более 1 напитка в день (ОР=0,27; 95% ДИ, 0,13-0,58).
ВЫВОД
Эти результаты показывают, что потребление фолата и витамина B6 выше текущей рекомендуемой нормы питания может иметь важное значение для первичной профилактики ИБС у женщин. | 0 | Intake of folic acid (FA) and vitamin B6 (VB6) increases levels of homocysteine. | CONTEXT Hyperhomocysteinemia is caused by genetic and lifestyle influences, including low intakes of folate and vitamin B6. However, prospective data relating intake of these vitamins to risk of coronary heart disease (CHD) are not available.
OBJECTIVE To examine intakes of folate and vitamin B6 in relation to the incidence of nonfatal myocardial infarction (MI) and fatal CHD.
DESIGN Prospective cohort study.
SETTING AND PATIENTS In 1980, a total of 80082 women from the Nurses' Health Study with no previous history of cardiovascular disease, cancer, hypercholesterolemia, or diabetes completed a detailed food frequency questionnaire from which we derived usual intake of folate and vitamin B6.
MAIN OUTCOME MEASURE Nonfatal MI and fatal CHD confirmed by World Health Organization criteria.
RESULTS During 14 years of follow-up, we documented 658 incident cases of nonfatal MI and 281 cases of fatal CHD. After controlling for cardiovascular risk factors, including smoking and hypertension and intake of alcohol, fiber, vitamin E, and saturated, polyunsaturated, and trans fat, the relative risks (RRs) of CHD between extreme quintiles were 0.69 (95% confidence interval [CI], 0.55-0.87) for folate (median intake, 696 microg/d vs 158 microg/d) and 0.67 (95% CI, 0.53-0.85) for vitamin B6 (median intake, 4.6 mg/d vs 1.1 mg/d). Controlling for the same variables, the RR was 0.55 (95% CI, 0.41-0.74) among women in the highest quintile of both folate and vitamin B6 intake compared with the opposite extreme. Risk of CHD was reduced among women who regularly used multiple vitamins (RR=0.76; 95% CI, 0.65-0.90), the major source of folate and vitamin B6, and after excluding multiple vitamin users, among those with higher dietary intakes of folate and vitamin B6. In a subgroup analysis, compared with nondrinkers, the inverse association between a high-folate diet and CHD was strongest among women who consumed up to 1 alcoholic beverage per day (RR =0.69; 95% CI, 0.49-0.97) or more than 1 drink per day (RR=0.27; 95% CI, 0.13-0.58).
CONCLUSION These results suggest that intake of folate and vitamin B6 above the current recommended dietary allowance may be important in the primary prevention of CHD among women. |
646 | 12,810,152 | Потребление фолиевой кислоты (FA) и витамина B6 (VB6) снижает уровень гомоцистеина. | КОНТЕКСТ
Гипергомоцистеинемия вызывается генетическими и поведенческими факторами, включая низкое потребление фолата и витамина B6. Однако перспективные данные, связывающие потребление этих витаминов с риском ишемической болезни сердца (ИБС), отсутствуют.
ЦЕЛЬ
Изучить потребление фолата и витамина B6 в отношении частоты случаев нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и фатальной ИБС.
МЕТОД
Перспективное когортное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ
В 1980 году 80082 женщины из исследования здоровья медсестер, не имевшие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, рака, гиперхолестеринемии или диабета, заполнили подробную анкету частоты употребления продуктов питания, на основании которой были рассчитаны обычные уровни потребления фолата и витамина B6.
ОСНОВНАЯ ИССЛЕДУЕМАЯ ПЕРЕМЕННАЯ
Нефатальный инфаркт миокарда и фатальная ИБС, подтвержденные критериями Всемирной организации здравоохранения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 14 лет наблюдения было зафиксировано 658 случаев нефатального ИМ и 281 случай фатальной ИБС. После учета факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая курение, гипертонию, потребление алкоголя, клетчатки, витамина E, насыщенных, полиненасыщенных и трансжиров, относительные риски (ОР) ИБС между крайними квинтилями составили 0,69 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,55-0,87) для фолата (медианное потребление 696 мкг/сут против 158 мкг/сут) и 0,67 (95% ДИ, 0,53-0,85) для витамина B6 (медианное потребление 4,6 мг/сут против 1,1 мг/сут). При учете тех же переменных ОР составил 0,55 (95% ДИ, 0,41-0,74) среди женщин в высшем квинтиле потребления как фолата, так и витамина B6, по сравнению с противоположной крайностью. Риск ИБС был снижен у женщин, которые регулярно принимали мультивитамины (ОР=0,76; 95% ДИ, 0,65-0,90), основного источника фолата и витамина B6, а также (при исключении пользователей мультивитаминов) у тех, кто имел более высокое потребление фолата и витамина B6 через диету. В подгрупповом анализе, по сравнению с непьющими, обратная связь между высоким содержанием фолата в рационе и ИБС была наиболее выраженной среди женщин, потреблявших до 1 алкогольного напитка в день (ОР=0,69; 95% ДИ, 0,49-0,97) или более 1 напитка в день (ОР=0,27; 95% ДИ, 0,13-0,58).
ВЫВОД
Эти результаты показывают, что потребление фолата и витамина B6 выше текущей рекомендуемой нормы питания может иметь важное значение для первичной профилактики ИБС у женщин. | 1 | Intake of folic acid (FA) and vitamin B6 (VB6) reduces levels of homocysteine. | CONTEXT Hyperhomocysteinemia is caused by genetic and lifestyle influences, including low intakes of folate and vitamin B6. However, prospective data relating intake of these vitamins to risk of coronary heart disease (CHD) are not available.
OBJECTIVE To examine intakes of folate and vitamin B6 in relation to the incidence of nonfatal myocardial infarction (MI) and fatal CHD.
DESIGN Prospective cohort study.
SETTING AND PATIENTS In 1980, a total of 80082 women from the Nurses' Health Study with no previous history of cardiovascular disease, cancer, hypercholesterolemia, or diabetes completed a detailed food frequency questionnaire from which we derived usual intake of folate and vitamin B6.
MAIN OUTCOME MEASURE Nonfatal MI and fatal CHD confirmed by World Health Organization criteria.
RESULTS During 14 years of follow-up, we documented 658 incident cases of nonfatal MI and 281 cases of fatal CHD. After controlling for cardiovascular risk factors, including smoking and hypertension and intake of alcohol, fiber, vitamin E, and saturated, polyunsaturated, and trans fat, the relative risks (RRs) of CHD between extreme quintiles were 0.69 (95% confidence interval [CI], 0.55-0.87) for folate (median intake, 696 microg/d vs 158 microg/d) and 0.67 (95% CI, 0.53-0.85) for vitamin B6 (median intake, 4.6 mg/d vs 1.1 mg/d). Controlling for the same variables, the RR was 0.55 (95% CI, 0.41-0.74) among women in the highest quintile of both folate and vitamin B6 intake compared with the opposite extreme. Risk of CHD was reduced among women who regularly used multiple vitamins (RR=0.76; 95% CI, 0.65-0.90), the major source of folate and vitamin B6, and after excluding multiple vitamin users, among those with higher dietary intakes of folate and vitamin B6. In a subgroup analysis, compared with nondrinkers, the inverse association between a high-folate diet and CHD was strongest among women who consumed up to 1 alcoholic beverage per day (RR =0.69; 95% CI, 0.49-0.97) or more than 1 drink per day (RR=0.27; 95% CI, 0.13-0.58).
CONCLUSION These results suggest that intake of folate and vitamin B6 above the current recommended dietary allowance may be important in the primary prevention of CHD among women. |
647 | 15,041,758 | Интегрированное лечение неэффективно при борьбе с множественными коморбидностями. | ЦЕЛЬ
Оценить эффективность интегрированной медицинской помощи для хронических физических заболеваний и депрессии в снижении уровня инвалидности и улучшении качества жизни.
ДИЗАЙН
Рандомизированное контролируемое исследование многопрофильного совместного ухода за пациентами с депрессией и плохо контролируемым диабетом и/или факторами риска ишемической болезни сердца по сравнению с обычной медицинской помощью среди людей среднего и пожилого возраста.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Четырнадцать клиник первичной помощи в Сиэтле, штат Вашингтон.
УЧАСТНИКИ
Пациенты с диабетом или ишемической болезнью сердца, или и тем, и другим, а также артериальным давлением выше 140/90 мм рт. ст., концентрацией липопротеинов низкой плотности >3,37 ммоль/л или уровнем гликированного гемоглобина 8,5% и выше, а также с баллами депрессии PHQ-9 ≥ 10.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
12-месячное вмешательство для улучшения состояния при депрессии, гликемическом контроле, уровне артериального давления и липидном профиле путем интеграции программы "лечение до достижения цели" для диабета и факторов риска ишемической болезни сердца с совместным управлением депрессией. Вмешательство сочетало поддержку самоуправления, мониторинг контроля заболевания и фармакотерапию для контроля депрессии, гипергликемии, гипертонии и гиперлипидемии.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Социальная инвалидность (шкала инвалидности Шиэна), общая оценка качества жизни и шкалы Всемирной организации здравоохранения для оценки инвалидности (WHODAS-2) для измерения ограничений в выполнении повседневных операций (мобильность, самообслуживание, ведение домашнего хозяйства).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 214 включенных пациентов (106 в группе вмешательства и 108 в группе обычного ухода) измерения инвалидности и качества жизни были получены у 97 пациентов из группы вмешательства через шесть месяцев (92%) и у 92 через 12 месяцев (87%), а также у 96 пациентов из группы обычного ухода через шесть месяцев (89%) и у 92 через 12 месяцев (85%). Улучшения по сравнению с исходным уровнем по шкале инвалидности Шиэна (-0,9, 95% доверительный интервал от -1,5 до -0,2; P = 0,006) и общей оценке качества жизни (0,7, от 0,2 до 1,2; P = 0,005) были значительно лучше в группе вмешательства через шесть и 12 месяцев. Наблюдалась тенденция к более значительному улучшению ограничений в выполнении повседневных операций (-1,5, от -3,3 до 0,4; P = 0,10).
ВЫВОДЫ
Интегрированный уход, охватывающий хронические физические заболевания и сопутствующую депрессию, может снизить социальную инвалидность и улучшить общее качество жизни.
Регистрация исследования Clinical Trials NCT00468676. | 0 | Integrated care is ineffective at tackling multiple comorbidities. | OBJECTIVE To evaluate the effectiveness of integrated care for chronic physical diseases and depression in reducing disability and improving quality of life.
DESIGN A randomised controlled trial of multi-condition collaborative care for depression and poorly controlled diabetes and/or risk factors for coronary heart disease compared with usual care among middle aged and elderly people SETTING Fourteen primary care clinics in Seattle, Washington. PARTICIPANTS Patients with diabetes or coronary heart disease, or both, and blood pressure above 140/90 mm Hg, low density lipoprotein concentration >3.37 mmol/L, or glycated haemoglobin 8.5% or higher, and PHQ-9 depression scores of ≥ 10.
INTERVENTION A 12 month intervention to improve depression, glycaemic control, blood pressure, and lipid control by integrating a "treat to target" programme for diabetes and risk factors for coronary heart disease with collaborative care for depression. The intervention combined self management support, monitoring of disease control, and pharmacotherapy to control depression, hyperglycaemia, hypertension, and hyperlipidaemia.
MAIN OUTCOME MEASURES Social role disability (Sheehan disability scale), global quality of life rating, and World Health Organization disability assessment schedule (WHODAS-2) scales to measure disabilities in activities of daily living (mobility, self care, household maintenance).
RESULTS Of 214 patients enrolled (106 intervention and 108 usual care), disability and quality of life measures were obtained for 97 intervention patients at six months (92%) and 92 at 12 months (87%), and for 96 usual care patients at six months (89%) and 92 at 12 months (85%). Improvements from baseline on the Sheehan disability scale (-0.9, 95% confidence interval -1.5 to -0.2; P = 0.006) and global quality of life rating (0.7, 0.2 to 1.2; P = 0.005) were significantly greater at six and 12 months in patients in the intervention group. There was a trend toward greater improvement in disabilities in activities of daily living (-1.5, -3.3 to 0.4; P = 0.10).
CONCLUSIONS Integrated care that covers chronic physical disease and comorbid depression can reduce social role disability and enhance global quality of life. Trial registration Clinical Trials NCT00468676. |
648 | 15,041,758 | Интегрированная помощь успешно справляется с множественными коморбидностями. | ЦЕЛЬ
Оценить эффективность интегрированной медицинской помощи для хронических физических заболеваний и депрессии в снижении уровня инвалидности и улучшении качества жизни.
ДИЗАЙН
Рандомизированное контролируемое исследование многопрофильного совместного ухода за пациентами с депрессией и плохо контролируемым диабетом и/или факторами риска ишемической болезни сердца по сравнению с обычной медицинской помощью среди людей среднего и пожилого возраста.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Четырнадцать клиник первичной помощи в Сиэтле, штат Вашингтон.
УЧАСТНИКИ
Пациенты с диабетом или ишемической болезнью сердца, или и тем, и другим, а также артериальным давлением выше 140/90 мм рт. ст., концентрацией липопротеинов низкой плотности >3,37 ммоль/л или уровнем гликированного гемоглобина 8,5% и выше, а также с баллами депрессии PHQ-9 ≥ 10.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
12-месячное вмешательство для улучшения состояния при депрессии, гликемическом контроле, уровне артериального давления и липидном профиле путем интеграции программы "лечение до достижения цели" для диабета и факторов риска ишемической болезни сердца с совместным управлением депрессией. Вмешательство сочетало поддержку самоуправления, мониторинг контроля заболевания и фармакотерапию для контроля депрессии, гипергликемии, гипертонии и гиперлипидемии.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Социальная инвалидность (шкала инвалидности Шиэна), общая оценка качества жизни и шкалы Всемирной организации здравоохранения для оценки инвалидности (WHODAS-2) для измерения ограничений в выполнении повседневных операций (мобильность, самообслуживание, ведение домашнего хозяйства).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 214 включенных пациентов (106 в группе вмешательства и 108 в группе обычного ухода) измерения инвалидности и качества жизни были получены у 97 пациентов из группы вмешательства через шесть месяцев (92%) и у 92 через 12 месяцев (87%), а также у 96 пациентов из группы обычного ухода через шесть месяцев (89%) и у 92 через 12 месяцев (85%). Улучшения по сравнению с исходным уровнем по шкале инвалидности Шиэна (-0,9, 95% доверительный интервал от -1,5 до -0,2; P = 0,006) и общей оценке качества жизни (0,7, от 0,2 до 1,2; P = 0,005) были значительно лучше в группе вмешательства через шесть и 12 месяцев. Наблюдалась тенденция к более значительному улучшению ограничений в выполнении повседневных операций (-1,5, от -3,3 до 0,4; P = 0,10).
ВЫВОДЫ
Интегрированный уход, охватывающий хронические физические заболевания и сопутствующую депрессию, может снизить социальную инвалидность и улучшить общее качество жизни.
Регистрация исследования Clinical Trials NCT00468676. | 1 | Integrated care is successful at tackling multiple comorbidities. | OBJECTIVE To evaluate the effectiveness of integrated care for chronic physical diseases and depression in reducing disability and improving quality of life.
DESIGN A randomised controlled trial of multi-condition collaborative care for depression and poorly controlled diabetes and/or risk factors for coronary heart disease compared with usual care among middle aged and elderly people SETTING Fourteen primary care clinics in Seattle, Washington. PARTICIPANTS Patients with diabetes or coronary heart disease, or both, and blood pressure above 140/90 mm Hg, low density lipoprotein concentration >3.37 mmol/L, or glycated haemoglobin 8.5% or higher, and PHQ-9 depression scores of ≥ 10.
INTERVENTION A 12 month intervention to improve depression, glycaemic control, blood pressure, and lipid control by integrating a "treat to target" programme for diabetes and risk factors for coronary heart disease with collaborative care for depression. The intervention combined self management support, monitoring of disease control, and pharmacotherapy to control depression, hyperglycaemia, hypertension, and hyperlipidaemia.
MAIN OUTCOME MEASURES Social role disability (Sheehan disability scale), global quality of life rating, and World Health Organization disability assessment schedule (WHODAS-2) scales to measure disabilities in activities of daily living (mobility, self care, household maintenance).
RESULTS Of 214 patients enrolled (106 intervention and 108 usual care), disability and quality of life measures were obtained for 97 intervention patients at six months (92%) and 92 at 12 months (87%), and for 96 usual care patients at six months (89%) and 92 at 12 months (85%). Improvements from baseline on the Sheehan disability scale (-0.9, 95% confidence interval -1.5 to -0.2; P = 0.006) and global quality of life rating (0.7, 0.2 to 1.2; P = 0.005) were significantly greater at six and 12 months in patients in the intervention group. There was a trend toward greater improvement in disabilities in activities of daily living (-1.5, -3.3 to 0.4; P = 0.10).
CONCLUSIONS Integrated care that covers chronic physical disease and comorbid depression can reduce social role disability and enhance global quality of life. Trial registration Clinical Trials NCT00468676. |
653 | 24,384,587 | Интерлейкин-18 играет важную роль в патогенезе атеросклероза. | Интерлейкин-18 (IL18) участвует в атерогенезе через несколько предполагаемых механизмов. Прерывание действия IL18 снижает атеросклероз у мышей. Здесь мы показываем, что отсутствие рецептора IL18 (IL18r) не влияет на атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E (Apoe−/−), так же как и не влияет на связывание IL18 с клеточной поверхностью или на сигнализацию в эндотелиальных клетках. В процессе коиммунопреципитации с IL18 мы обнаружили, что IL18 взаимодействует с Na-Cl котранспортером (NCC; также известен как SLC12A3), белком–ионным транспортером с 12 трансмембранными доменами, который преимущественно экспрессируется в почках. NCC экспрессируется в атеросклеротических поражениях, где он колокализуется с IL18r. У мышей Apoe−/− комбинированный дефицит IL18r и NCC, но не одиночный дефицит любого из белков, защищает мышей от атеросклероза. Перитонеальные макрофаги от мышей Apoe−/− или мышей Apoe−/−, лишенных IL18r или NCC, показывают связывание IL18 и индукцию клеточной сигнализации, а также экспрессию цитокинов и хемокинов, но макрофаги от мышей Apoe−/− с комбинированным дефицитом IL18r и NCC демонстрируют ослабленный ответ. Взаимодействие между NCC и IL18r в макрофагах было обнаружено при помощи коиммунопреципитации. IL18 связывается с клеточной поверхностью NCC-транфицированных клеток COS-7, которые не экспрессируют IL18r, и индуцирует клеточную сигнализацию и экспрессию цитокинов. В данном исследовании NCC идентифицируется как связывающий белок IL18, который сотрудничает с IL18r в клеточной сигнализации, экспрессии воспалительных молекул и экспериментальном атерогенезе. | 1 | Interleukin-18 plays an important role in the pathogenesis of atherosclerosis. | Interleukin-18 (IL18) participates in atherogenesis through several putative mechanisms. Interruption of IL18 action reduces atherosclerosis in mice. Here, we show that absence of the IL18 receptor (IL18r) does not affect atherosclerosis in apolipoprotein E–deficient (Apoe−/−) mice, nor does it affect IL18 cell surface binding to or signaling in endothelial cells. As identified initially by co-immunoprecipitation with IL18, we found that IL18 interacts with the Na-Cl co-transporter (NCC; also known as SLC12A3), a 12-transmembrane-domain ion transporter protein preferentially expressed in the kidney. NCC is expressed in atherosclerotic lesions, where it colocalizes with IL18r. In Apoe−/− mice, combined deficiency of IL18r and NCC, but not single deficiency of either protein, protects mice from atherosclerosis. Peritoneal macrophages from Apoe−/− mice or from Apoe−/− mice lacking IL18r or NCC show IL18 binding and induction of cell signaling and cytokine and chemokine expression, but macrophages from Apoe−/− mice with combined deficiency of IL18r and NCC have a blunted response. An interaction between NCC and IL18r on macrophages was detected by co-immunoprecipitation. IL18 binds to the cell surface of NCC-transfected COS-7 cells, which do not express IL18r, and induces cell signaling and cytokine expression. This study identifies NCC as an IL18-binding protein that collaborates with IL18r in cell signaling, inflammatory molecule expression, and experimental atherogenesis. |
657 | 8,533,245 | Внутримембранное расщепление с помощью пептидазы сигнального пептида способствует разрушению белков со сложной мембранной ориентацией. | Путь деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), выполняет важную функцию защиты клетки, направляя неправильно свернутые и несобранные белки из эндоплазматического ретикулума (ЭР) в протеасому. Тем не менее, до сих пор мало известно о компонентах, которые участвуют в ERAD мембранных белков. Здесь мы показываем, что эволюционно консервативный белок семейства ромбоидов RHBDL4 является зависимой от убиквитина внутримембранной протеазой, находящейся в ЭР, экспрессия которой увеличивается при стрессовых состояниях ЭР. RHBDL4 расщепляет односпиральные и многоспиральные мембранные белки с нестабильными трансмембранными спиралями, что приводит к их деградации с помощью канонического механизма ERAD. RHBDL4 специально связывается с AAA+-АТФазой p97, что указывает на функциональную связь между протеолитической обработкой и дисклокацией в цитозоль. Филогенетическая связь между ромбоидами и ERAD-фактором дерлином предполагает, что субстраты для внутримембранного протеолиза и дисклокации белков рекрутируются с помощью общего механизма. | 1 | Intramembrane cleavage by signal peptide peptidase aids in the degradation of proteins with a complex membrane orientation. | The ER-associated degradation (ERAD) pathway serves as an important cellular safeguard by directing incorrectly folded and unassembled proteins from the ER to the proteasome. Still, however, little is known about the components mediating ERAD of membrane proteins. Here we show that the evolutionary conserved rhomboid family protein RHBDL4 is a ubiquitin-dependent ER-resident intramembrane protease that is upregulated upon ER stress. RHBDL4 cleaves single-spanning and polytopic membrane proteins with unstable transmembrane helices, leading to their degradation by the canonical ERAD machinery. RHBDL4 specifically binds the AAA+-ATPase p97, suggesting that proteolytic processing and dislocation into the cytosol are functionally linked. The phylogenetic relationship between rhomboids and the ERAD factor derlin suggests that substrates for intramembrane proteolysis and protein dislocation are recruited by a shared mechanism. |
661 | 37,204,802 | JMJD6 катализирует гидроксилирование C-концевого лизина и подавляет транскрипционную активность. | Белок, содержащий домен Jumonji 6 (JMJD6), является членом семейства белков, содержащих домен Jumonji C. В отличие от других членов этого семейства, клеточная активность JMJD6 пока не полностью определена, а его биологическая функция остается в значительной степени неизученной. В данной работе мы сообщаем, что JMJD6 физически ассоциирован с супрессором опухолей p53. Мы продемонстрировали, что JMJD6 действует как α-кетоглутарат- и Fe(II)-зависимая лизилгидроксилаза, катализирующая гидроксилирование p53. Мы обнаружили, что p53 действительно существует как гидроксилированный белок in vivo, и что гидроксилирование происходит преимущественно на лизине 382 p53. Мы показали, что JMJD6 антагонизирует ацетилирование p53, способствует ассоциации p53 с его отрицательным регулятором MDMX и подавляет транскрипционную активность p53. Истощение JMJD6 увеличивает транскрипционную активность p53, задерживает клетки в фазе G1, усиливает апоптоз клеток и повышает их чувствительность к гибели, вызванной повреждениями ДНК. Важно отметить, что подавление JMJD6 подавляет пролиферацию клеток толстой кишки и опухолеобразование, зависящее от p53, in vivo, и что экспрессия JMJD6 значительно увеличена в различных типах рака человека, особенно при раке толстой кишки, а высокое ядерное содержание белка JMJD6 сильно коррелирует с агрессивным клиническим поведением аденокарцином толстой кишки. Наши результаты выявляют новый посттрансляционный модификационный механизм для p53 и поддерживают изучение JMJD6 как потенциального биомаркера агрессивности рака толстой кишки и возможной терапевтической цели для его лечения. | 1 | JMJD6 catalyzes the hydroxylation of C-terminal lysine and supresses transcriptional activity. | Jumonji domain-containing 6 (JMJD6) is a member of the Jumonji C domain-containing family of proteins. Compared to other members of the family, the cellular activity of JMJD6 is still not clearly defined and its biological function is still largely unexplored. Here we report that JMJD6 is physically associated with the tumor suppressor p53. We demonstrated that JMJD6 acts as an α-ketoglutarate- and Fe(II)-dependent lysyl hydroxylase to catalyze p53 hydroxylation. We found that p53 indeed exists as a hydroxylated protein in vivo and that the hydroxylation occurs mainly on lysine 382 of p53. We showed that JMJD6 antagonizes p53 acetylation, promotes the association of p53 with its negative regulator MDMX, and represses transcriptional activity of p53. Depletion of JMJD6 enhances p53 transcriptional activity, arrests cells in the G1 phase, promotes cell apoptosis, and sensitizes cells to DNA damaging agent-induced cell death. Importantly, knockdown of JMJD6 represses p53-dependent colon cell proliferation and tumorigenesis in vivo, and significantly, the expression of JMJD6 is markedly up-regulated in various types of human cancer especially in colon cancer, and high nuclear JMJD6 protein is strongly correlated with aggressive clinical behaviors of colon adenocarcinomas. Our results reveal a novel posttranslational modification for p53 and support the pursuit of JMJD6 as a potential biomarker for colon cancer aggressiveness and a potential target for colon cancer intervention. |
662 | 37,204,802 | JMJD6 замедляет гидроксилирование C-концевого лизина. | Белок, содержащий домен Jumonji 6 (JMJD6), является членом семейства белков, содержащих домен Jumonji C. В отличие от других членов этого семейства, клеточная активность JMJD6 пока не полностью определена, а его биологическая функция остается в значительной степени неизученной. В данной работе мы сообщаем, что JMJD6 физически ассоциирован с супрессором опухолей p53. Мы продемонстрировали, что JMJD6 действует как α-кетоглутарат- и Fe(II)-зависимая лизилгидроксилаза, катализирующая гидроксилирование p53. Мы обнаружили, что p53 действительно существует как гидроксилированный белок in vivo, и что гидроксилирование происходит преимущественно на лизине 382 p53. Мы показали, что JMJD6 антагонизирует ацетилирование p53, способствует ассоциации p53 с его отрицательным регулятором MDMX и подавляет транскрипционную активность p53. Истощение JMJD6 увеличивает транскрипционную активность p53, задерживает клетки в фазе G1, усиливает апоптоз клеток и повышает их чувствительность к гибели, вызванной повреждениями ДНК. Важно отметить, что подавление JMJD6 подавляет пролиферацию клеток толстой кишки и опухолеобразование, зависящее от p53, in vivo, и что экспрессия JMJD6 значительно увеличена в различных типах рака человека, особенно при раке толстой кишки, а высокое ядерное содержание белка JMJD6 сильно коррелирует с агрессивным клиническим поведением аденокарцином толстой кишки. Наши результаты выявляют новый посттрансляционный модификационный механизм для p53 и поддерживают изучение JMJD6 как потенциального биомаркера агрессивности рака толстой кишки и возможной терапевтической цели для его лечения. | 0 | JMJD6 slows the hydroxylation of C-terminal lysine | Jumonji domain-containing 6 (JMJD6) is a member of the Jumonji C domain-containing family of proteins. Compared to other members of the family, the cellular activity of JMJD6 is still not clearly defined and its biological function is still largely unexplored. Here we report that JMJD6 is physically associated with the tumor suppressor p53. We demonstrated that JMJD6 acts as an α-ketoglutarate- and Fe(II)-dependent lysyl hydroxylase to catalyze p53 hydroxylation. We found that p53 indeed exists as a hydroxylated protein in vivo and that the hydroxylation occurs mainly on lysine 382 of p53. We showed that JMJD6 antagonizes p53 acetylation, promotes the association of p53 with its negative regulator MDMX, and represses transcriptional activity of p53. Depletion of JMJD6 enhances p53 transcriptional activity, arrests cells in the G1 phase, promotes cell apoptosis, and sensitizes cells to DNA damaging agent-induced cell death. Importantly, knockdown of JMJD6 represses p53-dependent colon cell proliferation and tumorigenesis in vivo, and significantly, the expression of JMJD6 is markedly up-regulated in various types of human cancer especially in colon cancer, and high nuclear JMJD6 protein is strongly correlated with aggressive clinical behaviors of colon adenocarcinomas. Our results reveal a novel posttranslational modification for p53 and support the pursuit of JMJD6 as a potential biomarker for colon cancer aggressiveness and a potential target for colon cancer intervention. |
663 | 22,080,671 | KLF4 необходим для того, чтобы ГМК (гладкомышечные клетки сосудов) приобрели генетические характеристики других типов клеток в атеросклеротических поражениях. | Предыдущие исследования, изучающие роль гладкомышечных клеток (SMC) и макрофагов в патогенезе атеросклероза, дали противоречивые результаты из-за использования ненадежных методов, которые не позволяют четко идентифицировать каждый из этих типов клеток. Здесь, используя линии мышей Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− для трассировки линии SMC, мы обнаружили, что традиционные методы обнаружения SMC, основанные на иммуногистохимическом окрашивании маркеров SMC, не позволяют выявить более 80% клеток, происходящих из SMC, в развитых атеросклеротических поражениях. Эти неидентифицированные клетки, происходящие из SMC, демонстрируют фенотипы других клеточных линий, включая макрофаги и мезенхимальные стволовые клетки (MSC). Специфическое для SMC условное выключение фактора Krüppel-like 4 (Klf4) приводило к уменьшению числа клеток, происходящих из SMC, с фенотипами MSC и макрофагов, значительному уменьшению размера поражения и увеличению нескольких показателей стабильности бляшек, включая увеличение толщины фиброзной крышки по сравнению с контролем дикого типа. На основании анализа ChIP-seq хроматина KLF4 in vivo и исследований SMC, обработанных холестерином, мы идентифицировали более 800 целевых генов KLF4, включая многие, которые регулируют про-воспалительные реакции SMC. Наши результаты указывают на то, что вклад SMC в атеросклеротические бляшки был сильно недооценен, а также на то, что KLF4-зависимые изменения фенотипа SMC являются критически важными в патогенезе поражений. | 1 | KLF4 is necessary for VSMCs to gain genetic characteristics of other cell types within atherosclerotic lesions. | Previous studies investigating the role of smooth muscle cells (SMCs) and macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis have provided controversial results owing to the use of unreliable methods for clearly identifying each of these cell types. Here, using Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− mice to perform SMC lineage tracing, we find that traditional methods for detecting SMCs based on immunostaining for SMC markers fail to detect >80% of SMC-derived cells within advanced atherosclerotic lesions. These unidentified SMC-derived cells exhibit phenotypes of other cell lineages, including macrophages and mesenchymal stem cells (MSCs). SMC-specific conditional knockout of Krüppel-like factor 4 (Klf4) resulted in reduced numbers of SMC-derived MSC- and macrophage-like cells, a marked reduction in lesion size, and increases in multiple indices of plaque stability, including an increase in fibrous cap thickness as compared to wild-type controls. On the basis of in vivo KLF4 chromatin immunoprecipitation–sequencing (ChIP-seq) analyses and studies of cholesterol-treated cultured SMCs, we identified >800 KLF4 target genes, including many that regulate pro-inflammatory responses of SMCs. Our findings indicate that the contribution of SMCs to atherosclerotic plaques has been greatly underestimated, and that KLF4-dependent transitions in SMC phenotype are critical in lesion pathogenesis. |
665 | 12,580,014 | KRT17 модулирует экспрессию транскрипционного регулятора AIRE в поражённом эпителии. | Выражение белка промежуточных филаментов кератина 17 (K17) значительно увеличивается при воспалительных заболеваниях кожи и во многих опухолях, происходящих из многослойного и псевдомногослойного эпителия. Мы сообщаем, что аутоиммунный регулятор (Aire), транскрипционный регулятор, индуцируемо экспрессируется в опухолевых кератиноцитах человека и мыши в зависимости от K17 и необходим для своевременного начала опухолеобразования кожи, индуцированного Gli2, у мышей. Индукция мРНК Aire в кератиноцитах зависит от функционального взаимодействия между K17 и гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином hnRNP K. Кроме того, K17 колокализуется с белком Aire в ядре опухолеподверженных кератиноцитов, и каждый фактор связан с определенным промоторным регионом, содержащим NF-κB консенсусную последовательность в соответствующем подмножестве про-воспалительных генов, зависящих от K17 и Aire. Эти результаты предоставляют радикально новые сведения о функции промежуточного филамента кератина и Aire, а также молекулярную основу для усиления K17-зависимых воспалительных и иммунных ответов в больных эпителиях. | 1 | KRT17 modulates the expression of the transcriptional regulator AIRE in diseased epithelia. | Expression of the intermediate filament protein keratin 17 (K17) is robustly upregulated in inflammatory skin diseases and in many tumors originating in stratified and pseudostratified epithelia. We report that autoimmune regulator (Aire), a transcriptional regulator, is inducibly expressed in human and mouse tumor keratinocytes in a K17-dependent manner and is required for timely onset of Gli2-induced skin tumorigenesis in mice. The induction of Aire mRNA in keratinocytes depends on a functional interaction between K17 and the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein hnRNP K. Further, K17 colocalizes with Aire protein in the nucleus of tumor-prone keratinocytes, and each factor is bound to a specific promoter region featuring an NF-κB consensus sequence in a relevant subset of K17- and Aire-dependent proinflammatory genes. These findings provide radically new insight into keratin intermediate filament and Aire function, along with a molecular basis for the K17-dependent amplification of inflammatory and immune responses in diseased epithelia. |
666 | 4,469,125 | Kir7.1 модулирует активность канала через связанный с G-белком меланокортиновый рецептор 4 (MC4R) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. | Регулируемое высвобождение анорексигенного α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) и орексигенного белка, связанного с Agouti (AgRP), из отдельных нейронов дугообразного ядра гипоталамуса на общие мишени в центральной нервной системе играет фундаментальную роль в регуляции энергетического гомеостаза. Оба пептида связываются с высокой аффинностью к меланокортиновому рецептору 4 (MC4R); существующие данные показывают, что α-MSH является агонистом, связывающим рецептор с сигнальным путем Gαs, в то время как AgRP связывается конкурентно, блокируя связывание α-MSH, и блокирует конститутивную активность, опосредованную лигандоподобным аминоконцевым доменом рецептора. Здесь мы показываем, что у мышей регулирование активности нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN) α-MSH и AgRP может происходить независимо от сигнального пути Gαs через обусловленное лигандом связывание MC4R с закрытием внутрь-прямых калиевых каналов Kir7.1. Более того, AgRP является смещенным агонистом, который гиперполяризует нейроны, связываясь с MC4R и открывая Kir7.1, независимо от его ингибирования связывания α-MSH. Таким образом, сигнальный путь через Kir7.1, по-видимому, является центральным для меланокортин-опосредованной регуляции энергетического гомеостаза в PVN. Связывание MC4R с Kir7.1 может объяснить необычные аспекты контроля энергетического гомеостаза посредством меланокортинового сигнала, включая дозозависимый эффект MC4R и продолжительное влияние AgRP на потребление пищи. | 1 | Kir7.1 modulates channel activity by the G protein-coupled melanocortin-4 receptor (MC4R) in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. | The regulated release of anorexigenic α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) and orexigenic Agouti-related protein (AgRP) from discrete hypothalamic arcuate neurons onto common target sites in the central nervous system has a fundamental role in the regulation of energy homeostasis. Both peptides bind with high affinity to the melanocortin-4 receptor (MC4R); existing data show that α-MSH is an agonist that couples the receptor to the Gαs signalling pathway, while AgRP binds competitively to block α-MSH binding and blocks the constitutive activity mediated by the ligand-mimetic amino-terminal domain of the receptor. Here we show that, in mice, regulation of firing activity of neurons from the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) by α-MSH and AgRP can be mediated independently of Gαs signalling by ligand-induced coupling of MC4R to closure of inwardly rectifying potassium channel, Kir7.1. Furthermore, AgRP is a biased agonist that hyperpolarizes neurons by binding to MC4R and opening Kir7.1, independently of its inhibition of α-MSH binding. Consequently, Kir7.1 signalling appears to be central to melanocortin-mediated regulation of energy homeostasis within the PVN. Coupling of MC4R to Kir7.1 may explain unusual aspects of the control of energy homeostasis by melanocortin signalling, including the gene dosage effect of MC4R and the sustained effects of AgRP on food intake. |
667 | 6,493,422 | Klf2 важен для правильного функционирования миелоидных клеток. | Точный контроль активации миелоидных клеток требуется для оптимальной защиты хозяина. Однако этот процесс активации должен быть строго контролируемым, чтобы предотвратить неконтролируемое воспаление. Здесь мы определяем фактор транскрипции Kruppel-like 2 (KLF2) как мощный регулятор активации миелоидных клеток in vivo. Воздействие гипоксии и/или бактериальных продуктов на миелоидные клетки снижало экспрессию KLF2, одновременно индуцируя фактор, индуцируемый гипоксией-1α (HIF-1α), что также наблюдалось у пациентов с сепсисом. Было обнаружено, что миелоидный KLF2 является мощным ингибитором транскрипции, зависимой от ядерного фактора каппаB (NF-κB), и, следовательно, критически важным фактором исхода в моделях полимикробной инфекции и эндотоксемии. В совокупности эти наблюдения определяют KLF2 как тонический репрессор активации миелоидных клеток in vivo и важнейший регулятор врожденной иммунной системы. | 1 | Klf2 is important for proper myeloid cell function. | Precise control of myeloid cell activation is required for optimal host defense. However, this activation process must be under exquisite control to prevent uncontrolled inflammation. Herein, we identify the Kruppel-like transcription factor 2 (KLF2) as a potent regulator of myeloid cell activation in vivo. Exposure of myeloid cells to hypoxia and/or bacterial products reduced KLF2 expression while inducing hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α), findings that were recapitulated in human septic patients. Myeloid KLF2 was found to be a potent inhibitor of nuclear factor-kappaB (NF-κB)-dependent HIF-1α transcription and, consequently, a critical determinant of outcome in models of polymicrobial infection and endotoxemia. Collectively, these observations identify KLF2 as a tonic repressor of myeloid cell activation in vivo and an essential regulator of the innate immune system. |
668 | 25,148,216 | Klf4 важен для правильной дифференцировки миелоидных клеток. | Несколько членов семейства факторов транскрипции Kruppel-like factor (KLF) играют важные роли в дифференцировке, выживании и миграции типов клеток крови и иммунной системы. В данном исследовании мы демонстрируем, что гемопоэтические клетки из печени плода (FL) KLF4(-/-) содержали нормальное количество функциональных гемопоэтических предшественников, обладали радиопротекторными свойствами и показывали сопоставимые с клетками KLF4(+/+) результаты в тестах конкурентной репопуляции. Однако гемопоэтические "химеры KLF4(-/-)," созданные путем трансплантации клеток печени плода KLF4(-/-) в смертельно облученных мышей дикого типа, полностью лишены циркулирующих воспалительных (CD115(+)Gr1(+)) моноцитов и имеют сниженное количество резидентных (CD115(+)Gr1(-)) моноцитов. Хотя количество и функции перитонеальных макрофагов у химер KLF4(-/-) оставались нормальными, моноцитарные клетки костного мозга у химер KLF4(-/-) проявляли пониженный уровень экспрессии ключевых молекул, вовлеченных в миграцию, и имели повышенную апоптозу. Таким образом, наше in vivo исследование утраты функции показывает, что KLF4, ранее продемонстрировавший участие в опосредовании проинфламационного сигнала в человеческих макрофагах in vitro, является важным для дифференцировки воспалительных моноцитов у мышей и участвует в дифференцировке резидентных моноцитов. Более того, индуктивная экспрессия KLF4 в линии клеток человеческого острого миелоидного лейкоза HL60 стимулировала моноцитарную дифференцировку и усиливала процесс дифференцировки макрофагов, индуцируемый 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом, но блокировала гранулоцитарную дифференцировку, индуцируемую все-транс-ретиноевой кислотой, у клеток HL60. Воспалительно-специфические эффекты утраты KLF4 и индуцированной KLF4 моноцитарной дифференцировки в клетках HL60 идентифицируют KLF4 как ключевой регулятор моноцитарной дифференцировки и потенциальную мишень для трансляционной иммунной модуляции. | 1 | Klf4 is important for proper myeloid cell differentiation. | Several members of the Kruppel-like factor (KLF) family of transcription factors play important roles in differentiation, survival, and trafficking of blood and immune cell types. We demonstrate in this study that hematopoietic cells from KLF4(-/-) fetal livers (FL) contained normal numbers of functional hematopoietic progenitor cells, were radioprotective, and performed as well as KLF4(+/+) cells in competitive repopulation assays. However, hematopoietic "KLF4(-/-) chimeras" generated by transplantation of KLF4(-/-) fetal livers cells into lethally irradiated wild-type mice completely lacked circulating inflammatory (CD115(+)Gr1(+)) monocytes, and had reduced numbers of resident (CD115(+)Gr1(-)) monocytes. Although the numbers and function of peritoneal macrophages were normal in KLF4(-/-) chimeras, bone marrow monocytic cells from KLF4(-/-) chimeras expressed lower levels of key trafficking molecules and were more apoptotic. Thus, our in vivo loss-of-function studies demonstrate that KLF4, previously shown to mediate proinflammatory signaling in human macrophages in vitro, is essential for differentiation of mouse inflammatory monocytes, and is involved in the differentiation of resident monocytes. In addition, inducible expression of KLF4 in the HL60 human acute myeloid leukemia cell line stimulated monocytic differentiation and enhanced 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate induced macrophage differentiation, but blocked all-trans-retinoic acid induced granulocytic differentiation of HL60 cells. The inflammation-selective effects of loss-of-KLF4 and the gain-of-KLF4-induced monocytic differentiation in HL60 cells identify KLF4 as a key regulator of monocytic differentiation and a potential target for translational immune modulation. |
669 | 25,148,216 | Klf4 не требуется для правильной дифференцировки миелоидных клеток. | Несколько членов семейства факторов транскрипции Kruppel-like factor (KLF) играют важные роли в дифференцировке, выживании и миграции типов клеток крови и иммунной системы. В данном исследовании мы демонстрируем, что гемопоэтические клетки из печени плода (FL) KLF4(-/-) содержали нормальное количество функциональных гемопоэтических предшественников, обладали радиопротекторными свойствами и показывали сопоставимые с клетками KLF4(+/+) результаты в тестах конкурентной репопуляции. Однако гемопоэтические "химеры KLF4(-/-)," созданные путем трансплантации клеток печени плода KLF4(-/-) в смертельно облученных мышей дикого типа, полностью лишены циркулирующих воспалительных (CD115(+)Gr1(+)) моноцитов и имеют сниженное количество резидентных (CD115(+)Gr1(-)) моноцитов. Хотя количество и функции перитонеальных макрофагов у химер KLF4(-/-) оставались нормальными, моноцитарные клетки костного мозга у химер KLF4(-/-) проявляли пониженный уровень экспрессии ключевых молекул, вовлеченных в миграцию, и имели повышенную апоптозу. Таким образом, наше in vivo исследование утраты функции показывает, что KLF4, ранее продемонстрировавший участие в опосредовании проинфламационного сигнала в человеческих макрофагах in vitro, является важным для дифференцировки воспалительных моноцитов у мышей и участвует в дифференцировке резидентных моноцитов. Более того, индуктивная экспрессия KLF4 в линии клеток человеческого острого миелоидного лейкоза HL60 стимулировала моноцитарную дифференцировку и усиливала процесс дифференцировки макрофагов, индуцируемый 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом, но блокировала гранулоцитарную дифференцировку, индуцируемую все-транс-ретиноевой кислотой, у клеток HL60. Воспалительно-специфические эффекты утраты KLF4 и индуцированной KLF4 моноцитарной дифференцировки в клетках HL60 идентифицируют KLF4 как ключевой регулятор моноцитарной дифференцировки и потенциальную мишень для трансляционной иммунной модуляции. | 0 | Klf4 is not required for proper myeloid cell differentiation. | Several members of the Kruppel-like factor (KLF) family of transcription factors play important roles in differentiation, survival, and trafficking of blood and immune cell types. We demonstrate in this study that hematopoietic cells from KLF4(-/-) fetal livers (FL) contained normal numbers of functional hematopoietic progenitor cells, were radioprotective, and performed as well as KLF4(+/+) cells in competitive repopulation assays. However, hematopoietic "KLF4(-/-) chimeras" generated by transplantation of KLF4(-/-) fetal livers cells into lethally irradiated wild-type mice completely lacked circulating inflammatory (CD115(+)Gr1(+)) monocytes, and had reduced numbers of resident (CD115(+)Gr1(-)) monocytes. Although the numbers and function of peritoneal macrophages were normal in KLF4(-/-) chimeras, bone marrow monocytic cells from KLF4(-/-) chimeras expressed lower levels of key trafficking molecules and were more apoptotic. Thus, our in vivo loss-of-function studies demonstrate that KLF4, previously shown to mediate proinflammatory signaling in human macrophages in vitro, is essential for differentiation of mouse inflammatory monocytes, and is involved in the differentiation of resident monocytes. In addition, inducible expression of KLF4 in the HL60 human acute myeloid leukemia cell line stimulated monocytic differentiation and enhanced 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate induced macrophage differentiation, but blocked all-trans-retinoic acid induced granulocytic differentiation of HL60 cells. The inflammation-selective effects of loss-of-KLF4 and the gain-of-KLF4-induced monocytic differentiation in HL60 cells identify KLF4 as a key regulator of monocytic differentiation and a potential target for translational immune modulation. |
670 | 5,573,975 | Нокаутирование, специфическое для проксимальных канальцев, делеции рецептора BMP Alk3 вызывает повреждение эпителия. | Молекулы, связанные с суперсемейством трансформирующего фактора роста β (TGF-β), такие как морфогенетические белки кости (BMPs) и TGF-β, являются ключевыми регуляторами воспаления, апоптоза и клеточных переходов. Здесь мы показываем, что уровни активиноподобной киназы 3 (Alk3), рецептора BMP, повышаются на ранних стадиях поражения почек после травмы. Мы также обнаружили, что ее удаление в тубулярном эпителии приводит к усилению сигналинга через TGF-β1 и Smad3 (члены семейства Smad), повреждению эпителия и фиброзу, что предполагает защитную роль сигнального пути, опосредованного Alk3, в почках. Анализ структуры и функции комплекса лиганд-рецептор BMP-Alk3-BMPR2, вместе с методами синтетической органической химии, позволил нам создать библиотеку малых пептидных агонистов сигнального пути BMP, действующих через рецептор Alk3. Один из таких пептидных агонистов, THR-123, подавлял воспаление, апоптоз и программу эпителиально-мезенхимального перехода, а также обращал вспять уже развившийся фиброз в пяти моделях острого и хронического поражения почек на мышах. THR-123 действует исключительно через сигналинг Alk3, так как мыши с целенаправленной делецией Alk3 в их тубулярном эпителии не отвечали на терапию с использованием THR-123. Комбинация THR-123 и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла оказывала дополнительный терапевтический эффект в контроле почечного фиброза. Наши исследования показывают, что агонисты сигнального пути BMP представляют собой новую линию терапевтических агентов с потенциальной клинической пригодностью для стимуляции регенерации, восстановления и обращения вспять уже развившегося фиброза. | 1 | Knockout proximal tubule-specific deletion of the BMP receptor Alk3 causes epithelial damage. | Molecules associated with the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily, such as bone morphogenic proteins (BMPs) and TGF-β, are key regulators of inflammation, apoptosis and cellular transitions. Here we show that the BMP receptor activin-like kinase 3 (Alk3) is elevated early in diseased kidneys after injury. We also found that its deletion in the tubular epithelium leads to enhanced TGF-β1-Smad family member 3 (Smad3) signaling, epithelial damage and fibrosis, suggesting a protective role for Alk3-mediated signaling in the kidney. A structure-function analysis of the BMP-Alk3-BMP receptor, type 2 (BMPR2) ligand-receptor complex, along with synthetic organic chemistry, led us to construct a library of small peptide agonists of BMP signaling that function through the Alk3 receptor. One such peptide agonist, THR-123, suppressed inflammation, apoptosis and the epithelial-to-mesenchymal transition program and reversed established fibrosis in five mouse models of acute and chronic renal injury. THR-123 acts specifically through Alk3 signaling, as mice with a targeted deletion for Alk3 in their tubular epithelium did not respond to therapy with THR-123. Combining THR-123 and the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril had an additive therapeutic benefit in controlling renal fibrosis. Our studies show that BMP signaling agonists constitute a new line of therapeutic agents with potential utility in the clinic to induce regeneration, repair and reverse established fibrosis. |
671 | 5,573,975 | Нокаут-удаление рецептора BMP Alk3, специфичного для проксимальных канальцев, вызывает фиброз. | Молекулы, связанные с суперсемейством трансформирующего фактора роста β (TGF-β), такие как морфогенетические белки кости (BMPs) и TGF-β, являются ключевыми регуляторами воспаления, апоптоза и клеточных переходов. Здесь мы показываем, что уровни активиноподобной киназы 3 (Alk3), рецептора BMP, повышаются на ранних стадиях поражения почек после травмы. Мы также обнаружили, что ее удаление в тубулярном эпителии приводит к усилению сигналинга через TGF-β1 и Smad3 (члены семейства Smad), повреждению эпителия и фиброзу, что предполагает защитную роль сигнального пути, опосредованного Alk3, в почках. Анализ структуры и функции комплекса лиганд-рецептор BMP-Alk3-BMPR2, вместе с методами синтетической органической химии, позволил нам создать библиотеку малых пептидных агонистов сигнального пути BMP, действующих через рецептор Alk3. Один из таких пептидных агонистов, THR-123, подавлял воспаление, апоптоз и программу эпителиально-мезенхимального перехода, а также обращал вспять уже развившийся фиброз в пяти моделях острого и хронического поражения почек на мышах. THR-123 действует исключительно через сигналинг Alk3, так как мыши с целенаправленной делецией Alk3 в их тубулярном эпителии не отвечали на терапию с использованием THR-123. Комбинация THR-123 и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла оказывала дополнительный терапевтический эффект в контроле почечного фиброза. Наши исследования показывают, что агонисты сигнального пути BMP представляют собой новую линию терапевтических агентов с потенциальной клинической пригодностью для стимуляции регенерации, восстановления и обращения вспять уже развившегося фиброза. | 1 | Knockout proximal tubule-specific deletion of the BMP receptor Alk3 causes fibrosis. | Molecules associated with the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily, such as bone morphogenic proteins (BMPs) and TGF-β, are key regulators of inflammation, apoptosis and cellular transitions. Here we show that the BMP receptor activin-like kinase 3 (Alk3) is elevated early in diseased kidneys after injury. We also found that its deletion in the tubular epithelium leads to enhanced TGF-β1-Smad family member 3 (Smad3) signaling, epithelial damage and fibrosis, suggesting a protective role for Alk3-mediated signaling in the kidney. A structure-function analysis of the BMP-Alk3-BMP receptor, type 2 (BMPR2) ligand-receptor complex, along with synthetic organic chemistry, led us to construct a library of small peptide agonists of BMP signaling that function through the Alk3 receptor. One such peptide agonist, THR-123, suppressed inflammation, apoptosis and the epithelial-to-mesenchymal transition program and reversed established fibrosis in five mouse models of acute and chronic renal injury. THR-123 acts specifically through Alk3 signaling, as mice with a targeted deletion for Alk3 in their tubular epithelium did not respond to therapy with THR-123. Combining THR-123 and the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril had an additive therapeutic benefit in controlling renal fibrosis. Our studies show that BMP signaling agonists constitute a new line of therapeutic agents with potential utility in the clinic to induce regeneration, repair and reverse established fibrosis. |
673 | 2,095,573 | Липопротеины низкой плотности (LDL-холестерин) играют причинную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. | ФОН LDL-холестерин играет причинную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Более глубокое понимание биологических механизмов, лежащих в основе метаболизма и регулирования LDL-холестерина, может помочь в выявлении новых терапевтических мишеней. Поэтому мы провели исследование ассоциаций по всему геному, чтобы изучить концентрации LDL-холестерина.
МЕТОДЫ Мы использовали данные исследования ассоциаций по всему геному от 11 685 участников, у которых были измерены показатели циркулирующих концентраций LDL-холестерина в рамках пяти исследований, включая данные по 293 461 аутосомным однонуклеотидным полиморфизмам (SNP) с частотой малых аллелей 5% или более, которые прошли наши критерии контроля качества. Мы также использовали данные второго геномного сканирования от 4337 участников из трех из этих пяти исследований, включая данные по 290 140 SNP. Мы провели репликационные исследования на двух независимых популяциях с участием до 4979 человек. Для уточнения сигналов ассоциации использовались статистические методы, включая мета-анализ и диаграммы дисбаланса по сцеплению; были проанализированы объединенные данные всех семи популяций для оценки влияния каждого SNP на вариации уровня циркулирующего LDL-холестерина.
РЕЗУЛЬТАТЫ В нашем первоначальном сканировании мы выявили два SNP (rs599839 [p=1,7x10(-15)] и rs4970834 [p=3,0x10(-11)]), которые продемонстрировали статистическую ассоциацию с LDL-холестерином на уровне хромосомного локуса 1p13.3. Второй геномный скрининг обнаружил третий статистически связанный SNP на том же локусе (rs646776 [p=4,3x10(-9)]). Мета-анализ данных всех исследований показал ассоциацию SNP rs599839 (совмещенный p=1,2x10(-33)) и rs646776 (p=4,8x10(-20)) с концентрациями LDL-холестерина. SNP rs599839 и rs646776 объясняют около 1% вариации циркулирующего LDL-холестерина и связаны с изменением приблизительно на 15% стандартного отклонения уровня LDL-холестерина на аллель, предполагая стандартное отклонение в 1 ммоль/л.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ Мы обнаружили доказательства существования нового локуса для LDL-холестерина на хромосоме 1p13.3. Эти результаты, возможно, дают представление о биологических механизмах, лежащих в основе регулирования LDL-холестерина, и могут способствовать открытию новых терапевтических мишеней для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. | 1 | LDL cholesterol has a causal role in the development of cardiovascular disease. | BACKGROUND LDL cholesterol has a causal role in the development of cardiovascular disease. Improved understanding of the biological mechanisms that underlie the metabolism and regulation of LDL cholesterol might help to identify novel therapeutic targets. We therefore did a genome-wide association study of LDL-cholesterol concentrations.
METHODS We used genome-wide association data from up to 11,685 participants with measures of circulating LDL-cholesterol concentrations across five studies, including data for 293 461 autosomal single nucleotide polymorphisms (SNPs) with a minor allele frequency of 5% or more that passed our quality control criteria. We also used data from a second genome-wide array in up to 4337 participants from three of these five studies, with data for 290,140 SNPs. We did replication studies in two independent populations consisting of up to 4979 participants. Statistical approaches, including meta-analysis and linkage disequilibrium plots, were used to refine association signals; we analysed pooled data from all seven populations to determine the effect of each SNP on variations in circulating LDL-cholesterol concentrations.
FINDINGS In our initial scan, we found two SNPs (rs599839 [p=1.7x10(-15)] and rs4970834 [p=3.0x10(-11)]) that showed genome-wide statistical association with LDL cholesterol at chromosomal locus 1p13.3. The second genome screen found a third statistically associated SNP at the same locus (rs646776 [p=4.3x10(-9)]). Meta-analysis of data from all studies showed an association of SNPs rs599839 (combined p=1.2x10(-33)) and rs646776 (p=4.8x10(-20)) with LDL-cholesterol concentrations. SNPs rs599839 and rs646776 both explained around 1% of the variation in circulating LDL-cholesterol concentrations and were associated with about 15% of an SD change in LDL cholesterol per allele, assuming an SD of 1 mmol/L. INTERPRETATION We found evidence for a novel locus for LDL cholesterol on chromosome 1p13.3. These results potentially provide insight into the biological mechanisms that underlie the regulation of LDL cholesterol and might help in the discovery of novel therapeutic targets for cardiovascular disease. |
680 | 9,315,213 | Отсутствие FGF21 у мышей увеличивает продолжительность жизни. | ФОН
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) является метаболическим гормоном с плейотропными эффектами на метаболизм глюкозы и липидов, а также на чувствительность к инсулину. Он действует как ключевая мишень для рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом α и γ, агонисты которых используются для снижения уровня липидов и повышения чувствительности к инсулину соответственно. Однако роль FGF21 в сердечно-сосудистой системе остается неясной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Роли FGF21 при атеросклерозе исследовались путем оценки влияния дефицита FGF21 и восполнения с помощью рекомбинантного FGF21 на мышах с нокаутом аполипопротеина E (ApoE(-/-)). Дефицит FGF21 вызывает значительное усугубление формирования атеросклеротических бляшек и преждевременную смерть у мышей ApoE(-/-), что сопровождается гипоадипонектинемией и выраженной гиперхолестеринемией. Восполнение FGF21 предотвращает атеросклероз у мышей ApoE(-/-) через два независимых механизма: стимуляцию продукции адипоцитами адипонектина, который, в свою очередь, воздействует на кровеносные сосуды, подавляя образование неоинтимы и воспаление макрофагов, а также подавление печеночного экспрессирования транскрипционного фактора, связывающего белок 2 стерольного регуляторного элемента, что приводит к снижению синтеза холестерина и смягчению гиперхолестеринемии. Хроническое лечение адипонектином частично устраняет атеросклероз без явного влияния на гиперхолестеринемию у мышей ApoE(-/-) с дефицитом FGF21. Напротив, эффекты FGF21 по снижению уровня холестерина утрачиваются при экспрессии белка 2 стерольного регуляторного элемента в печени.
ВЫВОДЫ
FGF21 защищает от атеросклероза, тонко регулируя межорганное взаимодействие между печенью, жировой тканью и кровеносными сосудами. | 0 | Lack of FGF21 in mice increases life expectancy. | BACKGROUND Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a metabolic hormone with pleiotropic effects on glucose and lipid metabolism and insulin sensitivity. It acts as a key downstream target of both peroxisome proliferator-activated receptor α and γ, the agonists of which have been used for lipid lowering and insulin sensitization, respectively. However, the role of FGF21 in the cardiovascular system remains elusive.
METHODS AND RESULTS The roles of FGF21 in atherosclerosis were investigated by evaluating the impact of FGF21 deficiency and replenishment with recombinant FGF21 in apolipoprotein E(-/-) mice. FGF21 deficiency causes a marked exacerbation of atherosclerotic plaque formation and premature death in apolipoprotein E(-/-) mice, which is accompanied by hypoadiponectinemia and severe hypercholesterolemia. Replenishment of FGF21 protects against atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-)mice via 2 independent mechanisms, inducing the adipocyte production of adiponectin, which in turn acts on the blood vessels to inhibit neointima formation and macrophage inflammation, and suppressing the hepatic expression of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-2, thereby leading to reduced cholesterol synthesis and attenuation of hypercholesterolemia. Chronic treatment with adiponectin partially reverses atherosclerosis without obvious effects on hypercholesterolemia in FGF21-deficient apolipoprotein E(-/-) mice. By contrast, the cholesterol-lowering effects of FGF21 are abrogated by hepatic expression of sterol regulatory element-binding protein-2.
CONCLUSIONS FGF21 protects against atherosclerosis via fine tuning the multiorgan crosstalk among liver, adipose tissue, and blood vessels. |
681 | 9,315,213 | Отсутствие FGF21 у мышей приводит к образованию атеросклеротических бляшек. | ФОН
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) является метаболическим гормоном с плейотропными эффектами на метаболизм глюкозы и липидов, а также на чувствительность к инсулину. Он действует как ключевая мишень для рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом α и γ, агонисты которых используются для снижения уровня липидов и повышения чувствительности к инсулину соответственно. Однако роль FGF21 в сердечно-сосудистой системе остается неясной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Роли FGF21 при атеросклерозе исследовались путем оценки влияния дефицита FGF21 и восполнения с помощью рекомбинантного FGF21 на мышах с нокаутом аполипопротеина E (ApoE(-/-)). Дефицит FGF21 вызывает значительное усугубление формирования атеросклеротических бляшек и преждевременную смерть у мышей ApoE(-/-), что сопровождается гипоадипонектинемией и выраженной гиперхолестеринемией. Восполнение FGF21 предотвращает атеросклероз у мышей ApoE(-/-) через два независимых механизма: стимуляцию продукции адипоцитами адипонектина, который, в свою очередь, воздействует на кровеносные сосуды, подавляя образование неоинтимы и воспаление макрофагов, а также подавление печеночного экспрессирования транскрипционного фактора, связывающего белок 2 стерольного регуляторного элемента, что приводит к снижению синтеза холестерина и смягчению гиперхолестеринемии. Хроническое лечение адипонектином частично устраняет атеросклероз без явного влияния на гиперхолестеринемию у мышей ApoE(-/-) с дефицитом FGF21. Напротив, эффекты FGF21 по снижению уровня холестерина утрачиваются при экспрессии белка 2 стерольного регуляторного элемента в печени.
ВЫВОДЫ
FGF21 защищает от атеросклероза, тонко регулируя межорганное взаимодействие между печенью, жировой тканью и кровеносными сосудами. | 1 | Lack of FGF21 in mice leads to atherosclerotic plaque formation. | BACKGROUND Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a metabolic hormone with pleiotropic effects on glucose and lipid metabolism and insulin sensitivity. It acts as a key downstream target of both peroxisome proliferator-activated receptor α and γ, the agonists of which have been used for lipid lowering and insulin sensitization, respectively. However, the role of FGF21 in the cardiovascular system remains elusive.
METHODS AND RESULTS The roles of FGF21 in atherosclerosis were investigated by evaluating the impact of FGF21 deficiency and replenishment with recombinant FGF21 in apolipoprotein E(-/-) mice. FGF21 deficiency causes a marked exacerbation of atherosclerotic plaque formation and premature death in apolipoprotein E(-/-) mice, which is accompanied by hypoadiponectinemia and severe hypercholesterolemia. Replenishment of FGF21 protects against atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-)mice via 2 independent mechanisms, inducing the adipocyte production of adiponectin, which in turn acts on the blood vessels to inhibit neointima formation and macrophage inflammation, and suppressing the hepatic expression of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-2, thereby leading to reduced cholesterol synthesis and attenuation of hypercholesterolemia. Chronic treatment with adiponectin partially reverses atherosclerosis without obvious effects on hypercholesterolemia in FGF21-deficient apolipoprotein E(-/-) mice. By contrast, the cholesterol-lowering effects of FGF21 are abrogated by hepatic expression of sterol regulatory element-binding protein-2.
CONCLUSIONS FGF21 protects against atherosclerosis via fine tuning the multiorgan crosstalk among liver, adipose tissue, and blood vessels. |
682 | 9,315,213 | Отсутствие FGF21 у мышей приводит к сокращению продолжительности жизни. | ФОН
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) является метаболическим гормоном с плейотропными эффектами на метаболизм глюкозы и липидов, а также на чувствительность к инсулину. Он действует как ключевая мишень для рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом α и γ, агонисты которых используются для снижения уровня липидов и повышения чувствительности к инсулину соответственно. Однако роль FGF21 в сердечно-сосудистой системе остается неясной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Роли FGF21 при атеросклерозе исследовались путем оценки влияния дефицита FGF21 и восполнения с помощью рекомбинантного FGF21 на мышах с нокаутом аполипопротеина E (ApoE(-/-)). Дефицит FGF21 вызывает значительное усугубление формирования атеросклеротических бляшек и преждевременную смерть у мышей ApoE(-/-), что сопровождается гипоадипонектинемией и выраженной гиперхолестеринемией. Восполнение FGF21 предотвращает атеросклероз у мышей ApoE(-/-) через два независимых механизма: стимуляцию продукции адипоцитами адипонектина, который, в свою очередь, воздействует на кровеносные сосуды, подавляя образование неоинтимы и воспаление макрофагов, а также подавление печеночного экспрессирования транскрипционного фактора, связывающего белок 2 стерольного регуляторного элемента, что приводит к снижению синтеза холестерина и смягчению гиперхолестеринемии. Хроническое лечение адипонектином частично устраняет атеросклероз без явного влияния на гиперхолестеринемию у мышей ApoE(-/-) с дефицитом FGF21. Напротив, эффекты FGF21 по снижению уровня холестерина утрачиваются при экспрессии белка 2 стерольного регуляторного элемента в печени.
ВЫВОДЫ
FGF21 защищает от атеросклероза, тонко регулируя межорганное взаимодействие между печенью, жировой тканью и кровеносными сосудами. | 1 | Lack of FGF21 in mice leads to reduced lifespan. | BACKGROUND Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a metabolic hormone with pleiotropic effects on glucose and lipid metabolism and insulin sensitivity. It acts as a key downstream target of both peroxisome proliferator-activated receptor α and γ, the agonists of which have been used for lipid lowering and insulin sensitization, respectively. However, the role of FGF21 in the cardiovascular system remains elusive.
METHODS AND RESULTS The roles of FGF21 in atherosclerosis were investigated by evaluating the impact of FGF21 deficiency and replenishment with recombinant FGF21 in apolipoprotein E(-/-) mice. FGF21 deficiency causes a marked exacerbation of atherosclerotic plaque formation and premature death in apolipoprotein E(-/-) mice, which is accompanied by hypoadiponectinemia and severe hypercholesterolemia. Replenishment of FGF21 protects against atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-)mice via 2 independent mechanisms, inducing the adipocyte production of adiponectin, which in turn acts on the blood vessels to inhibit neointima formation and macrophage inflammation, and suppressing the hepatic expression of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-2, thereby leading to reduced cholesterol synthesis and attenuation of hypercholesterolemia. Chronic treatment with adiponectin partially reverses atherosclerosis without obvious effects on hypercholesterolemia in FGF21-deficient apolipoprotein E(-/-) mice. By contrast, the cholesterol-lowering effects of FGF21 are abrogated by hepatic expression of sterol regulatory element-binding protein-2.
CONCLUSIONS FGF21 protects against atherosclerosis via fine tuning the multiorgan crosstalk among liver, adipose tissue, and blood vessels. |
683 | 9,315,213 | Отсутствие FGF21 у мышей замедляет скорость формирования атеросклеротических бляшек. | ФОН
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) является метаболическим гормоном с плейотропными эффектами на метаболизм глюкозы и липидов, а также на чувствительность к инсулину. Он действует как ключевая мишень для рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом α и γ, агонисты которых используются для снижения уровня липидов и повышения чувствительности к инсулину соответственно. Однако роль FGF21 в сердечно-сосудистой системе остается неясной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Роли FGF21 при атеросклерозе исследовались путем оценки влияния дефицита FGF21 и восполнения с помощью рекомбинантного FGF21 на мышах с нокаутом аполипопротеина E (ApoE(-/-)). Дефицит FGF21 вызывает значительное усугубление формирования атеросклеротических бляшек и преждевременную смерть у мышей ApoE(-/-), что сопровождается гипоадипонектинемией и выраженной гиперхолестеринемией. Восполнение FGF21 предотвращает атеросклероз у мышей ApoE(-/-) через два независимых механизма: стимуляцию продукции адипоцитами адипонектина, который, в свою очередь, воздействует на кровеносные сосуды, подавляя образование неоинтимы и воспаление макрофагов, а также подавление печеночного экспрессирования транскрипционного фактора, связывающего белок 2 стерольного регуляторного элемента, что приводит к снижению синтеза холестерина и смягчению гиперхолестеринемии. Хроническое лечение адипонектином частично устраняет атеросклероз без явного влияния на гиперхолестеринемию у мышей ApoE(-/-) с дефицитом FGF21. Напротив, эффекты FGF21 по снижению уровня холестерина утрачиваются при экспрессии белка 2 стерольного регуляторного элемента в печени.
ВЫВОДЫ
FGF21 защищает от атеросклероза, тонко регулируя межорганное взаимодействие между печенью, жировой тканью и кровеносными сосудами. | 0 | Lack of FGF21 in mice slows the rate of atherosclerotic plaque formation. | BACKGROUND Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a metabolic hormone with pleiotropic effects on glucose and lipid metabolism and insulin sensitivity. It acts as a key downstream target of both peroxisome proliferator-activated receptor α and γ, the agonists of which have been used for lipid lowering and insulin sensitization, respectively. However, the role of FGF21 in the cardiovascular system remains elusive.
METHODS AND RESULTS The roles of FGF21 in atherosclerosis were investigated by evaluating the impact of FGF21 deficiency and replenishment with recombinant FGF21 in apolipoprotein E(-/-) mice. FGF21 deficiency causes a marked exacerbation of atherosclerotic plaque formation and premature death in apolipoprotein E(-/-) mice, which is accompanied by hypoadiponectinemia and severe hypercholesterolemia. Replenishment of FGF21 protects against atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-)mice via 2 independent mechanisms, inducing the adipocyte production of adiponectin, which in turn acts on the blood vessels to inhibit neointima formation and macrophage inflammation, and suppressing the hepatic expression of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-2, thereby leading to reduced cholesterol synthesis and attenuation of hypercholesterolemia. Chronic treatment with adiponectin partially reverses atherosclerosis without obvious effects on hypercholesterolemia in FGF21-deficient apolipoprotein E(-/-) mice. By contrast, the cholesterol-lowering effects of FGF21 are abrogated by hepatic expression of sterol regulatory element-binding protein-2.
CONCLUSIONS FGF21 protects against atherosclerosis via fine tuning the multiorgan crosstalk among liver, adipose tissue, and blood vessels. |
694 | 1,071,991 | Ослабленные вакцины против вируса иммунодефицита обезьян (SIV), основанные на живых организмах, вызывают более сильный антиген-специфический Т-клеточный ответ в клетках лимфатических узлов. | Живые аттенуированные вакцины против вируса иммунодефицита обезьян (SIV) (LAVs) остаются самыми эффективными среди всех вакцин в моделях ВИЧ и СПИДа на нечеловекообразных приматах, однако основы их мощной защиты до сих пор остаются слабо изученными. Здесь мы показываем, что степень защиты, обеспечиваемой LAV, при вызове внутривенной дикой формы SIVmac239, сильно коррелирует с величиной и функцией SIV-специфических Т-клеток с эффекторной дифференцировкой в лимфатических узлах, но не с ответами таких Т-клеток в крови или с другими клеточными, гуморальными и врожденными иммунными параметрами. Мы обнаружили, что поддержание защитных Т-клеточных ответов связано с постоянной репликацией LAV в лимфатическом узле, которая происходит почти исключительно в Т-клетках фолликулярных хелперов. Таким образом, эффективные LAV поддерживают SIV-специфические Т-клетки с эффекторной дифференцировкой, локализованные в лимфоидной ткани, которые перехватывают и подавляют раннюю амплификацию дикой формы SIV и, если присутствуют в достаточной частоте, способны полностью контролировать и, возможно, устранять инфекцию — наблюдение, которое обосновывает разработку безопасных, устойчивых векторов, способных вызывать и поддерживать такие ответы. | 1 | Lice attenuated SIV vaccines induce a stronger antigen-specific T cell response in lymph node cells. | Live attenuated simian immunodeficiency virus (SIV) vaccines (LAVs) remain the most efficacious of all vaccines in nonhuman primate models of HIV and AIDS, yet the basis of their robust protection remains poorly understood. Here we show that the degree of LAV-mediated protection against intravenous wild-type SIVmac239 challenge strongly correlates with the magnitude and function of SIV-specific, effector-differentiated T cells in the lymph node but not with the responses of such T cells in the blood or with other cellular, humoral and innate immune parameters. We found that maintenance of protective T cell responses is associated with persistent LAV replication in the lymph node, which occurs almost exclusively in follicular helper T cells. Thus, effective LAVs maintain lymphoid tissue-based, effector-differentiated, SIV-specific T cells that intercept and suppress early wild-type SIV amplification and, if present in sufficient frequencies, can completely control and perhaps clear infection, an observation that provides a rationale for the development of safe, persistent vectors that can elicit and maintain such responses. |
709 | 22,442,133 | Добавление длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот связано с более низкими показателями атопической экземы в возрасте 1 года. | ЦЕЛЬ
Определить, уменьшает ли добавление n-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (LCPUFA) в рацион беременных женщин с плодами, находящимися в группе высокого риска аллергических заболеваний, частоту экземы или пищевой аллергии, ассоциированных с иммуноглобулином Е, к 1 году жизни ребенка.
ДИЗАЙН
Наблюдение за младенцами с высоким наследственным риском развития аллергических заболеваний в рамках рандомизированного контролируемого исследования "Докозагексаеновая кислота для оптимизации результатов матери и ребенка" (DOMInO).
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Аделаида, Южная Австралия.
УЧАСТНИКИ
706 младенцев с высоким наследственным риском развития аллергических заболеваний, чьи матери участвовали в исследовании DOMInO.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Группа вмешательства (n=368) была рандомизированно распределена для получения капсул с рыбьим жиром (содержащих 900 мг n-3 LCPUFA ежедневно) с 21-й недели беременности до родов; контрольная группа (n=338) получала аналогичные капсулы с растительным маслом без n-3 LCPUFA.
ОСНОВНАЯ ИЗМЕРЯЕМАЯ ЦЕЛЬ
Аллергические заболевания, ассоциированные с иммуноглобулином Е (экзема или пищевая аллергия с сенсибилизацией) к 1 году жизни ребенка.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Не было выявлено различий в общем проценте младенцев с аллергическими заболеваниями, ассоциированными с иммуноглобулином Е, между группами n-3 LCPUFA и контроля (32/368 (9%) против 43/338 (13%); необработанный относительный риск 0,68, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,43–1,05, P=0,08; уточненный относительный риск 0,70, 0,45–1,09, P=0,12), хотя процент младенцев, у которых была диагностирована атопическая экзема (т.е. экзема с ассоциированной сенсибилизацией), был ниже в группе n-3 LCPUFA (26/368 (7%) против 39/338 (12%); необработанный относительный риск 0,61, 0,38–0,98, P=0,04; уточненный относительный риск 0,64, 0,40–1,02, P=0,06). Меньшее число младенцев в группе n-3 LCPUFA было сенсибилизировано к яйцу (34/368 (9%) против 52/338 (15%); необработанный относительный риск 0,61, 0,40–0,91, P=0,02; уточненный относительный риск 0,62, 0,41–0,93, P=0,02), однако различий между группами в пищевой аллергии, ассоциированной с иммуноглобулином Е, выявлено не было.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Добавление n-3 LCPUFA во время беременности не уменьшило общий уровень аллергий, ассоциированных с иммуноглобулином Е, в течение первого года жизни ребенка, хотя уровень атопической экземы и сенсибилизации к яйцу был ниже. Необходимы дальнейшие долгосрочные наблюдения для определения, влияет ли добавление n-3 LCPUFA на респираторные аллергические заболевания и сенсибилизацию к аэрогенным аллергенам в детстве.
РЕГИСТРАЦИЯ ИСПЫТАНИЙ
Реестр клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии ACTRN12610000735055 (DOMInO trial: ACTRN12605000569606). | 1 | Long chain polyunsaturated fatty acids supplementation is associated with lower rates of atopic eczema at 1 year. | OBJECTIVE To determine whether dietary n-3 long chain polyunsaturated fatty acid (LCPUFA) supplementation of pregnant women with a fetus at high risk of allergic disease reduces immunoglobulin E associated eczema or food allergy at 1 year of age.
DESIGN Follow-up of infants at high hereditary risk of allergic disease in the Docosahexaenoic Acid to Optimise Mother Infant Outcome (DOMInO) randomised controlled trial.
SETTING Adelaide, South Australia.
PARTICIPANTS 706 infants at high hereditary risk of developing allergic disease whose mothers were participating in the DOMInO trial.
INTERVENTIONS The intervention group (n=368) was randomly allocated to receive fish oil capsules (providing 900 mg of n-3 LCPUFA daily) from 21 weeks' gestation until birth; the control group (n=338) received matched vegetable oil capsules without n-3 LCPUFA.
MAIN OUTCOME MEASURE Immunoglobulin E associated allergic disease (eczema or food allergy with sensitisation) at 1 year of age.
RESULTS No differences were seen in the overall percentage of infants with immunoglobulin E associated allergic disease between the n-3 LCPUFA and control groups (32/368 (9%) v 43/338 (13%); unadjusted relative risk 0.68, 95% confidence interval 0.43 to 1.05, P=0.08; adjusted relative risk 0.70, 0.45 to 1.09, P=0.12), although the percentage of infants diagnosed as having atopic eczema (that is, eczema with associated sensitisation) was lower in the n-3 LCPUFA group (26/368 (7%) v 39/338 (12%); unadjusted relative risk 0.61, 0.38 to 0.98, P=0.04; adjusted relative risk 0.64, 0.40 to 1.02, P=0.06). Fewer infants were sensitised to egg in the n-3 LCPUFA group (34/368 (9%) v 52/338 (15%); unadjusted relative risk 0.61, 0.40 to 0.91, P=0.02; adjusted relative risk 0.62, 0.41 to 0.93, P=0.02), but no difference between groups in immunoglobulin E associated food allergy was seen.
CONCLUSION n-3 LCPUFA supplementation in pregnancy did not reduce the overall incidence of immunoglobulin E associated allergies in the first year of life, although atopic eczema and egg sensitisation were lower. Longer term follow-up is needed to determine if supplementation has an effect on respiratory allergic diseases and aeroallergen sensitisation in childhood.
TRIAL REGISTRATION Australian New Zealand Clinical Trials Registry ACTRN12610000735055 (DOMInO trial: ACTRN12605000569606). |
717 | 17,587,795 | Низкая занятость нуклеосом коррелирует с высоким уровнем метилирования у различных видов. | Dnmt1 эпигенетически поддерживает симметричное CG-метилирование у многих эукариот. Их геномы, как правило, обеднены CG-динуклеотидами из-за несовершенного восстановления дезаминированных метилцитозинов. В данной работе мы широко исследуем различные виды, лишенные Dnmt1, и показываем, что, удивительно, симметричное CG-метилирование тем не менее часто присутствует и катализируется другой семейством ДНК-метилтрансфераз — Dnmt5. Многочисленные организмы, содержащие Dnmt5 и разошедшиеся более миллиарда лет назад, демонстрируют кластерное метилирование, особенно в линкерах нуклеосом. Кластерное метилирование происходит с беспрецедентной плотностью и напрямую препятствует формированию нуклеосом, способствуя позиционированию нуклеосом между кластерами. Плотное метилирование возможно благодаря механизму эволюции геномных последовательностей, который обогащает CG-динуклеотиды и обеспечивает самые высокие известные частоты CG. Виды с метилированием линкеров имеют маленькие, транскрипционно активные ядра, приближающиеся к физическим ограничениям уплотнения хроматина. Эти особенности формируют ранее недооцененную архитектуру генома, в которой плотное метилирование влияет на позиции нуклеосом, вероятно, облегчая ядерные процессы в условиях экстремальных пространственных ограничений. | 1 | Low nucleosome occupancy correlates with high methylation levels across species. | Dnmt1 epigenetically propagates symmetrical CG methylation in many eukaryotes. Their genomes are typically depleted of CG dinucleotides because of imperfect repair of deaminated methylcytosines. Here, we extensively survey diverse species lacking Dnmt1 and show that, surprisingly, symmetrical CG methylation is nonetheless frequently present and catalyzed by a different DNA methyltransferase family, Dnmt5. Numerous Dnmt5-containing organisms that diverged more than a billion years ago exhibit clustered methylation, specifically in nucleosome linkers. Clustered methylation occurs at unprecedented densities and directly disfavors nucleosomes, contributing to nucleosome positioning between clusters. Dense methylation is enabled by a regime of genomic sequence evolution that enriches CG dinucleotides and drives the highest CG frequencies known. Species with linker methylation have small, transcriptionally active nuclei that approach the physical limits of chromatin compaction. These features constitute a previously unappreciated genome architecture, in which dense methylation influences nucleosome positions, likely facilitating nuclear processes under extreme spatial constraints. |
724 | 5,531,479 | Ly49Q направляет организацию поляризации нейтрофилов, регулируя функции мембранных рафтов. | Нейтрофилы быстро претерпевают поляризацию и направленное движение для проникновения в очаги инфекции и воспаления. Здесь мы показываем, что ингибиторный рецептор MHC I, Ly49Q, был критически важен для быстрой поляризации и проникновения нейтрофилов в ткани. В состоянии покоя Ly49Q ингибировал адгезию нейтрофилов, предотвращая образование фокальных комплексов, вероятно, посредством ингибирования киназ Src и PI3. Однако в присутствии воспалительных стимулов Ly49Q опосредовал быструю поляризацию нейтрофилов и проникновение в ткани, зависимое от домена ITIM. Эти противоположные функции, по-видимому, были обусловлены различным использованием эффекторных фосфатаз SHP-1 и SHP-2. Поляризация и миграция, зависящие от Ly49Q, подвергались изменению под воздействием регуляции Ly49Q функций мембранных рафтов. Мы предполагаем, что Ly49Q играет ключевую роль в переключении нейтрофилов на их поляризованную морфологию и быструю миграцию при воспалении за счёт пространственно-временной регуляции мембранных рафтов и связанных с ними сигнальных молекул. | 1 | Ly49Q directs the organization of neutrophil polarization by regulating membrane raft functions. | Neutrophils rapidly undergo polarization and directional movement to infiltrate the sites of infection and inflammation. Here, we show that an inhibitory MHC I receptor, Ly49Q, was crucial for the swift polarization of and tissue infiltration by neutrophils. During the steady state, Ly49Q inhibited neutrophil adhesion by preventing focal-complex formation, likely by inhibiting Src and PI3 kinases. However, in the presence of inflammatory stimuli, Ly49Q mediated rapid neutrophil polarization and tissue infiltration in an ITIM-domain-dependent manner. These opposite functions appeared to be mediated by distinct use of effector phosphatase SHP-1 and SHP-2. Ly49Q-dependent polarization and migration were affected by Ly49Q regulation of membrane raft functions. We propose that Ly49Q is pivotal in switching neutrophils to their polarized morphology and rapid migration upon inflammation, through its spatiotemporal regulation of membrane rafts and raft-associated signaling molecules. |
726 | 36,444,198 | Ly6C hi моноциты обладают более высокой воспалительной способностью, чем Ly6C lo моноциты. | Кровяные моноциты являются хорошо охарактеризованными предшественниками макрофагов и дендритных клеток. Подгруппы человеческих моноцитов, которые по-разному представлены при различных болезненных состояниях, хорошо известны. В противоположность этому, подгруппы моноцитов у мышей подверглись минимальной характеристике. В данном исследовании мы определили три подгруппы моноцитов мышей, которые можно различить по дифференциальной экспрессии Ly-6C, CD43, CD11c, MBR и CD62L. Эти подгруппы имеют общие характеристики: активный фагоцитоз, схожую экспрессию рецептора M-CSF (CD115) и способность превращаться в макрофаги при стимуляции M-CSF. Устранив кровяные моноциты с помощью дихлорметилен-бисфосфонат-нагруженных липосом и отслеживая их восстановление, мы выявили связь в развитии между этими подгруппами. Моноциты были максимально удалены через 18 часов после введения липосом, а затем вновь появились в кровотоке. Эти клетки принадлежали исключительно к подгруппе Ly-6C(high), напоминающей моноциты костного мозга. Серийный анализ методом проточной цитометрии вновь выделенных Ly-6C(high) моноцитов показал, что экспрессия Ly-6C у этих клеток уменьшалась по мере их нахождения в циркуляции. При воспалительных условиях, вызванных либо острой инфекцией Listeria monocytogenes, либо хронической инфекцией Leishmania major, было выявлено значительное увеличение незрелых Ly-6C(high) моноцитов, что напоминает воспалительный "сдвиг влево" у гранулоцитов. Кроме того, острая перитонеальная воспалительная реакция преимущественно привлекала Ly-6C(med-high) моноциты. Таким образом, эти данные идентифицируют различные подгруппы кровяных моноцитов у мышей, которые различаются стадией созревания и способностью привлекаться к воспалительным очагам. | 1 | Ly6C hi monocytes have a higher inflammatory capacity than Ly6C lo monocytes. | Blood monocytes are well-characterized precursors for macrophages and dendritic cells. Subsets of human monocytes with differential representation in various disease states are well known. In contrast, mouse monocyte subsets have been characterized minimally. In this study we identify three subpopulations of mouse monocytes that can be distinguished by differential expression of Ly-6C, CD43, CD11c, MBR, and CD62L. The subsets share the characteristics of extensive phagocytosis, similar expression of M-CSF receptor (CD115), and development into macrophages upon M-CSF stimulation. By eliminating blood monocytes with dichloromethylene-bisphosphonate-loaded liposomes and monitoring their repopulation, we showed a developmental relationship between the subsets. Monocytes were maximally depleted 18 h after liposome application and subsequently reappeared in the circulation. These cells were exclusively of the Ly-6C(high) subset, resembling bone marrow monocytes. Serial flow cytometric analyses of newly released Ly-6C(high) monocytes showed that Ly-6C expression on these cells was down-regulated while in circulation. Under inflammatory conditions elicited either by acute infection with Listeria monocytogenes or chronic infection with Leishmania major, there was a significant increase in immature Ly-6C(high) monocytes, resembling the inflammatory left shift of granulocytes. In addition, acute peritoneal inflammation recruited preferentially Ly-6C(med-high) monocytes. Taken together, these data identify distinct subpopulations of mouse blood monocytes that differ in maturation stage and capacity to become recruited to inflammatory sites. |
734 | 4,961,038 | Ингибиторы MEK являются эффективным лечением в мышиных моделях рака, обусловленного RAS. | Соматические мутации, активирующие фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), были выявлены в каталитической субъединице p110-альфа (кодируемой геном PIK3CA). Они чаще всего наблюдаются в двух горячих точках: в спиральном домене (E545K и E542K) и в киназном домене (H1047R). Хотя мутанты p110-альфа обладают трансформирующей активностью in vitro, их онкогенный потенциал еще не был оценен в генетически инженерных мышиных моделях. Более того, недавно были инициированы клинические испытания с ингибиторами PI3K, и остается неизвестным, будет ли их эффективность ограничиваться определенными генетически детерминированными формами злокачественных новообразований. В этом исследовании мы разработали мышиную модель аденокарцином легких, инициированных и поддерживаемых экспрессией p110-альфа H1047R. Лечение этих опухолей с помощью NVP-BEZ235, двойного ингибитора pan-PI3K и mTOR, находящегося в стадии клинической разработки, привело к выраженной регрессии опухолей, что было показано с применением позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и микроскопического исследования. Напротив, рак легких у мышей, вызванный мутантным Kras, существенно не реагировал на терапию только одним препаратом NVP-BEZ235. Однако при сочетании NVP-BEZ235 с ингибитором митоген-активируемой киназы (MEK), ARRY-142886, была обнаружена выраженная синергия в уменьшении этих опухолей с мутацией Kras. Эти исследования in vivo предполагают, что ингибиторы пути PI3K-mTOR могут быть активными в случаях рака с мутациями PIK3CA и, в сочетании с ингибиторами MEK, могут эффективно лечить рак легких с мутацией KRAS. | 1 | MEK inhibitors are effective treatments in RAS-driven mouse models of cancer. | Somatic mutations that activate phosphoinositide 3-kinase (PI3K) have been identified in the p110-alpha catalytic subunit (encoded by PIK3CA). They are most frequently observed in two hotspots: the helical domain (E545K and E542K) and the kinase domain (H1047R). Although the p110-alpha mutants are transforming in vitro, their oncogenic potential has not been assessed in genetically engineered mouse models. Furthermore, clinical trials with PI3K inhibitors have recently been initiated, and it is unknown if their efficacy will be restricted to specific, genetically defined malignancies. In this study, we engineered a mouse model of lung adenocarcinomas initiated and maintained by expression of p110-alpha H1047R. Treatment of these tumors with NVP-BEZ235, a dual pan-PI3K and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor in clinical development, led to marked tumor regression as shown by positron emission tomography-computed tomography, magnetic resonance imaging and microscopic examination. In contrast, mouse lung cancers driven by mutant Kras did not substantially respond to single-agent NVP-BEZ235. However, when NVP-BEZ235 was combined with a mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitor, ARRY-142886, there was marked synergy in shrinking these Kras-mutant cancers. These in vivo studies suggest that inhibitors of the PI3K-mTOR pathway may be active in cancers with PIK3CA mutations and, when combined with MEK inhibitors, may effectively treat KRAS mutated lung cancers. |
736 | 5,389,095 | MFGE8 регулирует всасывание жиров, связываясь с интегринами αvβ3 и αvβ5. | Жирные кислоты являются неотъемлемыми медиаторами запасания энергии, формирования мембран и клеточной сигнализации. Механизмы, которые регулируют поглощение жирных кислот, остаются не до конца изученными. Экспрессия лигандa интегрина Mfge8 увеличивается при ожирении у человека и у мышей на диете с высоким содержанием жиров, но его роль при ожирении неизвестна. Здесь мы показываем, что Mfge8 стимулирует абсорбцию диетических триглицеридов и клеточное поглощение жирных кислот, а мыши с дефицитом Mfge8 (Mfge8−/−) защищены от ожирения, вызванного диетой, стеатогепатита и инсулинорезистентности. Механистически мы обнаружили, что Mfge8 координирует поглощение жирных кислот через зависящее от интегринов αvβ3 и αvβ5 фосфорилирование Akt фосфатидилинозитид-3-киназой и комплексом 2 мишени рапамицина (mTOR), что приводит к транслокации Cd36 и Fatp1 из цитоплазматических везикул на поверхность клетки. В совокупности наши результаты указывают на роль Mfge8 в регуляции абсорбции и хранения диетических жиров, а также в развитии ожирения и его осложнений. | 1 | MFGE8 regulates fat absorption by binding to av-Beta3 and av-Beta5 integrins. | Fatty acids are integral mediators of energy storage, membrane formation and cell signaling. The pathways that orchestrate uptake of fatty acids remain incompletely understood. Expression of the integrin ligand Mfge8 is increased in human obesity and in mice on a high-fat diet, but its role in obesity is unknown. We show here that Mfge8 promotes the absorption of dietary triglycerides and the cellular uptake of fatty acid and that Mfge8-deficient (Mfge8−/−) mice are protected from diet-induced obesity, steatohepatitis and insulin resistance. Mechanistically, we found that Mfge8 coordinates fatty acid uptake through αvβ3 integrin– and αvβ5 integrin–dependent phosphorylation of Akt by phosphatidylinositide-3 kinase and mTOR complex 2, leading to translocation of Cd36 and Fatp1 from cytoplasmic vesicles to the cell surface. Collectively, our results imply a role for Mfge8 in regulating the absorption and storage of dietary fats, as well as in the development of obesity and its complications. |
737 | 16,562,534 | Редокс-ферменты MICAL регулируют динамику актина во многих типах клеток. | Общий размер и структура синаптического терминала являются важными факторами, определяющими его функцию. В ходе крупномасштабного скрининга на мутации, который был разработан для идентификации мутантов Drosophila с аномально структурированными нервно-мышечными соединениями (NMJs), мы обнаружили мутации в гене mical Drosophila — консервативном гене, кодирующем многодоменный белок с монооксигеназным доменом на N-конце. У мутантов mical синаптические бутоны не прорастают нормально по поверхности мышцы и, как правило, формируют кластеры вдоль синаптических ветвей и в местах входа нервов. В соответствии с высоким уровнем экспрессии MICAL в соматических мышцах, иммуногистохимические окрашивания показывают, что субклеточная локализация и архитектура сократительных мышечных филаментов в мутантах mical значительно нарушены. Вместо того чтобы интегрироваться в регулярный саркомерический узор, актиновые и миозиновые филаменты дезорганизованы и накапливаются под плазматической мембраной. В то время как сократительные элементы сильно нарушены, предполагаемый организатор саркомерической структуры, D-Titin, затронут значительно меньше. Трансгенная экспрессия интерферирующих молекул РНК демонстрирует, что MICAL необходим в мышцах для более высокого порядка организации миофиламентов. Ультраструктурный анализ подтверждает, что богатые миозином толстые филаменты проникают в субмембранные области и нарушают развитие синапсов, что указывает на то, что дезорганизованные миофиламенты могут вызывать фенотип роста синапсов. В качестве модели мы предполагаем, что сеть филаментов вокруг синаптических бутонов ограничивает распространение синаптических ветвей. | 1 | MICAL redox enzymes regulate actin dynamics in many cell types. | The overall size and structure of a synaptic terminal is an important determinant of its function. In a large-scale mutagenesis screen, designed to identify Drosophila mutants with abnormally structured neuromuscular junctions (NMJs), we discovered mutations in Drosophila mical, a conserved gene encoding a multi-domain protein with a N-terminal monooxygenase domain. In mical mutants, synaptic boutons do not sprout normally over the muscle surface and tend to form clusters along synaptic branches and at nerve entry sites. Consistent with high expression of MICAL in somatic muscles, immunohistochemical stainings reveal that the subcellular localization and architecture of contractile muscle filaments are dramatically disturbed in mical mutants. Instead of being integrated into a regular sarcomeric pattern, actin and myosin filaments are disorganized and accumulate beneath the plasmamembrane. Whereas contractile elements are strongly deranged, the proposed organizer of sarcomeric structure, D-Titin, is much less affected. Transgenic expression of interfering RNA molecules demonstrates that MICAL is required in muscles for the higher order arrangement of myofilaments. Ultrastructural analysis confirms that myosin-rich thick filaments enter submembranous regions and interfere with synaptic development, indicating that the disorganized myofilaments may cause the synaptic growth phenotype. As a model, we suggest that the filamentous network around synaptic boutons restrains the spreading of synaptic branches. |
737 | 6,609,935 | Ферменты редокс MICAL регулируют динамику актина во многих типах клеток. | Белок MICAL Drosophila melanogaster является необходимым компонентом механизмов роста нейрональных конусов, которые функционируют через аксональный сигнальный путь, связанный с плексинами и семафоринами. Белок MICAL дрозофилы также участвует в регуляции организации миофиламентов и синаптических структур, а также выступает в качестве фактора разборки актина, работающего ниже по пути аксонального отталкивания, опосредованного плексинами. У млекопитающих идентифицировано три известных изоформы – MICAL1, MICAL2 и MICAL3, а также белки, сходные с MICAL (MICAL-L1 и MICAL-L2), однако их функции изучены недостаточно, и информация поступает почти исключительно из исследований нейрональных клеток. В данном исследовании мы показываем, что в ненейрональных клетках человеческие белки MICAL необходимы для нормальной организации актина, и все три белка MICAL регулируют актиновые стрессовые волокна. Более того, мы предоставляем доказательства того, что генерация активных форм кислорода белками MICAL имеет решающее значение для их функции регулирования актина. Однако, хотя MICAL1 автоподавляется своей С-концевой спирально-скрученной областью, MICAL2 остается постоянно активным и воздействует на стрессовые волокна. Эти данные предполагают дифференцированные, но дополняющие друг друга роли MICAL1 и MICAL2 в регуляции актиновых микрофиламентов. | 1 | MICAL redox enzymes regulate actin dynamics in many cell types. | The Drosophila melanogaster MICAL protein is essential for the neuronal growth cone machinery that functions through plexin- and semaphorin-mediated axonal signaling. Drosophila MICAL is also involved in regulating myofilament organization and synaptic structures, and serves as an actin disassembly factor downstream of plexin-mediated axonal repulsion. In mammalian cells there are three known isoforms, MICAL1, MICAL2 and MICAL3, as well as the MICAL-like proteins MICAL-L1 and MICAL-L2, but little is known of their function, and information comes almost exclusively from neural cells. In this study we show that in non-neural cells human MICALs are required for normal actin organization, and all three MICALs regulate actin stress fibers. Moreover, we provide evidence that the generation of reactive oxygen species by MICAL proteins is crucial for their actin-regulatory function. However, although MICAL1 is auto-inhibited by its C-terminal coiled-coil region, MICAL2 remains constitutively active and affects stress fibers. These data suggest differential but complementary roles for MICAL1 and MICAL2 in actin microfilament regulation. |
738 | 16,562,534 | Ферменты MICAL с редокс-активностью регулируют динамику актина. | Общий размер и структура синаптического терминала являются важными факторами, определяющими его функцию. В ходе крупномасштабного скрининга на мутации, который был разработан для идентификации мутантов Drosophila с аномально структурированными нервно-мышечными соединениями (NMJs), мы обнаружили мутации в гене mical Drosophila — консервативном гене, кодирующем многодоменный белок с монооксигеназным доменом на N-конце. У мутантов mical синаптические бутоны не прорастают нормально по поверхности мышцы и, как правило, формируют кластеры вдоль синаптических ветвей и в местах входа нервов. В соответствии с высоким уровнем экспрессии MICAL в соматических мышцах, иммуногистохимические окрашивания показывают, что субклеточная локализация и архитектура сократительных мышечных филаментов в мутантах mical значительно нарушены. Вместо того чтобы интегрироваться в регулярный саркомерический узор, актиновые и миозиновые филаменты дезорганизованы и накапливаются под плазматической мембраной. В то время как сократительные элементы сильно нарушены, предполагаемый организатор саркомерической структуры, D-Titin, затронут значительно меньше. Трансгенная экспрессия интерферирующих молекул РНК демонстрирует, что MICAL необходим в мышцах для более высокого порядка организации миофиламентов. Ультраструктурный анализ подтверждает, что богатые миозином толстые филаменты проникают в субмембранные области и нарушают развитие синапсов, что указывает на то, что дезорганизованные миофиламенты могут вызывать фенотип роста синапсов. В качестве модели мы предполагаем, что сеть филаментов вокруг синаптических бутонов ограничивает распространение синаптических ветвей. | 1 | MICAL redox enzymes regulate actin dynamics. | The overall size and structure of a synaptic terminal is an important determinant of its function. In a large-scale mutagenesis screen, designed to identify Drosophila mutants with abnormally structured neuromuscular junctions (NMJs), we discovered mutations in Drosophila mical, a conserved gene encoding a multi-domain protein with a N-terminal monooxygenase domain. In mical mutants, synaptic boutons do not sprout normally over the muscle surface and tend to form clusters along synaptic branches and at nerve entry sites. Consistent with high expression of MICAL in somatic muscles, immunohistochemical stainings reveal that the subcellular localization and architecture of contractile muscle filaments are dramatically disturbed in mical mutants. Instead of being integrated into a regular sarcomeric pattern, actin and myosin filaments are disorganized and accumulate beneath the plasmamembrane. Whereas contractile elements are strongly deranged, the proposed organizer of sarcomeric structure, D-Titin, is much less affected. Transgenic expression of interfering RNA molecules demonstrates that MICAL is required in muscles for the higher order arrangement of myofilaments. Ultrastructural analysis confirms that myosin-rich thick filaments enter submembranous regions and interfere with synaptic development, indicating that the disorganized myofilaments may cause the synaptic growth phenotype. As a model, we suggest that the filamentous network around synaptic boutons restrains the spreading of synaptic branches. |
738 | 6,609,935 | Редокс-ферменты MICAL регулируют динамику актина. | Белок MICAL Drosophila melanogaster является необходимым компонентом механизмов роста нейрональных конусов, которые функционируют через аксональный сигнальный путь, связанный с плексинами и семафоринами. Белок MICAL дрозофилы также участвует в регуляции организации миофиламентов и синаптических структур, а также выступает в качестве фактора разборки актина, работающего ниже по пути аксонального отталкивания, опосредованного плексинами. У млекопитающих идентифицировано три известных изоформы – MICAL1, MICAL2 и MICAL3, а также белки, сходные с MICAL (MICAL-L1 и MICAL-L2), однако их функции изучены недостаточно, и информация поступает почти исключительно из исследований нейрональных клеток. В данном исследовании мы показываем, что в ненейрональных клетках человеческие белки MICAL необходимы для нормальной организации актина, и все три белка MICAL регулируют актиновые стрессовые волокна. Более того, мы предоставляем доказательства того, что генерация активных форм кислорода белками MICAL имеет решающее значение для их функции регулирования актина. Однако, хотя MICAL1 автоподавляется своей С-концевой спирально-скрученной областью, MICAL2 остается постоянно активным и воздействует на стрессовые волокна. Эти данные предполагают дифференцированные, но дополняющие друг друга роли MICAL1 и MICAL2 в регуляции актиновых микрофиламентов. | 1 | MICAL redox enzymes regulate actin dynamics. | The Drosophila melanogaster MICAL protein is essential for the neuronal growth cone machinery that functions through plexin- and semaphorin-mediated axonal signaling. Drosophila MICAL is also involved in regulating myofilament organization and synaptic structures, and serves as an actin disassembly factor downstream of plexin-mediated axonal repulsion. In mammalian cells there are three known isoforms, MICAL1, MICAL2 and MICAL3, as well as the MICAL-like proteins MICAL-L1 and MICAL-L2, but little is known of their function, and information comes almost exclusively from neural cells. In this study we show that in non-neural cells human MICALs are required for normal actin organization, and all three MICALs regulate actin stress fibers. Moreover, we provide evidence that the generation of reactive oxygen species by MICAL proteins is crucial for their actin-regulatory function. However, although MICAL1 is auto-inhibited by its C-terminal coiled-coil region, MICAL2 remains constitutively active and affects stress fibers. These data suggest differential but complementary roles for MICAL1 and MICAL2 in actin microfilament regulation. |
738 | 33,912,020 | Ферменты редокса MICAL регулируют динамику актина. | Semaphorin3A (Sema3A) является молекулой отталкивающего направления для аксонов, которая действует, вызывая коллапс конуса роста через фосфорилирование CRMP2 (белка-2 медиатора реакции на коллапс). Здесь мы показываем роль окисления CRMP2 и тиоредоксина (TRX) в регуляции фосфорилирования CRMP2 и коллапса конуса роста. Стимуляция Sema3A вырабатывала перекись водорода (H2O2) через MICAL (молекулу, взаимодействующую с CasL) и окисляла CRMP2, позволяя ему образовывать дисульфид-связанный гомодимер через цистеин-504. Затем окисленный CRMP2 образовывал временный дисульфид-связанный комплекс с TRX, что стимулировало фосфорилирование CRMP2 киназой гликогенсинтазы-3, приводя к коллапсу конуса роста. Мы также восстановили зависимое от окисления фосфорилирование CRMP2 in vitro, используя ограниченный набор очищенных белков. Наши результаты не только уточняют важность H2O2 и окисления CRMP2 в индуцированном Sema3A коллапсе конуса роста, но и указывают на недооцененную роль TRX в связывании окисления CRMP2 с его фосфорилированием. | 1 | MICAL redox enzymes regulate actin dynamics. | Semaphorin3A (Sema3A) is a repulsive guidance molecule for axons, which acts by inducing growth cone collapse through phosphorylation of CRMP2 (collapsin response mediator protein 2). Here, we show a role for CRMP2 oxidation and thioredoxin (TRX) in the regulation of CRMP2 phosphorylation and growth cone collapse. Sema3A stimulation generated hydrogen peroxide (H2O2) through MICAL (molecule interacting with CasL) and oxidized CRMP2, enabling it to form a disulfide-linked homodimer through cysteine-504. Oxidized CRMP2 then formed a transient disulfide-linked complex with TRX, which stimulated CRMP2 phosphorylation by glycogen synthase kinase-3, leading to growth cone collapse. We also reconstituted oxidation-dependent phosphorylation of CRMP2 in vitro, using a limited set of purified proteins. Our results not only clarify the importance of H2O2 and CRMP2 oxidation in Sema3A-induced growth cone collapse but also indicate an unappreciated role for TRX in linking CRMP2 oxidation to phosphorylation. |
740 | 23,078,022 | MUC1-C активирует сигнальный путь NF-κB p65 путем взаимодействия с IκB киназой ß. | Ядерный фактор-κB (NF-κB) постоянно активирован при различных злокачественных новообразованиях у человека с помощью механизмов, которые остаются непонятными. Онкопротеин MUC1 аномально сверхэкспрессируется в большинстве человеческих карцином и, подобно NF-κB, блокирует апоптоз и вызывает трансформацию. Настоящее исследование демонстрирует, что сверхэкспрессия MUC1 в клетках карцином человека связана с конститутивной активацией NF-κB p65. Мы показываем, что MUC1 взаимодействует с высокомолекулярным IκB-киназным (IKK) комплексом in vivo и что цитоплазматический домен MUC1 связывается напрямую с IKKβ и IKKγ. Взаимодействие MUC1 как с IKKβ, так и с IKKγ необходимо для активации IKKβ, что приводит к фосфорилированию и деградации IκBα. Исследования в немалигнизированных эпителиальных клетках показывают, что MUC1 рекрутируется в комплекс TNF-R1 и взаимодействует с IKKβ–IKKγ в ответ на стимуляцию TNFα. Рекрутирование MUC1, индуцированное TNFα, зависит от TRADD и TRAF2, но не от киназы с death-доменом RIP1. Кроме того, активация IKKβ, опосредованная MUC1, зависит от TAK1 и TAB2. Эти результаты указывают на то, что MUC1 имеет важное значение для физиологической активации IKKβ, а сверхэкспрессия MUC1, как это наблюдается при раке у человека, обеспечивает устойчивую индукцию пути IKKβ–NF-κB p65. | 1 | MUC1-C activates the NF-κB p65 signaling pathway by interacting with IκB kinase ß. | Nuclear factor-κB (NF-κB) is constitutively activated in diverse human malignancies by mechanisms that are not understood. The MUC1 oncoprotein is aberrantly overexpressed by most human carcinomas and, similarly to NF-κB, blocks apoptosis and induces transformation. This study demonstrates that overexpression of MUC1 in human carcinoma cells is associated with constitutive activation of NF-κB p65. We show that MUC1 interacts with the high-molecular-weight IκB kinase (IKK) complex in vivo and that the MUC1 cytoplasmic domain binds directly to IKKβ and IKKγ. Interaction of MUC1 with both IKKβ and IKKγ is necessary for IKKβ activation, resulting in phosphorylation and degradation of IκBα. Studies in non-malignant epithelial cells show that MUC1 is recruited to the TNF-R1 complex and interacts with IKKβ–IKKγ in response to TNFα stimulation. TNFα-induced recruitment of MUC1 is dependent on TRADD and TRAF2, but not the death-domain kinase RIP1. In addition, MUC1-mediated activation of IKKβ is dependent on TAK1 and TAB2. These findings indicate that MUC1 is important for physiological activation of IKKβ and that overexpression of MUC1, as found in human cancers, confers sustained induction of the IKKβ–NF-κB p65 pathway. |
745 | 11,291,348 | Фосфорилирование MafA снижает его убиквитинирование. | Онкопротеины Maf являются b-Zip-транскрипционными факторами из надсемейства AP-1. Они участвуют в процессах развития, метаболизма и опухолеобразования. Белки Maf гиперэкспрессируются примерно в 50% случаев множественной миеломы у человека. Здесь мы показываем, что трансформирующая активность Maf контролируется GSK-3-зависимым фосфорилированием и что фосфорилирование GSK-3 может повышать онкогенную активность белка. Используя анализ экспрессии генов с помощью ДНК-микромассивов, мы выявляем подпрограмму генной экспрессии, регулируемую GSK-3-опосредованным фосфорилированием Maf, которая участвует в ремоделировании внеклеточного матрикса и имеет значение для прогрессии рака. Мы также демонстрируем, что GSK-3 вызывает последовательное фосфорилирование MafA по остаткам S61, T57, T53 и S49, индуцируя его убиквитинирование и деградацию. Парадоксально, но это фосфорилирование увеличивает транскрипционную активность MafA за счет привлечения коактиватора P/CAF. Мы также показываем, что P/CAF защищает MafA от убиквитинирования и деградации, предполагая, что после выхода коактиваторного комплекса MafA становится полиубиквитинированным и деградирует, что позволяет завершить ответ. | 0 | MafA phosphorylation decreases its ubiquitination. | The Maf oncoproteins are b-Zip transcription factors of the AP-1 superfamily. They are involved in developmental, metabolic, and tumorigenic processes. Maf proteins are overexpressed in about 50% of human multiple myelomas. Here, we show that Maf-transforming activity is controlled by GSK-3-dependent phosphorylation and that phosphorylation by GSK-3 can increase the oncogenic activity of a protein. Using microarray analysis, we identify a gene-expression subprogram regulated by GSK-3-mediated Maf phosphorylation involved in extracellular matrix remodeling and relevant to cancer progression. We also demonstrate that GSK-3 triggers MafA sequential phosphorylation on residues S61, T57, T53, and S49, inducing its ubiquitination and degradation. Paradoxically, this phosphorylation increases MafA-transcriptional activity through the recruitment of the coactivator P/CAF. We further demonstrate that P/CAF protects MafA from ubiquitination and degradation, suggesting that, upon the release of the coactivator complex, MafA becomes polyubiquitinated and degraded to allow the response to terminate. |
746 | 11,291,348 | Фосфорилирование MafA усиливает его убиквитинирование. | Онкопротеины Maf являются b-Zip-транскрипционными факторами из надсемейства AP-1. Они участвуют в процессах развития, метаболизма и опухолеобразования. Белки Maf гиперэкспрессируются примерно в 50% случаев множественной миеломы у человека. Здесь мы показываем, что трансформирующая активность Maf контролируется GSK-3-зависимым фосфорилированием и что фосфорилирование GSK-3 может повышать онкогенную активность белка. Используя анализ экспрессии генов с помощью ДНК-микромассивов, мы выявляем подпрограмму генной экспрессии, регулируемую GSK-3-опосредованным фосфорилированием Maf, которая участвует в ремоделировании внеклеточного матрикса и имеет значение для прогрессии рака. Мы также демонстрируем, что GSK-3 вызывает последовательное фосфорилирование MafA по остаткам S61, T57, T53 и S49, индуцируя его убиквитинирование и деградацию. Парадоксально, но это фосфорилирование увеличивает транскрипционную активность MafA за счет привлечения коактиватора P/CAF. Мы также показываем, что P/CAF защищает MafA от убиквитинирования и деградации, предполагая, что после выхода коактиваторного комплекса MafA становится полиубиквитинированным и деградирует, что позволяет завершить ответ. | 1 | MafA phosphorylation enhances its ubiquitination. | The Maf oncoproteins are b-Zip transcription factors of the AP-1 superfamily. They are involved in developmental, metabolic, and tumorigenic processes. Maf proteins are overexpressed in about 50% of human multiple myelomas. Here, we show that Maf-transforming activity is controlled by GSK-3-dependent phosphorylation and that phosphorylation by GSK-3 can increase the oncogenic activity of a protein. Using microarray analysis, we identify a gene-expression subprogram regulated by GSK-3-mediated Maf phosphorylation involved in extracellular matrix remodeling and relevant to cancer progression. We also demonstrate that GSK-3 triggers MafA sequential phosphorylation on residues S61, T57, T53, and S49, inducing its ubiquitination and degradation. Paradoxically, this phosphorylation increases MafA-transcriptional activity through the recruitment of the coactivator P/CAF. We further demonstrate that P/CAF protects MafA from ubiquitination and degradation, suggesting that, upon the release of the coactivator complex, MafA becomes polyubiquitinated and degraded to allow the response to terminate. |
747 | 11,291,348 | Убиквитинирование MafA снижает привлечение коактиватора P/CAF через MafA. | Онкопротеины Maf являются b-Zip-транскрипционными факторами из надсемейства AP-1. Они участвуют в процессах развития, метаболизма и опухолеобразования. Белки Maf гиперэкспрессируются примерно в 50% случаев множественной миеломы у человека. Здесь мы показываем, что трансформирующая активность Maf контролируется GSK-3-зависимым фосфорилированием и что фосфорилирование GSK-3 может повышать онкогенную активность белка. Используя анализ экспрессии генов с помощью ДНК-микромассивов, мы выявляем подпрограмму генной экспрессии, регулируемую GSK-3-опосредованным фосфорилированием Maf, которая участвует в ремоделировании внеклеточного матрикса и имеет значение для прогрессии рака. Мы также демонстрируем, что GSK-3 вызывает последовательное фосфорилирование MafA по остаткам S61, T57, T53 и S49, индуцируя его убиквитинирование и деградацию. Парадоксально, но это фосфорилирование увеличивает транскрипционную активность MafA за счет привлечения коактиватора P/CAF. Мы также показываем, что P/CAF защищает MafA от убиквитинирования и деградации, предполагая, что после выхода коактиваторного комплекса MafA становится полиубиквитинированным и деградирует, что позволяет завершить ответ. | 0 | MafA ubiquitination decreases the recruitment of coavtivator P/CAF by MafA. | The Maf oncoproteins are b-Zip transcription factors of the AP-1 superfamily. They are involved in developmental, metabolic, and tumorigenic processes. Maf proteins are overexpressed in about 50% of human multiple myelomas. Here, we show that Maf-transforming activity is controlled by GSK-3-dependent phosphorylation and that phosphorylation by GSK-3 can increase the oncogenic activity of a protein. Using microarray analysis, we identify a gene-expression subprogram regulated by GSK-3-mediated Maf phosphorylation involved in extracellular matrix remodeling and relevant to cancer progression. We also demonstrate that GSK-3 triggers MafA sequential phosphorylation on residues S61, T57, T53, and S49, inducing its ubiquitination and degradation. Paradoxically, this phosphorylation increases MafA-transcriptional activity through the recruitment of the coactivator P/CAF. We further demonstrate that P/CAF protects MafA from ubiquitination and degradation, suggesting that, upon the release of the coactivator complex, MafA becomes polyubiquitinated and degraded to allow the response to terminate. |
748 | 11,291,348 | Убиквитинирование MafA увеличивает привлечение коактиватора P/CAF MafA. | Онкопротеины Maf являются b-Zip-транскрипционными факторами из надсемейства AP-1. Они участвуют в процессах развития, метаболизма и опухолеобразования. Белки Maf гиперэкспрессируются примерно в 50% случаев множественной миеломы у человека. Здесь мы показываем, что трансформирующая активность Maf контролируется GSK-3-зависимым фосфорилированием и что фосфорилирование GSK-3 может повышать онкогенную активность белка. Используя анализ экспрессии генов с помощью ДНК-микромассивов, мы выявляем подпрограмму генной экспрессии, регулируемую GSK-3-опосредованным фосфорилированием Maf, которая участвует в ремоделировании внеклеточного матрикса и имеет значение для прогрессии рака. Мы также демонстрируем, что GSK-3 вызывает последовательное фосфорилирование MafA по остаткам S61, T57, T53 и S49, индуцируя его убиквитинирование и деградацию. Парадоксально, но это фосфорилирование увеличивает транскрипционную активность MafA за счет привлечения коактиватора P/CAF. Мы также показываем, что P/CAF защищает MafA от убиквитинирования и деградации, предполагая, что после выхода коактиваторного комплекса MafA становится полиубиквитинированным и деградирует, что позволяет завершить ответ. | 1 | MafA ubiquitination increases the recruitment of coavtivator P/CAF by MafA. | The Maf oncoproteins are b-Zip transcription factors of the AP-1 superfamily. They are involved in developmental, metabolic, and tumorigenic processes. Maf proteins are overexpressed in about 50% of human multiple myelomas. Here, we show that Maf-transforming activity is controlled by GSK-3-dependent phosphorylation and that phosphorylation by GSK-3 can increase the oncogenic activity of a protein. Using microarray analysis, we identify a gene-expression subprogram regulated by GSK-3-mediated Maf phosphorylation involved in extracellular matrix remodeling and relevant to cancer progression. We also demonstrate that GSK-3 triggers MafA sequential phosphorylation on residues S61, T57, T53, and S49, inducing its ubiquitination and degradation. Paradoxically, this phosphorylation increases MafA-transcriptional activity through the recruitment of the coactivator P/CAF. We further demonstrate that P/CAF protects MafA from ubiquitination and degradation, suggesting that, upon the release of the coactivator complex, MafA becomes polyubiquitinated and degraded to allow the response to terminate. |
749 | 13,868,795 | Основные сигналы, вызванные антигеном, от T-клеточного рецептора и вторичные сигналы от костимулирующих рецепторов необходимы для активации T-клеток. | Лигирование рецептора CD28 на Т-клетках обеспечивает критический второй сигнал наряду с лигированием Т-клеточного рецептора (TCR) для активации наивных Т-клеток. Здесь мы обсуждаем экспрессию, структуру и биохимию CD28 и его лигандов. Сигналы CD28 играют ключевую роль во многих процессах Т-клеток, включая ремоделирование цитоскелета, выработку цитокинов, выживание и дифференцировку. Лигирование CD28 приводит к уникальным эпигенетическим, транскрипционным и посттрансляционным изменениям в Т-клетках, которые невозможно воспроизвести только при лигировании TCR. Мы обсуждаем функцию CD28 и его лигандов как в эффекторных, так и в регуляторных Т-клетках. CD28 является критическим для выживания регуляторных Т-клеток и поддержания иммунного гомеостаза. Мы обрисовываем роли, которые CD28 и члены его семейства играют в человеческих заболеваниях, и рассматриваем клиническую эффективность препаратов, блокирующих лиганды CD28. Несмотря на центральное значение CD28, членов его семейства и лигандов для иммунной функции, многие аспекты биологии CD28 остаются неясными. Применение базового понимания функций CD28 для создания иммуномодулирующих терапевтических средств оказалось неоднозначным, с чередованием успехов и неудач. Такие результаты могут быть связаны с множественными факторами, включая сложные взаимодействия рецептор-лиганд между членами семейства CD28, различия между семействами CD28 у мышей и людей, а также специфические для клеточного типа роли членов семейства CD28. | 1 | Major antigen-induced signals from the T cell receptor and secondary signals from costimulatory receptors are required for T cell activation. | Ligation of the CD28 receptor on T cells provides a critical second signal alongside T cell receptor (TCR) ligation for naive T cell activation. Here, we discuss the expression, structure, and biochemistry of CD28 and its ligands. CD28 signals play a key role in many T cell processes, including cytoskeletal remodeling, production of cytokines, survival, and differentiation. CD28 ligation leads to unique epigenetic, transcriptional, and post-translational changes in T cells that cannot be recapitulated by TCR ligation alone. We discuss the function of CD28 and its ligands in both effector and regulatory T cells. CD28 is critical for regulatory T cell survival and the maintenance of immune homeostasis. We outline the roles that CD28 and its family members play in human disease and we review the clinical efficacy of drugs that block CD28 ligands. Despite the centrality of CD28 and its family members and ligands to immune function, many aspects of CD28 biology remain unclear. Translation of a basic understanding of CD28 function into immunomodulatory therapeutics has been uneven, with both successes and failures. Such real-world results might stem from multiple factors, including complex receptor-ligand interactions among CD28 family members, differences between the mouse and human CD28 families, and cell-type specific roles of CD28 family members. |
751 | 19,800,147 | Основной белок оболочки (MVP) приводит к более агрессивным опухолям, регулируя сортировку подавляющего опухоли miR-193a в внеклеточные везикулы (EVs). | Экзосомы становятся важными посредниками межклеточной коммуникации; однако влияние высвобождения экзосом на донорские клетки экзосом, помимо влияния на клетки-реципиенты, до сих пор практически не изучено. В данном исследовании мы анализируем различные профили экспрессии экзосомных микроРНК (miRNA) в первичной опухоли ободочной кишки мыши, в метастазах колоректального рака в печени и в непораженных тканях ободочной кишки. В более прогрессирующей стадии заболевания более высокие уровни микроРНК – супрессоров опухоли – инкапсулируются в экзосомах. miR-193a взаимодействует с основным белком свода (MVP). Удаление (нокаут) MVP приводит к накоплению miR-193a в донорских клетках экзосом вместо их попадания в экзосомы, что ингибирует прогрессию опухоли. Более того, miR-193a вызывает остановку клеточного цикла на стадии G1 и подавляет пролиферацию клеток посредством воздействия на Caprin1, который, в свою очередь, регулирует Ccnd2 и c-Myc. У пациентов с колоректальным раком на более поздних стадиях заболевания наблюдаются более высокие уровни циркулирующего экзосомного miR-193a. В общем, наши данные показывают, что селективная сортировка микроРНК-супрессоров опухоли в экзосомы, опосредованная MVP, способствует прогрессии опухоли. | 1 | Major vault protein (MVP) leads to more aggressive tumors by regulating the sorting of tumor suppressive miR-193a into extracellular vesicles (EVs). | Exosomes are emerging mediators of intercellular communication; whether the release of exosomes has an effect on the exosome donor cells in addition to the recipient cells has not been investigated to any extent. Here, we examine different exosomal miRNA expression profiles in primary mouse colon tumour, liver metastasis of colon cancer and naive colon tissues. In more advanced disease, higher levels of tumour suppressor miRNAs are encapsulated in the exosomes. miR-193a interacts with major vault protein (MVP). Knockout of MVP leads to miR-193a accumulation in the exosomal donor cells instead of exosomes, inhibiting tumour progression. Furthermore, miR-193a causes cell cycle G1 arrest and cell proliferation repression through targeting of Caprin1, which upregulates Ccnd2 and c-Myc. Human colon cancer patients with more advanced disease show higher levels of circulating exosomal miR-193a. In summary, our data demonstrate that MVP-mediated selective sorting of tumour suppressor miRNA into exosomes promotes tumour progression. |
752 | 19,800,147 | Основной белок вольта регулирует сортировку опухоль-супрессивного miR-193a в внеклеточные везикулы (EVs). | Экзосомы становятся важными посредниками межклеточной коммуникации; однако влияние высвобождения экзосом на донорские клетки экзосом, помимо влияния на клетки-реципиенты, до сих пор практически не изучено. В данном исследовании мы анализируем различные профили экспрессии экзосомных микроРНК (miRNA) в первичной опухоли ободочной кишки мыши, в метастазах колоректального рака в печени и в непораженных тканях ободочной кишки. В более прогрессирующей стадии заболевания более высокие уровни микроРНК – супрессоров опухоли – инкапсулируются в экзосомах. miR-193a взаимодействует с основным белком свода (MVP). Удаление (нокаут) MVP приводит к накоплению miR-193a в донорских клетках экзосом вместо их попадания в экзосомы, что ингибирует прогрессию опухоли. Более того, miR-193a вызывает остановку клеточного цикла на стадии G1 и подавляет пролиферацию клеток посредством воздействия на Caprin1, который, в свою очередь, регулирует Ccnd2 и c-Myc. У пациентов с колоректальным раком на более поздних стадиях заболевания наблюдаются более высокие уровни циркулирующего экзосомного miR-193a. В общем, наши данные показывают, что селективная сортировка микроРНК-супрессоров опухоли в экзосомы, опосредованная MVP, способствует прогрессии опухоли. | 1 | Major vault protein regulates sorting of tumor suppressive miR-193a into EVs. | Exosomes are emerging mediators of intercellular communication; whether the release of exosomes has an effect on the exosome donor cells in addition to the recipient cells has not been investigated to any extent. Here, we examine different exosomal miRNA expression profiles in primary mouse colon tumour, liver metastasis of colon cancer and naive colon tissues. In more advanced disease, higher levels of tumour suppressor miRNAs are encapsulated in the exosomes. miR-193a interacts with major vault protein (MVP). Knockout of MVP leads to miR-193a accumulation in the exosomal donor cells instead of exosomes, inhibiting tumour progression. Furthermore, miR-193a causes cell cycle G1 arrest and cell proliferation repression through targeting of Caprin1, which upregulates Ccnd2 and c-Myc. Human colon cancer patients with more advanced disease show higher levels of circulating exosomal miR-193a. In summary, our data demonstrate that MVP-mediated selective sorting of tumour suppressor miRNA into exosomes promotes tumour progression. |
760 | 1,805,641 | Математические модели прогнозируют, что использование комбинированной терапии, основанной на артемизинине, по сравнению с негаметоцитоцидными препаратами оказывает лишь незначительное влияние на снижение передачи малярии. | ФОН Артемизининовые производные, используемые в недавно введенных комбинированных методах лечения (АКТ) от малярии, вызываемой Plasmodium falciparum, значительно снижают инфекционность у пациентов и имеют потенциал для уменьшения передачи паразита на уровне популяции. С ростом интереса к искоренению малярии понимание воздействия АКТ и других противомалярийных препаратов с различной фармакодинамикой на передачу инфекции становится ключевой задачей. Это исследование оценивает снижение передачи инфекции, которое может быть достигнуто за счет введения различных типов лечения симптоматической малярии, вызванной P. falciparum, в эндемичных регионах.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Мы разработали математическую модель для прогнозирования потенциального воздействия на показатели передачи инфекции при внедрении АКТ в качестве первой линии лечения неосложненной малярии в шести регионах Танзании с различной интенсивностью передачи возбудителя. Мы также оценили влияние, которое может быть достигнуто с помощью противомалярийных препаратов с различной эффективностью, продолжительностью профилактического действия и гаметоцитоцидными свойствами. Показатели лечения, бессимптомной инфекции и симптоматической инфекции в шести изучаемых областях были оценены с использованием модели, подкрепленной данными перекрестного исследования 5667 человек, проведенного до изменения политики с применения сульфадоксин-пириметамина на АКТ. Эффекты АКТ и других типов препаратов на гаметоцитемию и инфекционность для комаров были независимо оценены на основе данных клинических испытаний. Прогнозируемое процентное снижение уровня распространенности инфекции и частоты клинических эпизодов, достигнутое с помощью АКТ, было наиболее высоким в районах с низкой исходной интенсивностью передачи. Снижение уровня распространенности инфекции на 53% наблюдалось при переводе 100% текущего лечения на АКТ в области с самым низким исходным уровнем распространенности паразитемии (3,7%) по сравнению с 11% снижением в районе с самой высокой интенсивностью передачи (исходный уровень слайд-распространенности = 57,1%). Оценки процентного уменьшения частоты клинических эпизодов были схожими. Однако абсолютное значение воздействия на общественное здоровье было больше в области с самой высокой интенсивностью передачи, где удалось предотвратить 54 клинических эпизода на 100 человек в год по сравнению с пятью эпизодами на 100 человек в год в области с самой низкой интенсивностью передачи. Высокое охватное покрытие было важным фактором. Сокращение предположительного лечения за счет улучшения диагностики значительно снижало число курсов терапии, требуемых для предотвращения одного клинического эпизода, в условиях с низкой интенсивностью передачи инфекции, хотя наблюдалось небольшое снижение общего влияния на передачу. Эффективный противомалярийный режим без специфических гаметоцитоцидных свойств, но с длительным профилактическим действием был оценен как более эффективный для снижения передачи инфекции, чем краткодействующий АКТ в условиях высокой интенсивности передачи.
ВЫВОДЫ Наши результаты указывают, что АКТ обладают потенциалом для снижения передачи инфекции, приближающегося к результатам, достигаемым с использованием сеток, обработанных инсектицидом, в условиях низкой интенсивности передачи. Партнерские препараты АКТ и неартемизининовые режимы с более длительным профилактическим действием могут привести к более значительному воздействию в условиях высокой интенсивности передачи, хотя их долгосрочная польза должна быть оценена с учетом риска развития устойчивости паразитов. | 1 | Mathematical models predict that using Artemisinin-based combination therapy over nongametocytocidal drugs have only a modest impact in reducing malaria transmission. | BACKGROUND Artemisinin derivatives used in recently introduced combination therapies (ACTs) for Plasmodium falciparum malaria significantly lower patient infectiousness and have the potential to reduce population-level transmission of the parasite. With the increased interest in malaria elimination, understanding the impact on transmission of ACT and other antimalarial drugs with different pharmacodynamics becomes a key issue. This study estimates the reduction in transmission that may be achieved by introducing different types of treatment for symptomatic P. falciparum malaria in endemic areas.
METHODS AND FINDINGS We developed a mathematical model to predict the potential impact on transmission outcomes of introducing ACT as first-line treatment for uncomplicated malaria in six areas of varying transmission intensity in Tanzania. We also estimated the impact that could be achieved by antimalarials with different efficacy, prophylactic time, and gametocytocidal effects. Rates of treatment, asymptomatic infection, and symptomatic infection in the six study areas were estimated using the model together with data from a cross-sectional survey of 5,667 individuals conducted prior to policy change from sulfadoxine-pyrimethamine to ACT. The effects of ACT and other drug types on gametocytaemia and infectiousness to mosquitoes were independently estimated from clinical trial data. Predicted percentage reductions in prevalence of infection and incidence of clinical episodes achieved by ACT were highest in the areas with low initial transmission. A 53% reduction in prevalence of infection was seen if 100% of current treatment was switched to ACT in the area where baseline slide-prevalence of parasitaemia was lowest (3.7%), compared to an 11% reduction in the highest-transmission setting (baseline slide prevalence = 57.1%). Estimated percentage reductions in incidence of clinical episodes were similar. The absolute size of the public health impact, however, was greater in the highest-transmission area, with 54 clinical episodes per 100 persons per year averted compared to five per 100 persons per year in the lowest-transmission area. High coverage was important. Reducing presumptive treatment through improved diagnosis substantially reduced the number of treatment courses required per clinical episode averted in the lower-transmission settings although there was some loss of overall impact on transmission. An efficacious antimalarial regimen with no specific gametocytocidal properties but a long prophylactic time was estimated to be more effective at reducing transmission than a short-acting ACT in the highest-transmission setting.
CONCLUSIONS Our results suggest that ACTs have the potential for transmission reductions approaching those achieved by insecticide-treated nets in lower-transmission settings. ACT partner drugs and nonartemisinin regimens with longer prophylactic times could result in a larger impact in higher-transmission settings, although their long term benefit must be evaluated in relation to the risk of development of parasite resistance. |
764 | 7,552,215 | Лекарства для лечения ожирения являются высокоэффективными. | ЦЕЛЬ
Обобщить долгосрочную эффективность препаратов против ожирения в снижении веса и улучшении состояния здоровья.
ДИЗАЙН
Обновленный метаанализ рандомизированных исследований.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline, Embase, регистр контролируемых исследований Cochrane, метарегистр контролируемых исследований Current Science и списки литературы из выявленных статей. Все источники данных были исследованы с декабря 2002 года (дата окончания предыдущего поиска) по декабрь 2006 года.
ИССЛЕДОВАНИЯ
Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования одобренных препаратов против ожирения, применяемых у взрослых (старше 18 лет) в течение одного года или более.
РЕЗУЛЬТАТЫ
30 исследований продолжительностью от одного до четырех лет соответствовали критериям включения: 16 исследований орлистата (10 631 участник), 10 исследований сибутрамина (2623 участника) и 4 исследования римонабанта (6365 участников). Из них 14 исследований были новыми, а 16 были выявлены ранее. Средний уровень схода участников составил 30-40%. По сравнению с плацебо, орлистат снизил вес на 2,9 кг (доверительный интервал 95%: от 2,5 кг до 3,2 кг), сибутрамин — на 4,2 кг (от 3,6 кг до 4,7 кг), а римонабант — на 4,7 кг (от 4,1 кг до 5,3 кг). Пациенты, получавшие активное лечение, значительно чаще достигали порогов снижения веса на 5% и 10%. Орлистат снижал заболеваемость диабетом и улучшал показатели общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), артериального давления и гликемического контроля у пациентов с диабетом, но вызывал повышение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов и слегка снижал концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Сибутрамин улучшал [исправлено] концентрации липопротеинов высокой плотности и триглицеридов [исправлено]. Римонабант улучшал концентрации липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, артериальное давление и гликемический контроль у пациентов с диабетом, но увеличивал риск расстройств настроения.
ВЫВОДЫ
Орлистат, сибутрамин и римонабант умеренно снижают вес, оказывают различное влияние на профили риска сердечно-сосудистых заболеваний и имеют специфические побочные эффекты. | 0 | Medications to treat obesity are highly effective. | OBJECTIVE To summarise the long term efficacy of anti-obesity drugs in reducing weight and improving health status.
DESIGN Updated meta-analysis of randomised trials.
DATA SOURCES Medline, Embase, the Cochrane controlled trials register, the Current Science meta-register of controlled trials, and reference lists of identified articles. All data sources were searched from December 2002 (end date of last search) to December 2006. STUDIES REVIEWED Double blind randomised placebo controlled trials of approved anti-obesity drugs used in adults (age over 18) for one year or longer.
RESULTS 30 trials of one to four years' duration met the inclusion criteria: 16 orlistat (n=10 631 participants), 10 sibutramine (n=2623), and four rimonabant (n=6365). Of these, 14 trials were new and 16 had previously been identified. Attrition rates averaged 30-40%. Compared with placebo, orlistat reduced weight by 2.9 kg (95% confidence interval 2.5 kg to 3.2 kg), sibutramine by 4.2 kg (3.6 kg to 4.7 kg), and rimonabant by 4.7 kg (4.1 kg to 5.3 kg). Patients receiving active drug treatment were significantly more likely to achieve 5% and 10% weight loss thresholds. Orlistat reduced the incidence of diabetes and improved concentrations of total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol, blood pressure, and glycaemic control in patients with diabetes but increased rates of gastrointestinal side effects and slightly lowered concentrations of high density lipoprotein. Sibutramine improved [corrected] concentrations of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides [corrected] Rimonabant improved concentrations of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides, blood pressure, and glycaemic control in patients with diabetes but increased the risk of mood disorders.
CONCLUSIONS Orlistat, sibutramine, and rimonabant modestly reduce weight, have differing effects on cardiovascular risk profiles, and have specific adverse effects. |
765 | 7,552,215 | Лекарства для лечения ожирения не имеют побочных эффектов. | ЦЕЛЬ
Обобщить долгосрочную эффективность препаратов против ожирения в снижении веса и улучшении состояния здоровья.
ДИЗАЙН
Обновленный метаанализ рандомизированных исследований.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline, Embase, регистр контролируемых исследований Cochrane, метарегистр контролируемых исследований Current Science и списки литературы из выявленных статей. Все источники данных были исследованы с декабря 2002 года (дата окончания предыдущего поиска) по декабрь 2006 года.
ИССЛЕДОВАНИЯ
Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования одобренных препаратов против ожирения, применяемых у взрослых (старше 18 лет) в течение одного года или более.
РЕЗУЛЬТАТЫ
30 исследований продолжительностью от одного до четырех лет соответствовали критериям включения: 16 исследований орлистата (10 631 участник), 10 исследований сибутрамина (2623 участника) и 4 исследования римонабанта (6365 участников). Из них 14 исследований были новыми, а 16 были выявлены ранее. Средний уровень схода участников составил 30-40%. По сравнению с плацебо, орлистат снизил вес на 2,9 кг (доверительный интервал 95%: от 2,5 кг до 3,2 кг), сибутрамин — на 4,2 кг (от 3,6 кг до 4,7 кг), а римонабант — на 4,7 кг (от 4,1 кг до 5,3 кг). Пациенты, получавшие активное лечение, значительно чаще достигали порогов снижения веса на 5% и 10%. Орлистат снижал заболеваемость диабетом и улучшал показатели общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), артериального давления и гликемического контроля у пациентов с диабетом, но вызывал повышение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов и слегка снижал концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Сибутрамин улучшал [исправлено] концентрации липопротеинов высокой плотности и триглицеридов [исправлено]. Римонабант улучшал концентрации липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, артериальное давление и гликемический контроль у пациентов с диабетом, но увеличивал риск расстройств настроения.
ВЫВОДЫ
Орлистат, сибутрамин и римонабант умеренно снижают вес, оказывают различное влияние на профили риска сердечно-сосудистых заболеваний и имеют специфические побочные эффекты. | 0 | Medications to treat obesity do not have side effects. | OBJECTIVE To summarise the long term efficacy of anti-obesity drugs in reducing weight and improving health status.
DESIGN Updated meta-analysis of randomised trials.
DATA SOURCES Medline, Embase, the Cochrane controlled trials register, the Current Science meta-register of controlled trials, and reference lists of identified articles. All data sources were searched from December 2002 (end date of last search) to December 2006. STUDIES REVIEWED Double blind randomised placebo controlled trials of approved anti-obesity drugs used in adults (age over 18) for one year or longer.
RESULTS 30 trials of one to four years' duration met the inclusion criteria: 16 orlistat (n=10 631 participants), 10 sibutramine (n=2623), and four rimonabant (n=6365). Of these, 14 trials were new and 16 had previously been identified. Attrition rates averaged 30-40%. Compared with placebo, orlistat reduced weight by 2.9 kg (95% confidence interval 2.5 kg to 3.2 kg), sibutramine by 4.2 kg (3.6 kg to 4.7 kg), and rimonabant by 4.7 kg (4.1 kg to 5.3 kg). Patients receiving active drug treatment were significantly more likely to achieve 5% and 10% weight loss thresholds. Orlistat reduced the incidence of diabetes and improved concentrations of total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol, blood pressure, and glycaemic control in patients with diabetes but increased rates of gastrointestinal side effects and slightly lowered concentrations of high density lipoprotein. Sibutramine improved [corrected] concentrations of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides [corrected] Rimonabant improved concentrations of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides, blood pressure, and glycaemic control in patients with diabetes but increased the risk of mood disorders.
CONCLUSIONS Orlistat, sibutramine, and rimonabant modestly reduce weight, have differing effects on cardiovascular risk profiles, and have specific adverse effects. |
766 | 7,552,215 | Лекарства для лечения ожирения имеют нежелательные побочные эффекты. | ЦЕЛЬ
Обобщить долгосрочную эффективность препаратов против ожирения в снижении веса и улучшении состояния здоровья.
ДИЗАЙН
Обновленный метаанализ рандомизированных исследований.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline, Embase, регистр контролируемых исследований Cochrane, метарегистр контролируемых исследований Current Science и списки литературы из выявленных статей. Все источники данных были исследованы с декабря 2002 года (дата окончания предыдущего поиска) по декабрь 2006 года.
ИССЛЕДОВАНИЯ
Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования одобренных препаратов против ожирения, применяемых у взрослых (старше 18 лет) в течение одного года или более.
РЕЗУЛЬТАТЫ
30 исследований продолжительностью от одного до четырех лет соответствовали критериям включения: 16 исследований орлистата (10 631 участник), 10 исследований сибутрамина (2623 участника) и 4 исследования римонабанта (6365 участников). Из них 14 исследований были новыми, а 16 были выявлены ранее. Средний уровень схода участников составил 30-40%. По сравнению с плацебо, орлистат снизил вес на 2,9 кг (доверительный интервал 95%: от 2,5 кг до 3,2 кг), сибутрамин — на 4,2 кг (от 3,6 кг до 4,7 кг), а римонабант — на 4,7 кг (от 4,1 кг до 5,3 кг). Пациенты, получавшие активное лечение, значительно чаще достигали порогов снижения веса на 5% и 10%. Орлистат снижал заболеваемость диабетом и улучшал показатели общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), артериального давления и гликемического контроля у пациентов с диабетом, но вызывал повышение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов и слегка снижал концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Сибутрамин улучшал [исправлено] концентрации липопротеинов высокой плотности и триглицеридов [исправлено]. Римонабант улучшал концентрации липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, артериальное давление и гликемический контроль у пациентов с диабетом, но увеличивал риск расстройств настроения.
ВЫВОДЫ
Орлистат, сибутрамин и римонабант умеренно снижают вес, оказывают различное влияние на профили риска сердечно-сосудистых заболеваний и имеют специфические побочные эффекты. | 1 | Medications to treat obesity have unwanted side effects. | OBJECTIVE To summarise the long term efficacy of anti-obesity drugs in reducing weight and improving health status.
DESIGN Updated meta-analysis of randomised trials.
DATA SOURCES Medline, Embase, the Cochrane controlled trials register, the Current Science meta-register of controlled trials, and reference lists of identified articles. All data sources were searched from December 2002 (end date of last search) to December 2006. STUDIES REVIEWED Double blind randomised placebo controlled trials of approved anti-obesity drugs used in adults (age over 18) for one year or longer.
RESULTS 30 trials of one to four years' duration met the inclusion criteria: 16 orlistat (n=10 631 participants), 10 sibutramine (n=2623), and four rimonabant (n=6365). Of these, 14 trials were new and 16 had previously been identified. Attrition rates averaged 30-40%. Compared with placebo, orlistat reduced weight by 2.9 kg (95% confidence interval 2.5 kg to 3.2 kg), sibutramine by 4.2 kg (3.6 kg to 4.7 kg), and rimonabant by 4.7 kg (4.1 kg to 5.3 kg). Patients receiving active drug treatment were significantly more likely to achieve 5% and 10% weight loss thresholds. Orlistat reduced the incidence of diabetes and improved concentrations of total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol, blood pressure, and glycaemic control in patients with diabetes but increased rates of gastrointestinal side effects and slightly lowered concentrations of high density lipoprotein. Sibutramine improved [corrected] concentrations of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides [corrected] Rimonabant improved concentrations of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides, blood pressure, and glycaemic control in patients with diabetes but increased the risk of mood disorders.
CONCLUSIONS Orlistat, sibutramine, and rimonabant modestly reduce weight, have differing effects on cardiovascular risk profiles, and have specific adverse effects. |
767 | 2,488,880 | Мужчины более подвержены смерти от пневмонии по сравнению с женщинами. | КОНТЕКСТ
Хотя установлено, что стратегии управления и результаты лечения многих заболеваний различаются в зависимости от пола, влияние пола на инфекционные заболевания не было достаточно изучено.
ЦЕЛЬ
Исследовать роль пола среди госпитализированных пациентов, проходящих лечение от инфекции.
ДИЗАЙН
Наблюдательное когортное исследование, проведенное в течение 26 месяцев с декабря 1996 года по январь 1999 года.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Больница, связанная с университетом.
УЧАСТНИКИ
Всего 892 пациента из хирургических отделений больницы с 1470 последовательными инфекционными эпизодами (782 у мужчин и 688 у женщин).
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Смертность во время госпитализации в зависимости от пола в целом при инфекционных эпизодах и для конкретных инфекционных очагов, включая легкие, брюшину, кровеносную систему, катетеры, мочевыводящие пути, хирургические раны и кожу/мягкие ткани.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди всех инфекций не было выявлено значительных различий в смертности, основанных на половом признаке (мужчины – 11,1% против женщин – 14,2%; P = 0,07). После проведения логистического регрессионного анализа факторами, независимо связанными со смертностью, оказались более высокий показатель APACHE II (Оценка острого состояния и хронических заболеваний), пожилой возраст, онкологические заболевания, переливание крови и диагностика инфекции спустя более 7 дней после госпитализации, но не пол (коэффициент шансов [OR] для смерти у женщин, 1,32; 95% доверительный интервал [CI], 0,90–1,94; P = 0,16). Смертность была выше у женщин при инфекциях легких (мужчины – 18% против женщин – 34%; P = 0,002) и мягких тканей (мужчины – 2% против женщин – 10%; P ≤ 0,05); при инфекциях других локализаций смертность не различалась по половому признаку. Факторы, связанные со смертностью от пневмонии, согласно логистическому регрессионному анализу, включали более высокий показатель APACHE II, онкологические заболевания, сахарный диабет, диагностику инфекции спустя более 7 дней после госпитализации, пожилой возраст, трансплантацию и женский пол (OR для смерти, 2,25; 95% CI, 1,17–4,32; P = 0,02).
ВЫВОДЫ
Хотя пол, возможно, не является предиктором смертности при всех инфекциях, женщины, по-видимому, имеют повышенный риск смерти от внутрибольничной пневмонии, даже с учетом других сопутствующих заболеваний. | 0 | Men are more susceptible to death due to pneumonia when compared to women. | CONTEXT While it is established that management strategies and outcomes differ by gender for many diseases, its effect on infection has not been adequately studied.
OBJECTIVE To investigate the role of gender among hospitalized patients treated for infection.
DESIGN Observational cohort study conducted during a 26-month period from December 1996 through January 1999.
SETTING University-affiliated hospital.
PARTICIPANTS A total of 892 patients in the surgical units of the hospital with 1470 consecutive infectious episodes (782 in men and 688 in women).
MAIN OUTCOME MEASURES Mortality during hospitalization by gender for infection episodes overall and for specific infectious sites, including lung, peritoneum, bloodstream, catheter, urine, surgical site, and skin/soft tissue.
RESULTS Among all infections, there was no significant difference in mortality based on gender (men, 11.1% vs women, 14.2%; P = .07). After logistic regression analysis, factors independently associated with mortality included higher APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II score, older age, malignancy, blood transfusion, and diagnosis of infection more than 7 days after admission, but not gender (female odds ratio [OR] for death, 1.32; 95% confidence interval [CI], 0.90-1.94; P = .16). Mortality was higher in women for lung (men, 18% vs women, 34%; P = .002) and soft tissue (men, 2% vs women, 10%; P < or = .05) infection; for other infectious sites, mortality did not differ by gender. Factors associated with mortality due to pneumonia by logistic regression included higher APACHE II score, malignancy, diabetes mellitus, diagnosis of infection more than 7 days after admission, older age, transplantation, and female gender (OR for death, 2.25; 95% CI, 1.17-4.32; P = .02).
CONCLUSIONS Although gender may not be predictive of mortality among all infections, women appear to be at increased risk for death from hospital-acquired pneumonia, even after controlling for other comorbidities. |
771 | 15,476,777 | Метастатический колоректальный рак, леченный с помощью однокомпонентных фторпиримидинов, показал аналогичную эффективность и более высокое качество жизни по сравнению с химиотерапией на основе оксалиплатина у пожилых пациентов. | ФОН
Пожилые и ослабленные пациенты с раком, хотя их часто лечат с помощью химиотерапии, недостаточно представлены в клинических исследованиях. Мы разработали исследование FOCUS2 для изучения вариантов химиотерапии с уменьшенными дозами и поиска объективных предикторов исходов у ослабленных пациентов с распространенным колоректальным раком.
МЕТОДЫ
Мы провели открытое, факториальное 2 × 2 исследование в 61 центре Великобритании для пациентов с ранее нелеченым распространенным колоректальным раком, которые считались непригодными для стандартных доз химиотерапии. После комплексной оценки состояния здоровья (КАС) пациентов случайным образом распределяли по минимизации в одну из следующих групп: 48-часовой внутривенный флуроурацил с левофолинатом (группа A); оксалиплатин и флуроурацил (группа B); капецитабин (группа C); или оксалиплатин и капецитабин (группа D). Распределение лечения было немаскированным. Стартовые дозы составляли 80% от стандартных, с возможным повышением до полной дозы через 6 недель. Два первичных показателя результата включали: добавление оксалиплатина ([A против B] + [C против D]), оцененное по безрецидивной выживаемости (БРВ); и замену флуроурацила на капецитабин ([A против C] + [B против D]), оцененную изменением глобального качества жизни (КЖ) от начального уровня до 12 недель. Анализ проводился по принципу намерения лечить. Базовые клинические данные и данные КАС моделировались в отношении исходов с использованием нового составного показателя, общей терапевтической пользы (ОТП). Это исследование зарегистрировано под номером ISRCTN21221452.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Рандомизировано 459 пациентов (115 в каждой из групп A-C, 114 в группе D). Факторное сравнение добавления оксалиплатина или его отсутствия предположительно демонстрировало некоторое улучшение БРВ, но результат не был статистически значимым (медиана 5,8 месяца [IQR 3,3–7,5] против 4,5 месяца [2,8–6,4]; отношение рисков 0,84, 95% ДИ 0,69–1,01, p=0,07). Замена флуроурацила капецитабином не улучшила глобальное КЖ: 69 из 124 (56%) пациентов, получавших флуроурацил, сообщили об улучшении глобального КЖ по сравнению с 69 из 123 (56%) пациентов, получавших капецитабин. Риск любых токсических эффектов 3-й степени или выше не был значительно выше при использовании оксалиплатина (83 из 219 [38%] против 70 из 221 [32%]; p=0,17), но был выше при использовании капецитабина по сравнению с флуроурацилом (88 из 222 [40%] против 65 из 218 [30%]; p=0,03). В многофакторном анализе меньшее количество исходных симптомов (отношение шансов 1,32, 95% ДИ 1,14–1,52), менее обширное заболевание (1,51, 1,05–2,19) и использование оксалиплатина (0,57, 0,39–0,82) ассоциировались с лучшей ОТП.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
FOCUS2 демонстрирует, что при соответствующем дизайне, включая сниженные стартовые дозы химиотерапии, ослабленные и пожилые пациенты могут участвовать в рандомизированных контролируемых исследованиях. В целом комбинация, включающая оксалиплатин, была предпочтительнее по сравнению с монотерапией фторопиримидинами, хотя первичная конечная точка БРВ достигнута не была. Капецитабин не улучшил КЖ по сравнению с флуроурацилом. Комплексная оценка на начальном этапе представляет собой перспективный подход для объективного прогнозирования пользы лечения.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Исследование финансировалось Cancer Research UK и Медицинским исследовательским советом. | 0 | Metastatic colorectal cancer treated with a single agent fluoropyrimidines resulted in similar efficacy and better quality of life when compared with oxaliplatin-based chemotherapy in elderly patients. | BACKGROUND Elderly and frail patients with cancer, although often treated with chemotherapy, are under-represented in clinical trials. We designed FOCUS2 to investigate reduced-dose chemotherapy options and to seek objective predictors of outcome in frail patients with advanced colorectal cancer.
METHODS We undertook an open, 2 × 2 factorial trial in 61 UK centres for patients with previously untreated advanced colorectal cancer who were considered unfit for full-dose chemotherapy. After comprehensive health assessment (CHA), patients were randomly assigned by minimisation to: 48-h intravenous fluorouracil with levofolinate (group A); oxaliplatin and fluorouracil (group B); capecitabine (group C); or oxaliplatin and capecitabine (group D). Treatment allocation was not masked. Starting doses were 80% of standard doses, with discretionary escalation to full dose after 6 weeks. The two primary outcome measures were: addition of oxaliplatin ([A vs B] + [C vs D]), assessed with progression-free survival (PFS); and substitution of fluorouracil with capecitabine ([A vs C] + [B vs D]), assessed by change from baseline to 12 weeks in global quality of life (QoL). Analysis was by intention to treat. Baseline clinical and CHA data were modelled against outcomes with a novel composite measure, overall treatment utility (OTU). This study is registered, number ISRCTN21221452.
FINDINGS 459 patients were randomly assigned (115 to each of groups A-C, 114 to group D). Factorial comparison of addition of oxaliplatin versus no addition suggested some improvement in PFS, but the finding was not significant (median 5·8 months [IQR 3·3-7·5] vs 4·5 months [2·8-6·4]; hazard ratio 0·84, 95% CI 0·69-1·01, p=0·07). Replacement of fluorouracil with capecitabine did not improve global QoL: 69 of 124 (56%) patients receiving fluorouracil reported improvement in global QoL compared with 69 of 123 (56%) receiving capecitabine. The risk of having any grade 3 or worse toxic effect was not significantly increased with oxaliplatin (83/219 [38%] vs 70/221 [32%]; p=0·17), but was higher with capecitabine than with fluorouracil (88/222 [40%] vs 65/218 [30%]; p=0·03). In multivariable analysis, fewer baseline symptoms (odds ratio 1·32, 95% CI 1·14-1·52), less widespread disease (1·51, 1·05-2·19), and use of oxaliplatin (0·57, 0·39-0·82) were predictive of better OTU.
INTERPRETATION FOCUS2 shows that with an appropriate design, including reduced starting doses of chemotherapy, frail and elderly patients can participate in a randomised controlled trial. On balance, a combination including oxaliplatin was preferable to single-agent fluoropyrimidines, although the primary endpoint of PFS was not met. Capecitabine did not improve QoL compared with fluorouracil. Comprehensive baseline assessment holds promise as an objective predictor of treatment benefit.
FUNDING Cancer Research UK and the Medical Research Council. |
772 | 24,922,825 | Мыши неспособны вырабатывать нейтрализующие антитела в ответ на вирус Чикунгунья (CHIKV), произведённый в организмах комаров. | Традиционно разработка вакцин включает компромиссы между иммуногенностью и безопасностью. Живые ослабленные вакцины обычно обеспечивают быструю и долговременную иммунную защиту, но обладают меньшей безопасностью по сравнению с инактивированными вакцинами. Напротив, неспособность инактивированных вакцин к репликации повышает их безопасность за счет снижения иммуногенности, что часто требует введения нескольких доз и бустеров. Чтобы преодолеть эти компромиссы, мы разработали альфавирус, специфичный для насекомых, вирус Эйлат (EILV), в качестве платформы для создания вакцин. Для борьбы с пандемией лихорадки чикунгунья (CHIKF) мы использовали кДНК-клон EILV, чтобы создать химерный вирус, содержащий структурные белки вируса чикунгунья (CHIKV). Рекомбинантный вирус EILV/CHIKV был структурно идентичен дикому типу CHIKV на уровне 10 Å, что было подтверждено методом криоэлектронной микроскопии одиночных частиц, и имитировал ранние стадии репликации CHIKV в клетках позвоночных, от прикрепления и проникновения до доставки вирусной РНК. Однако рекомбинантный вирус оставался полностью дефектным для продуктивной репликации, что обеспечивало высокий уровень безопасности. Однократная доза EILV/CHIKV, произведенная в клетках комаров, вызывала быстрые (в течение 4 дней) и длительные (>290 дней) нейтрализующие антитела, которые обеспечивали полную защиту в двух разных моделях мышей. У приматов, не относящихся к человеку, EILV/CHIKV вызывал быструю и мощную иммунную реакцию, которая защищала от виремии и телеметрически отслеживаемой лихорадки. Наша платформа EILV представляет собой первое структурно родственное применение вируса, специфичного для насекомых, в доклинической разработке вакцин и подчеркивает потенциальное применение таких вирусов в вакцинологии. | 0 | Mice are incapable of producing neutralizing antibodies in reponse to the Chikungunya virus (CHIKV) produced in mosquitos. | Traditionally, vaccine development involves tradeoffs between immunogenicity and safety. Live-attenuated vaccines typically offer rapid and durable immunity but have reduced safety when compared to inactivated vaccines. In contrast, the inability of inactivated vaccines to replicate enhances safety at the expense of immunogenicity, often necessitating multiple doses and boosters. To overcome these tradeoffs, we developed the insect-specific alphavirus, Eilat virus (EILV), as a vaccine platform. To address the chikungunya fever (CHIKF) pandemic, we used an EILV cDNA clone to design a chimeric virus containing the chikungunya virus (CHIKV) structural proteins. The recombinant EILV/CHIKV was structurally identical at 10 Å to wild-type CHIKV, as determined by single-particle cryo-electron microscopy, and it mimicked the early stages of CHIKV replication in vertebrate cells from attachment and entry to viral RNA delivery. Yet the recombinant virus remained completely defective for productive replication, providing a high degree of safety. A single dose of EILV/CHIKV produced in mosquito cells elicited rapid (within 4 d) and long-lasting (>290 d) neutralizing antibodies that provided complete protection in two different mouse models. In nonhuman primates, EILV/CHIKV elicited rapid and robust immunity that protected against viremia and telemetrically monitored fever. Our EILV platform represents the first structurally native application of an insect-specific virus in preclinical vaccine development and highlights the potential application of such viruses in vaccinology. |
778 | 13,001,323 | Мыши, лишенные Sirt1 в нейронах, выражающих Sf1, невосприимчивы к ожирению, вызванному диетой, и инсулинорезистентности. | Хроническое потребление высококалорийной пищи приводит к ожирению и сахарному диабету 2 типа (Т2СД), заболеваниям, поражающим сотни миллионов людей. Таким образом, понимание механизмов, защищающих от метаболического дисбаланса, вызванного диетой, имеет первостепенное медицинское значение. Здесь мы демонстрируем, что мыши с отсутствием SIRT1 в нейронах стероидогенного фактора 1 (SF1) обладают повышенной чувствительностью к ожирению, вызванному диетой, из-за несбалансированной траты энергии. Кроме того, мутантные мыши имеют повышенную предрасположенность к развитию Т2СД, вызванного диетой, из-за инсулинорезистентности в скелетной мускулатуре. Механистически эти отклонения возникают, частично, из-за нарушенных метаболических действий нейропептида орексина-А и гормона лептина. Напротив, мыши с повышенной экспрессией SIRT1 в нейронах SF1 более устойчивы к ожирению и инсулинорезистентности, вызванным диетой, благодаря увеличенной трате энергии и улучшенной чувствительности скелетной мускулатуры к инсулину. Результаты нашего исследования раскрывают важные защитные роли SIRT1 в нейронах SF1 против метаболического дисбаланса, вызванного диетой. | 0 | Mice lacking Sirt1 in Sf1-expressing neurons are immune to diet-induced obesity and insulin resistance. | Chronic feeding on high-calorie diets causes obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM), illnesses that affect hundreds of millions. Thus, understanding the pathways protecting against diet-induced metabolic imbalance is of paramount medical importance. Here, we show that mice lacking SIRT1 in steroidogenic factor 1 (SF1) neurons are hypersensitive to dietary obesity owing to maladaptive energy expenditure. Also, mutant mice have increased susceptibility to developing dietary T2DM due to insulin resistance in skeletal muscle. Mechanistically, these aberrations arise, in part, from impaired metabolic actions of the neuropeptide orexin-A and the hormone leptin. Conversely, mice overexpressing SIRT1 in SF1 neurons are more resistant to diet-induced obesity and insulin resistance due to increased energy expenditure and enhanced skeletal muscle insulin sensitivity. Our results unveil important protective roles of SIRT1 in SF1 neurons against dietary metabolic imbalance. |
779 | 13,001,323 | У мышей с отсутствием Sirt1 в нейронах, экспрессирующих Sf1, повышена восприимчивость к ожирению, вызванному диетой, и инсулинорезистентности. | Хроническое потребление высококалорийной пищи приводит к ожирению и сахарному диабету 2 типа (Т2СД), заболеваниям, поражающим сотни миллионов людей. Таким образом, понимание механизмов, защищающих от метаболического дисбаланса, вызванного диетой, имеет первостепенное медицинское значение. Здесь мы демонстрируем, что мыши с отсутствием SIRT1 в нейронах стероидогенного фактора 1 (SF1) обладают повышенной чувствительностью к ожирению, вызванному диетой, из-за несбалансированной траты энергии. Кроме того, мутантные мыши имеют повышенную предрасположенность к развитию Т2СД, вызванного диетой, из-за инсулинорезистентности в скелетной мускулатуре. Механистически эти отклонения возникают, частично, из-за нарушенных метаболических действий нейропептида орексина-А и гормона лептина. Напротив, мыши с повышенной экспрессией SIRT1 в нейронах SF1 более устойчивы к ожирению и инсулинорезистентности, вызванным диетой, благодаря увеличенной трате энергии и улучшенной чувствительности скелетной мускулатуры к инсулину. Результаты нашего исследования раскрывают важные защитные роли SIRT1 в нейронах SF1 против метаболического дисбаланса, вызванного диетой. | 1 | Mice lacking Sirt1 in Sf1-expressing neurons have increased susceptibility to diet-induced obesity and insulin resistance. | Chronic feeding on high-calorie diets causes obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM), illnesses that affect hundreds of millions. Thus, understanding the pathways protecting against diet-induced metabolic imbalance is of paramount medical importance. Here, we show that mice lacking SIRT1 in steroidogenic factor 1 (SF1) neurons are hypersensitive to dietary obesity owing to maladaptive energy expenditure. Also, mutant mice have increased susceptibility to developing dietary T2DM due to insulin resistance in skeletal muscle. Mechanistically, these aberrations arise, in part, from impaired metabolic actions of the neuropeptide orexin-A and the hormone leptin. Conversely, mice overexpressing SIRT1 in SF1 neurons are more resistant to diet-induced obesity and insulin resistance due to increased energy expenditure and enhanced skeletal muscle insulin sensitivity. Our results unveil important protective roles of SIRT1 in SF1 neurons against dietary metabolic imbalance. |
780 | 8,246,922 | Мыши, лишённые интерферона-γ или его рецептора, являются высоковосприимчивыми к экспериментальному аутоиммунному миокардиту. | ФОН Interleukin (IL)-12 оказывает мощное провоспалительное действие, стимулируя Т-хелперные (Th) 1-ответы. Считается, что этот эффект в основном опосредован через активацию STAT4 и последующее производство интерферона (IFN)-гамма. Методы и результаты. Мы изучали роль сигнальной системы рецептора IL-12 (IL-12R) в развитии экспериментального аутоиммунного миокардита (EAM) у мышей, вызванного иммунизацией кардиальным миозином. Как у мышей с дефектом IL-12Rβ1, так и у мышей с дефектом STAT4, наблюдалась устойчивость к развитию миокардита. Лечение экзогенным IL-12 усиливало тяжесть заболевания. Мы задались вопросом, необходим ли IFN-гамма для поддержания болезнетворной активности IL-12. Напротив, мы обнаружили, что IFN-гамма подавляет EAM. Отсутствие IFN-гамма, вызванное либо блокированием антителом, либо генетической недостаточностью, усиливало миокардит. У селезенок мышей с дефицитом IFN-гамма, иммунизированных кардиальным миозином, наблюдалась увеличенная клеточность, большее количество CD3+, CD4+, CD8+ и клеток, производящих IL-2, а также повышенная способность к продукции цитокинов при стимуляции in vitro. Лечение мышей рекомбинантным IFN-гамма подавляло развитие миокардита.
ВЫВОДЫ Сигнальная система IL-12/IL-12R/STAT4 способствует развитию EAM. Напротив, IFN-гамма играет защитную роль. Ограничивающий развитие заболевания эффект IFN-гамма может быть объяснен его способностью контролировать расширение активированных Т-лимфоцитов. | 1 | Mice that lack Interferon-γ or its receptor are highly susceptible to experimental autoimmune myocarditis. | BACKGROUND Interleukin (IL)-12 exerts a potent proinflammatory effect by stimulating T-helper (Th) 1 responses. This effect is believed to be mediated primarily through the activation of STAT4 and subsequent production of interferon (IFN)-gamma. Methods and Results- We examined the role of IL-12 receptor (IL-12R) signaling in the development of murine experimental autoimmune myocarditis (EAM) induced by cardiac myosin immunization. Both IL-12Rbeta1-deficient mice and STAT4-deficient mice were resistant to the induction of myocarditis. Treatment with exogenous IL-12 exacerbated disease. We questioned whether IFN-gamma is required for the disease-promoting activity of IL-12. On the contrary, we found that IFN-gamma suppresses EAM. Lack of IFN-gamma due to either depletion with an antibody or a genetic deficiency exacerbated myocarditis. Spleens from IFN-gamma-deficient mice immunized with cardiac myosin showed increased cellularity; greater numbers of CD3+, CD4+, CD8+, and IL-2-producing cells; and heightened ability to produce cytokines on stimulation in vitro. Treatment of mice with recombinant IFN-gamma suppressed the development of myocarditis.
CONCLUSIONS IL-12/IL-12R/STAT4 signaling promotes the development of EAM. In contrast, IFN-gamma plays a protective role. The disease-limiting effects of IFN-gamma might be explained by its ability to control the expansion of activated T lymphocytes. |
780 | 24,338,780 | Мыши, у которых отсутствует интерферон-γ или его рецептор, очень восприимчивы к экспериментальному аутоиммунному миокардиту. | ФОН Интеферон-гамма (IFN-gamma) является важным цитокином в регуляции воспалительных реакций при аутоиммунных заболеваниях. О его роли при воспалительных заболеваниях сердца известно мало.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Мы показали, что мыши с дефицитом рецептора IFN-gamma (IFN-gammaR(-/-)) на фоне BALB/c, иммунизированные пептидом, полученным из тяжелой цепи кардиальной альфа-миозины, развивают тяжелый миокардит с высокой смертностью. Хотя миокардит у диких мышей проходил через 3 недели, мыши IFN-gammaR(-/-) демонстрировали персистирующее заболевание. Персистирующее воспаление сопровождалось мощными CD4 Т-клеточными ответами in vitro и нарушением индуцируемой экспрессии синтазы оксида азота, а также признаками нарушения продукции оксида азота в сердцах IFN-gammaR(-/-). Лечение диких мышей ингибитором синтетазы оксида азота N:-нитро-l-аргинин-метил-эстером усиливало пролиферацию CD4 Т-клеток in vitro и предотвращало заживление миокардита.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ Наши данные свидетельствуют о том, что IFN-gamma защищает мышей от смертельного аутоиммунного миокардита путем индуцирования экспрессии индуцируемой синтазы оксида азота, что сопровождается снижением Т-клеточных ответов. | 1 | Mice that lack Interferon-γ or its receptor are highly susceptible to experimental autoimmune myocarditis. | BACKGROUND Interferon-gamma (IFN-gamma) is an essential cytokine in the regulation of inflammatory responses in autoimmune diseases. Little is known about its role in inflammatory heart disease.
METHODS AND RESULTS We showed that IFN-gamma receptor-deficient mice (IFN-gammaR(-/-)) on a BALB/c background immunized with a peptide derived from cardiac alpha-myosin heavy chain develop severe myocarditis with high mortality. Although myocarditis subsided in wild-type mice after 3 weeks, IFN-gammaR(-/-) mice showed persistent disease. The persistent inflammation was accompanied by vigorous in vitro CD4 T-cell responses and impaired inducible nitric oxide synthase expression, together with evidence of impaired nitric oxide production in IFN-gammaR(-/-) hearts. Treatment of wild-type mice with the nitric oxide synthetase inhibitor N:-nitro-l-arginine-methyl-ester enhanced in vitro CD4 T-cell proliferation and prevented healing of myocarditis.
CONCLUSIONS Our data provide evidence that IFN-gamma protects mice from lethal autoimmune myocarditis by inducing the expression of inducible nitric oxide synthase followed by the downregulation of T-cell responses. |
782 | 8,246,922 | Мыши без IFN-γ или его рецептора чрезвычайно восприимчивы к EAM, вызванной α-MyHC/CFA. | ФОН Interleukin (IL)-12 оказывает мощное провоспалительное действие, стимулируя Т-хелперные (Th) 1-ответы. Считается, что этот эффект в основном опосредован через активацию STAT4 и последующее производство интерферона (IFN)-гамма. Методы и результаты. Мы изучали роль сигнальной системы рецептора IL-12 (IL-12R) в развитии экспериментального аутоиммунного миокардита (EAM) у мышей, вызванного иммунизацией кардиальным миозином. Как у мышей с дефектом IL-12Rβ1, так и у мышей с дефектом STAT4, наблюдалась устойчивость к развитию миокардита. Лечение экзогенным IL-12 усиливало тяжесть заболевания. Мы задались вопросом, необходим ли IFN-гамма для поддержания болезнетворной активности IL-12. Напротив, мы обнаружили, что IFN-гамма подавляет EAM. Отсутствие IFN-гамма, вызванное либо блокированием антителом, либо генетической недостаточностью, усиливало миокардит. У селезенок мышей с дефицитом IFN-гамма, иммунизированных кардиальным миозином, наблюдалась увеличенная клеточность, большее количество CD3+, CD4+, CD8+ и клеток, производящих IL-2, а также повышенная способность к продукции цитокинов при стимуляции in vitro. Лечение мышей рекомбинантным IFN-гамма подавляло развитие миокардита.
ВЫВОДЫ Сигнальная система IL-12/IL-12R/STAT4 способствует развитию EAM. Напротив, IFN-гамма играет защитную роль. Ограничивающий развитие заболевания эффект IFN-гамма может быть объяснен его способностью контролировать расширение активированных Т-лимфоцитов. | 1 | Mice without IFN-γ or its receptor are highly susceptible to EAM induced with α-MyHC/CFA. | BACKGROUND Interleukin (IL)-12 exerts a potent proinflammatory effect by stimulating T-helper (Th) 1 responses. This effect is believed to be mediated primarily through the activation of STAT4 and subsequent production of interferon (IFN)-gamma. Methods and Results- We examined the role of IL-12 receptor (IL-12R) signaling in the development of murine experimental autoimmune myocarditis (EAM) induced by cardiac myosin immunization. Both IL-12Rbeta1-deficient mice and STAT4-deficient mice were resistant to the induction of myocarditis. Treatment with exogenous IL-12 exacerbated disease. We questioned whether IFN-gamma is required for the disease-promoting activity of IL-12. On the contrary, we found that IFN-gamma suppresses EAM. Lack of IFN-gamma due to either depletion with an antibody or a genetic deficiency exacerbated myocarditis. Spleens from IFN-gamma-deficient mice immunized with cardiac myosin showed increased cellularity; greater numbers of CD3+, CD4+, CD8+, and IL-2-producing cells; and heightened ability to produce cytokines on stimulation in vitro. Treatment of mice with recombinant IFN-gamma suppressed the development of myocarditis.
CONCLUSIONS IL-12/IL-12R/STAT4 signaling promotes the development of EAM. In contrast, IFN-gamma plays a protective role. The disease-limiting effects of IFN-gamma might be explained by its ability to control the expansion of activated T lymphocytes. |
787 | 4,740,447 | Микроцин J25 способствует связыванию нуклеозидтрифосфатов (НТФ). | Антибактериальный пептид микроцин J25 (MccJ25) ингибирует транскрипцию бактериальной РНК-полимеразой (RNAP). Биохимические результаты показывают, что ингибирование транскрипции происходит на уровне захвата НТФ или связывания НТФ с РНК-полимеразой. Генетические исследования указывают на то, что ингибирование транскрипции требует обширного детерминанта, состоящего из более чем 50 остатков аминокислот, расположенного в дополнительном канале РНК-полимеразы (также известного как "канал захвата НТФ" или "пора"). Биофизические данные показывают, что ингибирование транскрипции связано со связыванием MccJ25 в дополнительном канале РНК-полимеразы. Молекулярное моделирование показывает, что связывание MccJ25 в дополнительном канале РНК-полимеразы блокирует этот канал. Мы приходим к выводу, что MccJ25 ингибирует транскрипцию, связываясь внутри и блокируя дополнительный канал РНК-полимеразы — действуя, по сути, как "пробка в бутылке". Блокировка дополнительного канала РНК-полимеразы представляет собой привлекательную цель для разработки лекарственных препаратов. | 0 | Microcin J25 encourages nucleoside triphosphate (NTP) binding. | The antibacterial peptide microcin J25 (MccJ25) inhibits transcription by bacterial RNA polymerase (RNAP). Biochemical results indicate that inhibition of transcription occurs at the level of NTP uptake or NTP binding by RNAP. Genetic results indicate that inhibition of transcription requires an extensive determinant, comprising more than 50 amino acid residues, within the RNAP secondary channel (also known as the "NTP-uptake channel" or "pore"). Biophysical results indicate that inhibition of transcription involves binding of MccJ25 within the RNAP secondary channel. Molecular modeling indicates that binding of MccJ25 within the RNAP secondary channel obstructs the RNAP secondary channel. We conclude that MccJ25 inhibits transcription by binding within and obstructing the RNAP secondary channel--acting essentially as a "cork in a bottle. " Obstruction of the RNAP secondary channel represents an attractive target for drug discovery. |
788 | 4,740,447 | Микроцин J25 ингибирует связывание нуклеозидтрифосфатов (НТФ). | Антибактериальный пептид микроцин J25 (MccJ25) ингибирует транскрипцию бактериальной РНК-полимеразой (RNAP). Биохимические результаты показывают, что ингибирование транскрипции происходит на уровне захвата НТФ или связывания НТФ с РНК-полимеразой. Генетические исследования указывают на то, что ингибирование транскрипции требует обширного детерминанта, состоящего из более чем 50 остатков аминокислот, расположенного в дополнительном канале РНК-полимеразы (также известного как "канал захвата НТФ" или "пора"). Биофизические данные показывают, что ингибирование транскрипции связано со связыванием MccJ25 в дополнительном канале РНК-полимеразы. Молекулярное моделирование показывает, что связывание MccJ25 в дополнительном канале РНК-полимеразы блокирует этот канал. Мы приходим к выводу, что MccJ25 ингибирует транскрипцию, связываясь внутри и блокируя дополнительный канал РНК-полимеразы — действуя, по сути, как "пробка в бутылке". Блокировка дополнительного канала РНК-полимеразы представляет собой привлекательную цель для разработки лекарственных препаратов. | 1 | Microcin J25 inhibits nucleoside triphosphate (NTP) binding. | The antibacterial peptide microcin J25 (MccJ25) inhibits transcription by bacterial RNA polymerase (RNAP). Biochemical results indicate that inhibition of transcription occurs at the level of NTP uptake or NTP binding by RNAP. Genetic results indicate that inhibition of transcription requires an extensive determinant, comprising more than 50 amino acid residues, within the RNAP secondary channel (also known as the "NTP-uptake channel" or "pore"). Biophysical results indicate that inhibition of transcription involves binding of MccJ25 within the RNAP secondary channel. Molecular modeling indicates that binding of MccJ25 within the RNAP secondary channel obstructs the RNAP secondary channel. We conclude that MccJ25 inhibits transcription by binding within and obstructing the RNAP secondary channel--acting essentially as a "cork in a bottle. " Obstruction of the RNAP secondary channel represents an attractive target for drug discovery. |
789 | 15,493,354 | Микроглия — это врожденный тип иммунных клеток центральной нервной системы. | Недавние исследования ставят под сомнение концепцию, согласно которой микроглия функционирует исключительно в состоянии болезни в центральной нервной системе (ЦНС). Вместо того чтобы просто реагировать на травмы, инфекции или патологии ЦНС, всё больше данных указывает на то, что микроглия формирует структуру ЦНС, совершенствует нейронные схемы и сетевые соединения, а также способствует пластичности. Эти физиологические функции микроглии в нормальной ЦНС начинаются в период развития и продолжаются во взрослом возрасте. В данной работе мы разрабатываем концептуальные основы функций микроглии за пределами нейровоспаления и обсуждаем разнообразный репертуар сигнализации и механизмов коммуникации микроглии, которые важны как в патологиях, так и для нормальной физиологии ЦНС. | 1 | Microglia are an innate immune cell type of the central nervous system. | Recent findings challenge the concept that microglia solely function in disease states in the central nervous system (CNS). Rather than simply reacting to CNS injury, infection, or pathology, emerging lines of evidence indicate that microglia sculpt the structure of the CNS, refine neuronal circuitry and network connectivity, and contribute to plasticity. These physiological functions of microglia in the normal CNS begin during development and persist into maturity. Here, we develop a conceptual framework for functions of microglia beyond neuroinflammation and discuss the rich repertoire of signaling and communication motifs in microglia that are critical both in pathology and for the normal physiology of the CNS. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.