claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
264 | 11,328,820 | Цитруллинированные белки, выводимые во внеклеточных ловушках нейтрофилов, косвенно способствуют поддержанию воспалительного цикла путем индукции аутоантител. | Ранние события, приводящие к развитию ревматоидного артрита (РА), остаются неясными, однако образование аутоантител к цитруллинированным белковым антигенам (ACPA) считается ключевым патогенетическим событием. Нейтрофилы, выделенные у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, демонстрируют усиленное образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), феномен, который приводит к экспозиции аутоантигенов в контексте иммуностимулирующих молекул. Мы исследовали, происходит ли аномальный NETоз при РА, определили его причины и изучили его разрушительные воспалительные последствия. Усиленный NETоз был обнаружен в циркулирующих нейтрофилах и нейтрофилах из синовиальной жидкости пациентов с РА по сравнению с нейтрофилами из здоровых контролей и пациентов с остеоартритом (ОА). Кроме того, нейтрофилы, формирующие сети, инфильтрировали синовиальную ткань при РА, ревматоидные узелки и кожу. NETоз коррелировал с присутствием и уровнями ACPA, а также с системными маркерами воспаления. Сыворотка РА и иммуноглобулиновые фракции от пациентов с РА с высокими уровнями ACPA и/или ревматоидного фактора значительно усиливали NETоз, а сети нейтрофилов, индуцированные этими аутоантителами, демонстрировали уникальный белковый состав. Действительно, в процессе NETоза нейтрофилы внешне экспонировали цитруллинированные аутоантигены, вовлеченные в патогенез РА, а антитела к цитруллинированному виментину сильно индуцировали образование NET. Более того, воспалительные цитокины интерлейкин-17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) вызывали NETоз в нейтрофилах РА. В свою очередь, NETы значительно усиливали воспалительные реакции в синовиальных фибробластах при РА и ОА, включая индукцию IL-6, IL-8, хемокинов и молекул адгезии. Эти наблюдения указывают на роль ускоренного NETоза в патогенезе РА через экспозицию цитруллинированных аутоантигенов и иммуностимулирующих молекул, которые могут способствовать аномальным адаптивным и врожденным иммунным реакциям в суставе и периферии, а также поддерживать патогенные механизмы при этом заболевании. | 1 | Citrullinated proteins externalized in neutrophil extracellular traps act indirectly to perpetuate the inflammatory cycle via induction of autoantibodies. | The early events leading to the development of rheumatoid arthritis (RA) remain unclear, but formation of autoantibodies to citrullinated protein antigens (ACPAs) is considered a key pathogenic event. Neutrophils isolated from patients with various autoimmune diseases display enhanced neutrophil extracellular trap (NET) formation, a phenomenon that exposes autoantigens in the context of immunostimulatory molecules. We investigated whether aberrant NETosis occurs in RA, determined its triggers, and examined its deleterious inflammatory consequences. Enhanced NETosis was observed in circulating and RA synovial fluid neutrophils compared to neutrophils from healthy controls and from patients with osteoarthritis (OA). Further, netting neutrophils infiltrated RA synovial tissue, rheumatoid nodules, and skin. NETosis correlated with ACPA presence and levels and with systemic inflammatory markers. RA sera and immunoglobulin fractions from RA patients with high levels of ACPA and/or rheumatoid factor significantly enhanced NETosis, and the NETs induced by these autoantibodies displayed distinct protein content. Indeed, during NETosis, neutrophils externalized the citrullinated autoantigens implicated in RA pathogenesis, and anti-citrullinated vimentin antibodies potently induced NET formation. Moreover, the inflammatory cytokines interleukin-17A (IL-17A) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) induced NETosis in RA neutrophils. In turn, NETs significantly augmented inflammatory responses in RA and OA synovial fibroblasts, including induction of IL-6, IL-8, chemokines, and adhesion molecules. These observations implicate accelerated NETosis in RA pathogenesis, through externalization of citrullinated autoantigens and immunostimulatory molecules that may promote aberrant adaptive and innate immune responses in the joint and in the periphery, and perpetuate pathogenic mechanisms in this disease. |
265 | 2,033,917 | Клатрин стабилизирует аппарат веретена деления во время митоза. | Клатрин имеет установленную функцию в образовании везикул, которые переносят мембрану и белки внутри клетки. Образование покрытых клатрином везикул происходит непрерывно в неделящихся клетках, но прекращается во время митоза, когда клатрин концентрируется в аппарате веретена деления. Здесь мы показываем, что клатрин стабилизирует волокна митотического веретена, чтобы способствовать конгрессии хромосом. Клатрин связывается с веретеном непосредственно через аминоконцевой домен тяжёлой цепи клатрина. Истощение тяжёлой цепи клатрина с использованием РНК-интерференции удлиняло митоз; волокна кинетохор были дестабилизированы, что приводило к дефектной конгрессии хромосом к метафазной пластинке и к продолжительной активации контрольной точки веретена. Нормальный митоз был восстановлен трискелиями клатрина, но не аминоконцевым доменом тяжёлой цепи клатрина, что указывает на то, что стабилизация волокон кинетохор зависела от уникальной структуры клатрина. Значимость клатрина для нормального митоза может быть релевантной для понимания человеческих раков, связанных с генными слияниями тяжёлой цепи клатрина. | 1 | Clathrin stabilizes the spindle fiber apparatus during mitosis. | Clathrin has an established function in the generation of vesicles that transfer membrane and proteins around the cell. The formation of clathrin-coated vesicles occurs continuously in non-dividing cells, but is shut down during mitosis, when clathrin concentrates at the spindle apparatus. Here, we show that clathrin stabilizes fibres of the mitotic spindle to aid congression of chromosomes. Clathrin bound to the spindle directly by the amino-terminal domain of clathrin heavy chain. Depletion of clathrin heavy chain using RNA interference prolonged mitosis; kinetochore fibres were destabilized, leading to defective congression of chromosomes to the metaphase plate and persistent activation of the spindle checkpoint. Normal mitosis was rescued by clathrin triskelia but not the N-terminal domain of clathrin heavy chain, indicating that stabilization of kinetochore fibres was dependent on the unique structure of clathrin. The importance of clathrin for normal mitosis may be relevant to understanding human cancers that involve gene fusions of clathrin heavy chain. |
266 | 22,405,338 | Привлечение Cnn1 зависит от времени клеточного цикла. | Кинетохоры связывают реплицированные хромосомы с митотическим веретеном и организуют их передачу дочерним клеткам. Связывание кинетохор-веретено и сегрегация хромосом опосредуются многокопийными комплексами KNL1Spc105, MIS12Mtw1 и NDC80Ndc80, которые формируют так называемую сеть KMN. Связывание сети KMN с веретеном регулируется киназами Aurora BIpl1 и MPS1Mps1. Неясно, существуют ли другие механизмы, которые поддерживают активность KMN в течение клеточного цикла. Используя пекарские дрожжи, мы показываем, что белок кинетохора Cnn1 локализуется у основания комплекса Ndc80 и способствует функционально компетентной конфигурации сети KMN. Cnn1 регулирует активность KMN пространственно-временным образом, подавляя взаимодействие между её комплексами. Активность Cnn1 достигает пика в анафазе и обусловлена киназами Cdc28, Mps1 и Ipl1. | 1 | Cnn1 recruitment varies with cell cycle timing. | Kinetochores attach the replicated chromosomes to the mitotic spindle and orchestrate their transmission to the daughter cells. Kinetochore–spindle binding and chromosome segregation are mediated by the multi-copy KNL1Spc105, MIS12Mtw1 and NDC80Ndc80 complexes that form the so-called KMN network. KMN–spindle attachment is regulated by the Aurora BIpl1 and MPS1Mps1 kinases. It is unclear whether other mechanisms exist that support KMN activity during the cell cycle. Using budding yeast, we show that kinetochore protein Cnn1 localizes to the base of the Ndc80 complex and promotes a functionally competent configuration of the KMN network. Cnn1 regulates KMN activity in a spatiotemporal manner by inhibiting the interaction between its complexes. Cnn1 activity peaks in anaphase and is driven by the Cdc28, Mps1 and Ipl1 kinases. |
267 | 5,912,283 | Когнитивно-поведенческая терапия является неэффективным методом лечения бессонницы. | КОНТЕКСТ
Бессонница является распространенным состоянием у пожилых людей и связана с рядом негативных медицинских, социальных и психологических последствий. Предыдущие исследования предполагали положительные результаты как психологического, так и фармакологического лечения, но двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, сравнивающих эффекты этих методов лечения, не проводилось.
ЦЕЛЬ
Изучить краткосрочную и долгосрочную клиническую эффективность когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) и фармакологического лечения у пожилых людей с хронической первичной бессонницей.
ДИЗАЙН, МЕСТО И УЧАСТНИКИ
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 46 взрослых (средний возраст 60,8 года; 22 женщины) с хронической первичной бессонницей, проведенное в период с января 2004 года по декабрь 2005 года в одной норвежской университетской амбулаторной клинике для взрослых и пожилых пациентов.
ВМЕШАТЕЛЬСТВО
Когнитивно-поведенческая терапия (гигиена сна, ограничения сна, контроль стимулов, когнитивная терапия и релаксация; n = 18), снотворное (7,5 мг зопиклона каждую ночь; n = 16) или плацебо (n = 12). Продолжительность всех методов лечения составляла 6 недель, а 2 активных метода лечения сопровождались последующим наблюдением через 6 месяцев.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Амбулаторные клинические данные полисомнографии и дневники сна использовались для определения общего времени бодрствования, общего времени сна, эффективности сна и медленного сна (оценивался только с использованием полисомнографии) на всех 3 этапах оценки.
РЕЗУЛЬТАТЫ
КПТ показала улучшение краткосрочных и долгосрочных результатов по сравнению с зопиклоном в 3 из 4 основных показателей. По большинству показателей зопиклон не отличался от плацебо. Участники, получавшие КПТ, улучшили эффективность сна с 81,4% до лечения до 90,1% через 6 месяцев наблюдения, в то время как в группе зопиклона наблюдалось снижение с 82,3% до 81,9%. Участники группы КПТ проводили значительно больше времени в фазах глубокого сна (стадии 3 и 4) по сравнению с другими группами и меньше времени бодрствовали ночью. Общее время сна было схожим во всех 3 группах; через 6 месяцев участники КПТ имели лучшую эффективность сна по данным полисомнографии по сравнению с участниками, принимающими зопиклон.
ВЫВОД
Эти результаты предполагают, что вмешательства, основанные на КПТ, превосходят лечение зопиклоном как в краткосрочном, так и в долгосрочном управлении бессонницей у пожилых людей.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Идентификатор clinicaltrials.gov: NCT00295386. | 0 | Cognitive behavioral therapy is an ineffective treatment for insomnia | CONTEXT Insomnia is a common condition in older adults and is associated with a number of adverse medical, social, and psychological consequences. Previous research has suggested beneficial outcomes of both psychological and pharmacological treatments, but blinded placebo-controlled trials comparing the effects of these treatments are lacking.
OBJECTIVE To examine short- and long-term clinical efficacy of cognitive behavioral therapy (CBT) and pharmacological treatment in older adults experiencing chronic primary insomnia.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of 46 adults (mean age, 60.8 y; 22 women) with chronic primary insomnia conducted between January 2004 and December 2005 in a single Norwegian university-based outpatient clinic for adults and elderly patients.
INTERVENTION CBT (sleep hygiene, sleep restriction, stimulus control, cognitive therapy, and relaxation; n = 18), sleep medication (7.5-mg zopiclone each night; n = 16), or placebo medication (n = 12). All treatment duration was 6 weeks, and the 2 active treatments were followed up at 6 months.
MAIN OUTCOME MEASURES Ambulant clinical polysomnographic data and sleep diaries were used to determine total wake time, total sleep time, sleep efficiency, and slow-wave sleep (only assessed using polysomnography) on all 3 assessment points.
RESULTS CBT resulted in improved short- and long-term outcomes compared with zopiclone on 3 out of 4 outcome measures. For most outcomes, zopiclone did not differ from placebo. Participants receiving CBT improved their sleep efficiency from 81.4% at pretreatment to 90.1% at 6-month follow-up compared with a decrease from 82.3% to 81.9% in the zopiclone group. Participants in the CBT group spent much more time in slow-wave sleep (stages 3 and 4) compared with those in other groups, and spent less time awake during the night. Total sleep time was similar in all 3 groups; at 6 months, patients receiving CBT had better sleep efficiency using polysomnography than those taking zopiclone.
CONCLUSION These results suggest that interventions based on CBT are superior to zopiclone treatment both in short- and long-term management of insomnia in older adults.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00295386. |
272 | 11,614,737 | Комбинация никотинозаместительной терапии с варениклином или бупропионом является более эффективной через 12 недель лечения по сравнению с монотерапией варениклином. | ВАЖНОСТЬ: Комбинация фармакотерапии для лечения никотиновой зависимости может повысить частоту отказа от курения.
ЦЕЛЬ: Определить эффективность и безопасность варениклина и бупропиона с замедленным высвобождением (SR; комбинированная терапия) по сравнению с варениклином (монотерапия) у курильщиков.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ: Рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с 12-недельным периодом лечения и наблюдением до 52 недели, проведённое с октября 2009 года по апрель 2013 года в трех клинических исследовательских центрах на Среднем Западе. Пятьсот шесть взрослых (≥18 лет) курильщиков были случайным образом распределены, и 315 (62%) завершили исследование.
ИНТЕРВЕНЦИИ: 12 недель приема варениклина и бупропиона SR или варениклина и плацебо.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОКАЗАТЕЛИ: Основным результатом были показатели отказа от курения на 12 неделе, определенные как продолжительная (отсутствие курения с 2 недели после выбранной даты прекращения) абстиненция и 7-дневная точечная (отсутствие курения в последние 7 дней) абстиненция. Вторичными результатами были показатели продолжительной абстиненции и точечной абстиненции на 26 и 52 неделях. Результаты подтверждены биохимически.
РЕЗУЛЬТАТЫ: На 12 неделе 53,0% группы комбинированной терапии достигли продолжительной абстиненции, а 56,2% достигли 7-дневной точечной абстиненции по сравнению с 43,2% и 48,6% в группе монотерапии варениклином (шансы [OR] 1,49; 95% доверительный интервал [CI] 1,05-2,12; P = 0,03 и OR 1,36; 95% CI 0,95-1,93; P = 0,09 соответственно). На 26-й неделе 36,6% группы комбинированной терапии достигли продолжительной абстиненции, а 38,2% — 7-дневной точечной абстиненции по сравнению с 27,6% и 31,9% в группе монотерапии варениклином (OR 1,52; 95% CI 1,04-2,22; P = 0,03 и OR 1,32; 95% CI 0,91-1,91; P = 0,14 соответственно). На 52-й неделе 30,9% группы комбинированной терапии достигли продолжительной абстиненции, а 36,6% — 7-дневной точечной абстиненции по сравнению с 24,5% и 29,2% в группе монотерапии варениклином (OR 1,39; 95% CI 0,93-2,07; P = 0,11 и OR 1,40; 95% CI 0,96-2,05; P = 0,08 соответственно). Участники, получающие комбинированную терапию, чаще сообщали о тревожности (7,2% против 3,1%; P = 0,04) и депрессивных симптомах (3,6% против 0,8%; P = 0,03).
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ: Среди курильщиков комбинированное использование варениклина и бупропиона, по сравнению с одним варениклином, увеличивало частоту продолжительной абстиненции, но не 7-дневной точечной абстиненции на 12 и 26 неделях. Ни один из результатов не был существенно различен через 52 недели. Требуются дальнейшие исследования для определения роли комбинированной терапии в отказе от курения.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: clinicaltrials.gov Identifier: http://clinicaltrials.gov/show/NCT00935818. | 1 | Combination nicotine replacement therapies with varenicline or bupropion are more effective after 12 weeks of reatment compared to varenicline monotherapy. | IMPORTANCE Combining pharmacotherapies for tobacco-dependence treatment may increase smoking abstinence.
OBJECTIVE To determine efficacy and safety of varenicline and bupropion sustained-release (SR; combination therapy) compared with varenicline (monotherapy) in cigarette smokers.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Randomized, blinded, placebo-controlled multicenter clinical trial with a 12-week treatment period and follow-up through week 52 conducted between October 2009 and April 2013 at 3 midwestern clinical research sites. Five hundred six adult (≥18 years) cigarette smokers were randomly assigned and 315 (62%) completed the study.
INTERVENTIONS Twelve weeks of varenicline and bupropion SR or varenicline and placebo.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcome was abstinence rates at week 12, defined as prolonged (no smoking from 2 weeks after the target quit date) abstinence and 7-day point-prevalence (no smoking past 7 days) abstinence. Secondary outcomes were prolonged and point-prevalence smoking abstinence rates at weeks 26 and 52. Outcomes were biochemically confirmed.
RESULTS At 12 weeks, 53.0% of the combination therapy group achieved prolonged smoking abstinence and 56.2% achieved 7-day point-prevalence smoking abstinence compared with 43.2% and 48.6% in varenicline monotherapy (odds ratio [OR], 1.49; 95% CI, 1.05-2.12; P = .03 and OR, 1.36; 95% CI, 0.95-1.93; P = .09, respectively). At 26 weeks, 36.6% of the combination therapy group achieved prolonged and 38.2% achieved 7-day point-prevalence smoking abstinence compared with 27.6% and 31.9% in varenicline monotherapy (OR, 1.52; 95% CI, 1.04-2.22; P = .03 and OR, 1.32; 95% CI, 0.91-1.91; P = .14, respectively). At 52 weeks, 30.9% of the combination therapy group achieved prolonged and 36.6% achieved 7-day point-prevalence smoking abstinence compared with 24.5% and 29.2% in varenicline monotherapy (OR, 1.39; 95% CI, 0.93-2.07; P = .11 and OR, 1.40; 95% CI, 0.96-2.05; P = .08, respectively). Participants receiving combination therapy reported more anxiety (7.2% vs 3.1%; P = .04) and depressive symptoms (3.6% vs 0.8%; P = .03).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among cigarette smokers, combined use of varenicline and bupropion, compared with varenicline alone, increased prolonged abstinence but not 7-day point prevalence at 12 and 26 weeks. Neither outcome was significantly different at 52 weeks. Further research is required to determine the role of combination therapy in smoking cessation.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: http://clinicaltrials.gov/show/NCT00935818. |
277 | 14,376,683 | Вирус желтой мозаики коммелины (ComYMV) имеет три типичных ORF баднавируса, способных кодировать белки массой 23, 15 и 216 кДа. | Необолоченные бацилловидные вирусы являются второй группой растительных вирусов, известной наличием генома, состоящего из кольцевой двухцепочечной ДНК. Мы охарактеризовали вирусную транскрипцию и определили полную последовательность генома вируса Commelina mellow mottle virus (CoYMV), члена этой группы. Анализ вирусной транскрипции показывает, что вирус кодирует единственную терминально-избыточную транскрипцию длиной генома плюс 120 нуклеотидов. Часть транскриптов полиаденилирована, хотя большинство транскриптов не полиаденилировано. Анализ последовательности генома показывает, что размер генома составляет 7489 пар оснований, а транскрибируемая цепь содержит три открытые рамки считывания, способные кодировать белки массой 23, 15 и 216 кДа. Функция белков 25 и 15 кДа неизвестна. Сходство между полипептидом массой 216 кДа и белком оболочки вируса цветной мозаики, а также полипротеином с функциями протеазы/обратной транскриптазы предполагает, что полипептид массой 216 кДа является полипротеином, который подвергается протеолитической обработке с образованием белка вирионной оболочки, протеазы и репликазы (обратной транскриптазы и рибонуклеазы H). Каждая цепь генома CoYMV прерывается специфическими разрывами. Локализация 5'-концов этих разрывов, а также наличие и расположение области на транскрипте CoYMV, способной спариваться с 3'-концом цитозольной инициаторной метиониновой тРНК, согласуются с репликацией методом обратной транскрипции. Мы продемонстрировали, что конструкт, содержащий 1,3 генома CoYMV, становится инфекционным при введении в Commelina diffusa, хозяина для CoYMV, с использованием заражения, опосредованного Agrobacterium. | 1 | Commelina yellow mottle virus (ComYMV) has three typical badnavirus ORFs, capable of encoding proteins 23, 15, and 216 kD. | The non-enveloped bacilliform viruses are the second group of plant viruses known to possess a genome consisting of circular double-stranded DNA. We have characterized the viral transcript and determined the complete sequence of the genome of Commelina mellow mottle virus (CoYMV), a member of this group. Analysis of the viral transcript indicates that the virus encodes a single terminally-redundant genome-length plus 120 nucleotide transcript. A fraction of the transcripts is polyadenylated, although the majority of the transcript is not polyadenylated. Analysis of the genome sequence indicates that the genome is 7489 bp in size and that the transcribed strand contains three open reading frames capable of encoding proteins of 23, 15 and 216 kd. The function of the 25 and 15 kd proteins is unknown. Similarities between the 216 kd polypeptide and the cauliflower mosaic virus coat protein and protease/reverse transcriptase polyprotein suggest that the 216 kd polypeptide is a polyprotein that is proteolytically processed to yield the virion coat protein, a protease, and replicase (reverse transcriptase and ribonuclease H). Each strand of the CoYMV genome is interrupted by site-specific discontinuities. The locations of the 5'-ends of these discontinuities, and the presence and location of a region on the CoYMV transcript capable of annealing with the 3'-end of cytosolic initiator methionine tRNA are consistent with replication by reverse transcription. We have demonstrated that a construct containing 1.3 CoYMV genomes is infective when introduced into Commelina diffusa, the host for CoYMV, using Agrobacterium-mediated infection. |
278 | 14,376,683 | Геном вируса жёлтой мозаики коммелины (ComYMV) состоит из 2140 пар оснований. | Необолоченные бацилловидные вирусы являются второй группой растительных вирусов, известной наличием генома, состоящего из кольцевой двухцепочечной ДНК. Мы охарактеризовали вирусную транскрипцию и определили полную последовательность генома вируса Commelina mellow mottle virus (CoYMV), члена этой группы. Анализ вирусной транскрипции показывает, что вирус кодирует единственную терминально-избыточную транскрипцию длиной генома плюс 120 нуклеотидов. Часть транскриптов полиаденилирована, хотя большинство транскриптов не полиаденилировано. Анализ последовательности генома показывает, что размер генома составляет 7489 пар оснований, а транскрибируемая цепь содержит три открытые рамки считывания, способные кодировать белки массой 23, 15 и 216 кДа. Функция белков 25 и 15 кДа неизвестна. Сходство между полипептидом массой 216 кДа и белком оболочки вируса цветной мозаики, а также полипротеином с функциями протеазы/обратной транскриптазы предполагает, что полипептид массой 216 кДа является полипротеином, который подвергается протеолитической обработке с образованием белка вирионной оболочки, протеазы и репликазы (обратной транскриптазы и рибонуклеазы H). Каждая цепь генома CoYMV прерывается специфическими разрывами. Локализация 5'-концов этих разрывов, а также наличие и расположение области на транскрипте CoYMV, способной спариваться с 3'-концом цитозольной инициаторной метиониновой тРНК, согласуются с репликацией методом обратной транскрипции. Мы продемонстрировали, что конструкт, содержащий 1,3 генома CoYMV, становится инфекционным при введении в Commelina diffusa, хозяина для CoYMV, с использованием заражения, опосредованного Agrobacterium. | 0 | Commelina yellow mottle virus' (ComYMV) genome consists of 2140 baise pairs. | The non-enveloped bacilliform viruses are the second group of plant viruses known to possess a genome consisting of circular double-stranded DNA. We have characterized the viral transcript and determined the complete sequence of the genome of Commelina mellow mottle virus (CoYMV), a member of this group. Analysis of the viral transcript indicates that the virus encodes a single terminally-redundant genome-length plus 120 nucleotide transcript. A fraction of the transcripts is polyadenylated, although the majority of the transcript is not polyadenylated. Analysis of the genome sequence indicates that the genome is 7489 bp in size and that the transcribed strand contains three open reading frames capable of encoding proteins of 23, 15 and 216 kd. The function of the 25 and 15 kd proteins is unknown. Similarities between the 216 kd polypeptide and the cauliflower mosaic virus coat protein and protease/reverse transcriptase polyprotein suggest that the 216 kd polypeptide is a polyprotein that is proteolytically processed to yield the virion coat protein, a protease, and replicase (reverse transcriptase and ribonuclease H). Each strand of the CoYMV genome is interrupted by site-specific discontinuities. The locations of the 5'-ends of these discontinuities, and the presence and location of a region on the CoYMV transcript capable of annealing with the 3'-end of cytosolic initiator methionine tRNA are consistent with replication by reverse transcription. We have demonstrated that a construct containing 1.3 CoYMV genomes is infective when introduced into Commelina diffusa, the host for CoYMV, using Agrobacterium-mediated infection. |
280 | 25,001,628 | Сравнительный анализ транскриптомов выявил новые белки тромбоцитов со структурными особенностями, предполагающими их роль в функции тромбоцитов. | Чтобы выявить ранее неизвестные рецепторы тромбоцитов, мы сравнили транскриптомы мегакариоцитов (МК) и эритробластов (ЭБ), дифференцированных in vitro. РНК была получена из очищенных, биологически спаренных культур МК и ЭБ и проанализирована с использованием кДНК-микромассивов. Биоинформационный анализ генов, усиленно экспрессирующихся в МК, выявил 151 транскрипт, кодирующий белки с трансмембранным доменом. Хотя многие из них были известными генами тромбоцитов, также были обнаружены ранее неизвестные или малоизученные транскрипты. Многие из этих транскриптов, включая G6b, G6f, LRRC32, LAT2 и рецептор, сопряженный с G-белком, SUCNR1, кодируют белки, чьи структурные особенности или функции указывают на их возможное участие в регуляции функции тромбоцитов. Иммуноблотинг на тромбоцитах подтвердил наличие кодируемых белков, а проточная цитометрия подтвердила экспрессию G6b, G6f и LRRC32 на поверхности тромбоцитов. Сравнительный анализ экспрессии в тромбоцитах и других клетках крови показал, что G6b, G6f и LRRC32 ограничены тромбоцитарным рядом, тогда как LAT2 и SUCNR1 также были обнаружены в других клетках крови. Идентификация рецептора сукцината SUCNR1 в тромбоцитах представляет особый интерес, так как физиологически значимые концентрации сукцината, как было показано, усиливают действие низких доз различных агонистов тромбоцитов. | 1 | Comparative transcriptome analysis identified new platelet proteins with structural features suggesting a role in platelet function. | To identify previously unknown platelet receptors we compared the transcriptomes of in vitro differentiated megakaryocytes (MKs) and erythroblasts (EBs). RNA was obtained from purified, biologically paired MK and EB cultures and compared using cDNA microarrays. Bioinformatical analysis of MK-up-regulated genes identified 151 transcripts encoding transmembrane domain-containing proteins. Although many of these were known platelet genes, a number of previously unidentified or poorly characterized transcripts were also detected. Many of these transcripts, including G6b, G6f, LRRC32, LAT2, and the G protein-coupled receptor SUCNR1, encode proteins with structural features or functions that suggest they may be involved in the modulation of platelet function. Immunoblotting on platelets confirmed the presence of the encoded proteins, and flow cytometric analysis confirmed the expression of G6b, G6f, and LRRC32 on the surface of platelets. Through comparative analysis of expression in platelets and other blood cells we demonstrated that G6b, G6f, and LRRC32 are restricted to the platelet lineage, whereas LAT2 and SUCNR1 were also detected in other blood cells. The identification of the succinate receptor SUCNR1 in platelets is of particular interest, because physiologically relevant concentrations of succinate were shown to potentiate the effect of low doses of a variety of platelet agonists. |
283 | 1,974,176 | Потребление цельных фруктов увеличивает риск развития диабета 2 типа. | ЦЕЛЬ
Определить, различаются ли отдельные фрукты по связи с риском развития сахарного диабета 2 типа.
ДИЗАЙН
Проспективное лонгитудинальное когортное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Медицинские работники в Соединённых Штатах.
УЧАСТНИКИ
66 105 женщин из исследования здоровья медсестёр (1984-2008 гг.), 85 104 женщины из исследования здоровья медсестёр II (1991-2009 гг.) и 36 173 мужчины из исследования здоровья медицинских работников (1986-2008 гг.), которые на начальном этапе исследований не имели серьёзных хронических заболеваний.
ОСНОВНОЙ ИЗМЕРЯЕМЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ
Случаи диабета 2 типа, выявленные путём самостоятельного отчёта участников и подтверждённые дополнительными опросниками.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 3 464 641 года наблюдения у 12 198 участников был диагностирован диабет 2 типа. После корректировок на личные, поведенческие и диетические факторы риска диабета общий скорректированный относительный риск диабета 2 типа для каждых трёх порций/неделю потребления цельных фруктов составил 0,98 (95% доверительный интервал 0,97 [исправлено] до 0,99). После взаимной коррекции для отдельных видов фруктов скорректированные относительные риски диабета 2 типа для каждых трёх порций/неделю были следующими: 0,74 (0,66 до 0,83) для черники, 0,88 (0,83 до 0,93) для винограда и изюма, 0,89 (0,79 до 1,01) для чернослива, 0,93 (0,90 до 0,96) для яблок и груш, 0,95 (0,91 до 0,98) для бананов, 0,95 (0,91 до 0,99) для грейпфрута, 0,97 (0,92 до 1,02) для персиков, слив и абрикосов, 0,99 (0,95 до 1,03) для апельсинов, 1,03 (0,96 до 1,10) для клубники и 1,10 (1,02 до 1,18) для дыни канталупы. Общий скорректированный относительный риск для аналогичного увеличения потребления фруктового сока составил 1,08 (1,05 до 1,11). Связь с риском диабета 2 типа значительно различалась между отдельными фруктами (P<0,001 во всех когортах).
ВЫВОД
Наши результаты указывают на наличие гетерогенности в связи между потреблением отдельных фруктов и риском диабета 2 типа. Более высокое потребление определённых цельных фруктов, особенно черники, винограда и яблок, имеет значительную связь с более низким риском диабета 2 типа, тогда как более высокое потребление фруктового сока связано с повышенным риском. | 0 | Consumption of whole fruits increases the risk of type 2 diabetes. | OBJECTIVE To determine whether individual fruits are differentially associated with risk of type 2 diabetes.
DESIGN Prospective longitudinal cohort study.
SETTING Health professionals in the United States.
PARTICIPANTS 66,105 women from the Nurses' Health Study (1984-2008), 85,104 women from the Nurses' Health Study II (1991-2009), and 36,173 men from the Health Professionals Follow-up Study (1986-2008) who were free of major chronic diseases at baseline in these studies.
MAIN OUTCOME MEASURE Incident cases of type 2 diabetes, identified through self report and confirmed by supplementary questionnaires.
RESULTS During 3,464,641 person years of follow-up, 12,198 participants developed type 2 diabetes. After adjustment for personal, lifestyle, and dietary risk factors of diabetes, the pooled hazard ratio of type 2 diabetes for every three servings/week of total whole fruit consumption was 0.98 (95% confidence interval 0.97 [corrected] to 0.99). With mutual adjustment of individual fruits, the pooled hazard ratios of type 2 diabetes for every three servings/week were 0.74 (0.66 to 0.83) for blueberries, 0.88 (0.83 to 0.93) for grapes and raisins, 0.89 (0.79 to 1.01) for prunes, 0.93 (0.90 to 0.96) for apples and pears, 0.95 (0.91 to 0.98) for bananas, 0.95 (0.91 to 0.99) for grapefruit, 0.97 (0.92 to 1.02) for peaches, plums, and apricots, 0.99 (0.95 to 1.03) for oranges, 1.03 (0.96 to 1.10) for strawberries, and 1.10 (1.02 to 1.18) for cantaloupe. The pooled hazard ratio for the same increment in fruit juice consumption was 1.08 (1.05 to 1.11). The associations with risk of type 2 diabetes differed significantly among individual fruits (P<0.001 in all cohorts).
CONCLUSION Our findings suggest the presence of heterogeneity in the associations between individual fruit consumption and risk of type 2 diabetes. Greater consumption of specific whole fruits, particularly blueberries, grapes, and apples, is significantly associated with a lower risk of type 2 diabetes, whereas greater consumption of fruit juice is associated with a higher risk. |
286 | 4,709,641 | Преобразование apoE4 в apoE3 с помощью редактирования генов предотвращает патологию, связанную с apoE4, в нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. | Усилия по разработке лекарств для лечения болезни Альцгеймера (БА) показали обнадеживающие результаты в исследованиях на животных, но потерпели неудачу в клинических испытаниях на людях, что указывает на насущную необходимость изучения БА в моделях на основе человеческих систем. Используя нейроны человека, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, которые экспрессировали аполипопротеин E4 (ApoE4) — вариант продукта гена APOE и основной генетический фактор риска для БА, мы продемонстрировали, что нейроны, экспрессирующие ApoE4, имели повышенные уровни фосфорилирования тау-белка, не связанные с увеличенной продукцией амилоид-β (Aβ) пептидов, и проявляли дегенерацию ГАМК-эргических нейронов. ApoE4 увеличивал продукцию Aβ в человеческих, но не в мышиных нейронах. Преобразование ApoE4 в ApoE3 методом редактирования генов устраняло эти фенотипы, указывая на специфическое влияние ApoE4. Нейроны, лишенные APOE, вели себя схожим образом с нейронами, экспрессирующими ApoE3, а введение ApoE4 вновь вызывало патологические фенотипы, что свидетельствует о приобретении токсичных эффектов ApoE4. Лечение нейронов, экспрессирующих ApoE4, с помощью небольшого молекулярного корректора структуры уменьшало вредные эффекты, тем самым демонстрируя, что коррекция патогенной конформации ApoE4 является перспективным терапевтическим подходом для БА, связанной с ApoE4. | 1 | Converting apoE4 to apoE3 by gene editing prevents the pathology associated with apoE4 in human iPSCderived neurons. | Efforts to develop drugs for Alzheimer's disease (AD) have shown promise in animal studies, only to fail in human trials, suggesting a pressing need to study AD in human model systems. Using human neurons derived from induced pluripotent stem cells that expressed apolipoprotein E4 (ApoE4), a variant of the APOE gene product and the major genetic risk factor for AD, we demonstrated that ApoE4-expressing neurons had higher levels of tau phosphorylation, unrelated to their increased production of amyloid-β (Aβ) peptides, and that they displayed GABAergic neuron degeneration. ApoE4 increased Aβ production in human, but not in mouse, neurons. Converting ApoE4 to ApoE3 by gene editing rescued these phenotypes, indicating the specific effects of ApoE4. Neurons that lacked APOE behaved similarly to those expressing ApoE3, and the introduction of ApoE4 expression recapitulated the pathological phenotypes, suggesting a gain of toxic effects from ApoE4. Treatment of ApoE4-expressing neurons with a small-molecule structure corrector ameliorated the detrimental effects, thus showing that correcting the pathogenic conformation of ApoE4 is a viable therapeutic approach for ApoE4-related AD. |
287 | 4,709,641 | Конверсия apoE4 в apoE3 с использованием генного редактирования ухудшает патологию, связанную с apoE4, в нейронах, полученных из человеческих iPSC. | Усилия по разработке лекарств для лечения болезни Альцгеймера (БА) показали обнадеживающие результаты в исследованиях на животных, но потерпели неудачу в клинических испытаниях на людях, что указывает на насущную необходимость изучения БА в моделях на основе человеческих систем. Используя нейроны человека, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, которые экспрессировали аполипопротеин E4 (ApoE4) — вариант продукта гена APOE и основной генетический фактор риска для БА, мы продемонстрировали, что нейроны, экспрессирующие ApoE4, имели повышенные уровни фосфорилирования тау-белка, не связанные с увеличенной продукцией амилоид-β (Aβ) пептидов, и проявляли дегенерацию ГАМК-эргических нейронов. ApoE4 увеличивал продукцию Aβ в человеческих, но не в мышиных нейронах. Преобразование ApoE4 в ApoE3 методом редактирования генов устраняло эти фенотипы, указывая на специфическое влияние ApoE4. Нейроны, лишенные APOE, вели себя схожим образом с нейронами, экспрессирующими ApoE3, а введение ApoE4 вновь вызывало патологические фенотипы, что свидетельствует о приобретении токсичных эффектов ApoE4. Лечение нейронов, экспрессирующих ApoE4, с помощью небольшого молекулярного корректора структуры уменьшало вредные эффекты, тем самым демонстрируя, что коррекция патогенной конформации ApoE4 является перспективным терапевтическим подходом для БА, связанной с ApoE4. | 0 | Converting apoE4 to apoE3 by gene editing worsens the pathology associated with apoE4 in human iPSCderived neurons. | Efforts to develop drugs for Alzheimer's disease (AD) have shown promise in animal studies, only to fail in human trials, suggesting a pressing need to study AD in human model systems. Using human neurons derived from induced pluripotent stem cells that expressed apolipoprotein E4 (ApoE4), a variant of the APOE gene product and the major genetic risk factor for AD, we demonstrated that ApoE4-expressing neurons had higher levels of tau phosphorylation, unrelated to their increased production of amyloid-β (Aβ) peptides, and that they displayed GABAergic neuron degeneration. ApoE4 increased Aβ production in human, but not in mouse, neurons. Converting ApoE4 to ApoE3 by gene editing rescued these phenotypes, indicating the specific effects of ApoE4. Neurons that lacked APOE behaved similarly to those expressing ApoE3, and the introduction of ApoE4 expression recapitulated the pathological phenotypes, suggesting a gain of toxic effects from ApoE4. Treatment of ApoE4-expressing neurons with a small-molecule structure corrector ameliorated the detrimental effects, thus showing that correcting the pathogenic conformation of ApoE4 is a viable therapeutic approach for ApoE4-related AD. |
290 | 15,048,300 | Оценки экономической эффективности на основе данных cRCT точно отражают цены для пациентов в реальной клинической практике. | ФОН Данные об абсолютных рисках исходов и схемах использования лекарств в анализах рентабельности часто основываются на рандомизированных клинических испытаниях (РКИ). Целью данного исследования было оценить внешнюю валидность опубликованных исследований рентабельности, сравнив данные, использованные в этих исследованиях (обычно основанных на РКИ), с наблюдательными данными из реальной клинической практики. В качестве примера были использованы селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ В исследовании использовалась База данных британской общей практики (GPRD) для оценки характеристик воздействия и индивидуальной вероятности верхних желудочно-кишечных (ЖКТ) событий при текущем использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или коксибов. Была разработана базовая модель рентабельности, оценивающая две альтернативные стратегии: назначение традиционных НПВП или коксибов. Результаты включали верхние ЖКТ-события, зарегистрированные в GPRD, и госпитализации из-за верхних ЖКТ-событий, зарегистрированные в национальном регистре госпитализаций (Hospital Episode Statistics), связанном с GPRD. Стоимость рецептов основывалась на количестве выписанных таблеток, зарегистрированных в GPRD, и данных о стоимости из Британской национальной фармакопеи за 2006 год. Популяция исследования включала более 1 миллиона пациентов, которым были выписаны традиционные НПВП или коксибы. Только меньшинство пациентов использовало препараты длительно и ежедневно (34,5% для традиционных НПВП и 44,2% для коксибов), тогда как в РКИ для коксибов требовалось ежедневное использование минимум 6-9 месяцев. Средняя стоимость предотвращения одного верхнего ЖКТ-события, зарегистрированного в GPRD, составляла 104 тыс. долларов (варьировалась от 64 тыс. долларов при длительном ежедневном использовании до 182 тыс. долларов при прерывистом использовании) и 298 тыс. долларов за госпитализации. Средние затраты (на события по данным GPRD) за календарное время составляли 58 тыс. долларов в период 1990-1993 годов и 174 тыс. долларов в период 2002-2005 годов. Используя данные РКИ вместо данных GPRD для вероятностей событий, средняя стоимость составляла 16 тыс. долларов для РКИ VIGOR и 20 тыс. долларов для РКИ CLASS.
ВЫВОДЫ Опубликованные анализы рентабельности коксибов не обладали внешней валидностью, не отражали пациентов в реальной клинической практике и не должны были использоваться для формирования политик назначения препаратов. Внешняя валидность должна быть явным требованием для анализов рентабельности. | 0 | Cost effectiveness evaluations based on cRCT data accurately reflect prices for patients in actual clinical practice. | BACKGROUND Data on absolute risks of outcomes and patterns of drug use in cost-effectiveness analyses are often based on randomised clinical trials (RCTs). The objective of this study was to evaluate the external validity of published cost-effectiveness studies by comparing the data used in these studies (typically based on RCTs) to observational data from actual clinical practice. Selective Cox-2 inhibitors (coxibs) were used as an example.
METHODS AND FINDINGS The UK General Practice Research Database (GPRD) was used to estimate the exposure characteristics and individual probabilities of upper gastrointestinal (GI) events during current exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or coxibs. A basic cost-effectiveness model was developed evaluating two alternative strategies: prescription of a conventional NSAID or coxib. Outcomes included upper GI events as recorded in GPRD and hospitalisation for upper GI events recorded in the national registry of hospitalisations (Hospital Episode Statistics) linked to GPRD. Prescription costs were based on the prescribed number of tables as recorded in GPRD and the 2006 cost data from the British National Formulary. The study population included over 1 million patients prescribed conventional NSAIDs or coxibs. Only a minority of patients used the drugs long-term and daily (34.5% of conventional NSAIDs and 44.2% of coxibs), whereas coxib RCTs required daily use for at least 6-9 months. The mean cost of preventing one upper GI event as recorded in GPRD was US$104k (ranging from US$64k with long-term daily use to US$182k with intermittent use) and US$298k for hospitalizations. The mean costs (for GPRD events) over calendar time were US$58k during 1990-1993 and US$174k during 2002-2005. Using RCT data rather than GPRD data for event probabilities, the mean cost was US$16k with the VIGOR RCT and US$20k with the CLASS RCT.
CONCLUSIONS The published cost-effectiveness analyses of coxibs lacked external validity, did not represent patients in actual clinical practice, and should not have been used to inform prescribing policies. External validity should be an explicit requirement for cost-effectiveness analyses. |
292 | 15,048,300 | Оценки экономической эффективности, основанные на данных cRCT, не имеют внешней валидности. | ФОН Данные об абсолютных рисках исходов и схемах использования лекарств в анализах рентабельности часто основываются на рандомизированных клинических испытаниях (РКИ). Целью данного исследования было оценить внешнюю валидность опубликованных исследований рентабельности, сравнив данные, использованные в этих исследованиях (обычно основанных на РКИ), с наблюдательными данными из реальной клинической практики. В качестве примера были использованы селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ В исследовании использовалась База данных британской общей практики (GPRD) для оценки характеристик воздействия и индивидуальной вероятности верхних желудочно-кишечных (ЖКТ) событий при текущем использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или коксибов. Была разработана базовая модель рентабельности, оценивающая две альтернативные стратегии: назначение традиционных НПВП или коксибов. Результаты включали верхние ЖКТ-события, зарегистрированные в GPRD, и госпитализации из-за верхних ЖКТ-событий, зарегистрированные в национальном регистре госпитализаций (Hospital Episode Statistics), связанном с GPRD. Стоимость рецептов основывалась на количестве выписанных таблеток, зарегистрированных в GPRD, и данных о стоимости из Британской национальной фармакопеи за 2006 год. Популяция исследования включала более 1 миллиона пациентов, которым были выписаны традиционные НПВП или коксибы. Только меньшинство пациентов использовало препараты длительно и ежедневно (34,5% для традиционных НПВП и 44,2% для коксибов), тогда как в РКИ для коксибов требовалось ежедневное использование минимум 6-9 месяцев. Средняя стоимость предотвращения одного верхнего ЖКТ-события, зарегистрированного в GPRD, составляла 104 тыс. долларов (варьировалась от 64 тыс. долларов при длительном ежедневном использовании до 182 тыс. долларов при прерывистом использовании) и 298 тыс. долларов за госпитализации. Средние затраты (на события по данным GPRD) за календарное время составляли 58 тыс. долларов в период 1990-1993 годов и 174 тыс. долларов в период 2002-2005 годов. Используя данные РКИ вместо данных GPRD для вероятностей событий, средняя стоимость составляла 16 тыс. долларов для РКИ VIGOR и 20 тыс. долларов для РКИ CLASS.
ВЫВОДЫ Опубликованные анализы рентабельности коксибов не обладали внешней валидностью, не отражали пациентов в реальной клинической практике и не должны были использоваться для формирования политик назначения препаратов. Внешняя валидность должна быть явным требованием для анализов рентабельности. | 1 | Cost effectiveness evaluations based on cRCT data lack external validity. | BACKGROUND Data on absolute risks of outcomes and patterns of drug use in cost-effectiveness analyses are often based on randomised clinical trials (RCTs). The objective of this study was to evaluate the external validity of published cost-effectiveness studies by comparing the data used in these studies (typically based on RCTs) to observational data from actual clinical practice. Selective Cox-2 inhibitors (coxibs) were used as an example.
METHODS AND FINDINGS The UK General Practice Research Database (GPRD) was used to estimate the exposure characteristics and individual probabilities of upper gastrointestinal (GI) events during current exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or coxibs. A basic cost-effectiveness model was developed evaluating two alternative strategies: prescription of a conventional NSAID or coxib. Outcomes included upper GI events as recorded in GPRD and hospitalisation for upper GI events recorded in the national registry of hospitalisations (Hospital Episode Statistics) linked to GPRD. Prescription costs were based on the prescribed number of tables as recorded in GPRD and the 2006 cost data from the British National Formulary. The study population included over 1 million patients prescribed conventional NSAIDs or coxibs. Only a minority of patients used the drugs long-term and daily (34.5% of conventional NSAIDs and 44.2% of coxibs), whereas coxib RCTs required daily use for at least 6-9 months. The mean cost of preventing one upper GI event as recorded in GPRD was US$104k (ranging from US$64k with long-term daily use to US$182k with intermittent use) and US$298k for hospitalizations. The mean costs (for GPRD events) over calendar time were US$58k during 1990-1993 and US$174k during 2002-2005. Using RCT data rather than GPRD data for event probabilities, the mean cost was US$16k with the VIGOR RCT and US$20k with the CLASS RCT.
CONCLUSIONS The published cost-effectiveness analyses of coxibs lacked external validity, did not represent patients in actual clinical practice, and should not have been used to inform prescribing policies. External validity should be an explicit requirement for cost-effectiveness analyses. |
296 | 4,398,832 | Разрушение циклина А2 необходимо для перехода от нестабильных к стабильным kt-mt соединениям в митозе. | Наиболее заметным событием в клеточном цикле является выравнивание хромосом в метафазе. Выравнивание хромосом способствует точному распределению за счет формирования двунаправленных прикреплений кинетохор к микротрубочкам веретена деления. Примечательно, что на ранней стадии митоза (прометафаза) существует множество ошибок в прикреплении кинетохор к микротрубочкам (k-MT), и сохранение этих ошибок является основной причиной неправильного распределения хромосом в анеуплоидных опухолевых клетках человека, которые постоянно неправильно распределяют целые хромосомы и демонстрируют хромосомную нестабильность. Как достигается надежная коррекция ошибок в прометафазе, обеспечивая митоз без ошибок, остается неизвестным. Здесь мы показываем, что прикрепления k-MT в клетках на стадии прометафазы значительно менее стабильны, чем в клетках на стадии метафазы. Переход к более стабильным прикреплениям k-MT в метафазе требует зависящего от протеасомы разрушения циклина A в прометафазе. Сохранение экспрессии циклина A предотвращает стабилизацию k-MT даже в клетках с выровненными хромосомами. Напротив, прикрепления k-MT преждевременно стабилизируются в клетках с дефицитом циклина A. Таким образом, клетки, лишенные циклина A, демонстрируют более высокие уровни неправильного распределения хромосом. Следовательно, стабильность прикреплений k-MT значительно возрастает скоординированным образом среди всех хромосом по мере того, как клетки переходят от прометафазы к метафазе. Циклин A создает клеточную среду, способствующую отсоединению микротрубочек от кинетохор в прометафазе, чтобы обеспечить эффективную коррекцию ошибок и точное распределение хромосом. | 1 | Cyclin A2 destruction is necessary to switch from unstable to stable kt-mt attachments in mitosis. | The most conspicuous event in the cell cycle is the alignment of chromosomes in metaphase. Chromosome alignment fosters faithful segregation through the formation of bi-oriented attachments of kinetochores to spindle microtubules. Notably, numerous kinetochore-microtubule (k-MT) attachment errors are present in early mitosis (prometaphase), and the persistence of those errors is the leading cause of chromosome mis-segregation in aneuploid human tumour cells that continually mis-segregate whole chromosomes and display chromosomal instability. How robust error correction is achieved in prometaphase to ensure error-free mitosis remains unknown. Here we show that k-MT attachments in prometaphase cells are considerably less stable than in metaphase cells. The switch to more stable k-MT attachments in metaphase requires the proteasome-dependent destruction of cyclin A in prometaphase. Persistent cyclin A expression prevents k-MT stabilization even in cells with aligned chromosomes. By contrast, k-MTs are prematurely stabilized in cyclin-A-deficient cells. Consequently, cells lacking cyclin A display higher rates of chromosome mis-segregation. Thus, the stability of k-MT attachments increases decisively in a coordinated fashion among all chromosomes as cells transit from prometaphase to metaphase. Cyclin A creates a cellular environment that promotes microtubule detachment from kinetochores in prometaphase to ensure efficient error correction and faithful chromosome segregation. |
299 | 39,381,118 | Цитохром c переносится из цитозоля в межмембранное пространство митохондрий во время апоптоза. | Апоптоз, который протекает через митохондриальный путь, включает повышение проницаемости внешней мембраны митохондрий (MOMP), ответственное за высвобождение цитохрома c и других белков межмембранного пространства митохондрий. Этот важный этап контролируется и осуществляется белками семейства Bcl-2. Для MOMP необходимы проапоптотические белки Bax и Bak, в то время как антиапоптотические белки семейства Bcl-2, включая Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 и другие, препятствуют MOMP. Различные проапоптотические белки, содержащие только домен BH3, действуют, чтобы нарушить функцию антиапоптотических членов семейства Bcl-2 и/или активировать Bax и Bak. Здесь мы обсуждаем новую точку зрения, предложенную Certo и соавторами в этом выпуске журнала Cancer Cell, о том, как эти взаимодействия приводят к MOMP и апоптозу. | 0 | Cytochrome c is transferred from cytosol to the mitochondrial intermembrane space during apoptosis. | Apoptosis that proceeds via the mitochondrial pathway involves mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), responsible for the release of cytochrome c and other proteins of the mitochondrial intermembrane space. This essential step is controlled and mediated by proteins of the Bcl-2 family. The proapoptotic proteins Bax and Bak are required for MOMP, while the antiapoptotic Bcl-2 proteins, including Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, and others, prevent MOMP. Different proapoptotic BH3-only proteins act to interfere with the function of the antiapoptotic Bcl-2 members and/or activate Bax and Bak. Here, we discuss an emerging view, proposed by Certo et al. in this issue of Cancer Cell, on how these interactions result in MOMP and apoptosis. |
305 | 14,797,520 | Белки DRD1 обеспечивают транскрипцию Pol V in vivo. | Ядерная транскрипция не ограничивается генами, но происходит по всему межгенному и некодирующему пространству эукариотических геномов. Функциональное значение этой широко распространенной некодирующей транскрипции в основном остается неизвестным. Мы показали, что РНК-полимераза IVb/Pol V у Arabidopsis, многосубъединичный ядерный фермент, необходимый для индуцированного малым интерферирующим РНК (siRNA) подавления активности транспозонов и других повторов, транскрибирует межгенные и некодирующие последовательности, тем самым способствуя образованию гетерохроматина и подавлению перекрывающихся и прилегающих генов. Для транскрипции Pol IVb/Pol V требуется белок ремоделирования хроматина DRD1, но она независима от биогенеза siRNA. Однако для подавления транспозонов требуются как транскрипция Pol IVb/Pol V, так и производство siRNA, что позволяет предположить, что Pol IVb/Pol V генерирует РНК или хроматиновые структуры, которые служат матрицами для комплексов формирования гетерохроматина, регулируемого siRNA. Функция Pol IVb/Pol V предоставляет решение парадокса эпигенетического контроля: необходимость транскрипции для транскрипционного подавления той же области. | 1 | DRD1 proteins enable Pol V transcription in vivo. | Nuclear transcription is not restricted to genes but occurs throughout the intergenic and noncoding space of eukaryotic genomes. The functional significance of this widespread noncoding transcription is mostly unknown. We show that Arabidopsis RNA polymerase IVb/Pol V, a multisubunit nuclear enzyme required for siRNA-mediated gene silencing of transposons and other repeats, transcribes intergenic and noncoding sequences, thereby facilitating heterochromatin formation and silencing of overlapping and adjacent genes. Pol IVb/Pol V transcription requires the chromatin-remodeling protein DRD1 but is independent of siRNA biogenesis. However, Pol IVb/Pol V transcription and siRNA production are both required to silence transposons, suggesting that Pol IVb/Pol V generates RNAs or chromatin structures that serve as scaffolds for siRNA-mediated heterochromatin-forming complexes. Pol IVb/Pol V function provides a solution to a paradox of epigenetic control: the need for transcription in order to transcriptionally silence the same region. |
306 | 7,821,634 | DUSP4 снижает апоптоз. | Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) вызывает патологический полный ответ (pCR) примерно у 30% пациентов с раком молочной железы. Однако у многих пациентов после химиотерапии сохраняется остаточный рак, что связано с более высоким риском метастатического рецидива и худшим прогнозом по сравнению с теми, кто достигает pCR. Мы предположили, что молекулярное профилирование опухолей после НХТ выявит гены, связанные с лекарственной устойчивостью. Для профилирования хирургически удаленных раковых опухолей молочной железы после НХТ использовался метод цифрового подсчета транскриптов. Низкие концентрации двойной специфичности белковой фосфатазы 4 (DUSP4), фосфатазы ERK, коррелировали с высокой пролиферацией опухолевых клеток после НХТ и статусом базальноподобного рака молочной железы (BLBC). BLBC характеризовался более высокой метилированием промотора DUSP4 и экспрессией генов, связанными с активацией пути Ras-ERK, по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. Повышенная экспрессия DUSP4 усиливала химиотерапией-ассоциированную апоптозу, в то время как снижение уровня DUSP4 ослабляло ответ на химиотерапию. Снижение экспрессии DUSP4 в первичных опухолях после НХТ было связано с рефрактерным лечению высоким уровнем Ki-67 и более короткой безрецидивной выживаемостью. Наконец, ингибирование митоген-активируемой киназы 2 (MEK) синергически работало с лечением докцетакселом в моделях BLBC на ксенографтах. Таким образом, снижение регуляции DUSP4 активирует путь Ras-ERK в BLBC, что приводит к ослабленному ответу на противораковую химиотерапию. | 0 | DUSP4 decreases apoptosis. | Neoadjuvant chemotherapy (NAC) induces a pathological complete response (pCR) in ∼30% of patients with breast cancer. However, many patients have residual cancer after chemotherapy, which correlates with a higher risk of metastatic recurrence and poorer outcome than those who achieve a pCR. We hypothesized that molecular profiling of tumors after NAC would identify genes associated with drug resistance. Digital transcript counting was used to profile surgically resected breast cancers after NAC. Low concentrations of dual specificity protein phosphatase 4 (DUSP4), an ERK phosphatase, correlated with high post-NAC tumor cell proliferation and with basal-like breast cancer (BLBC) status. BLBC had higher DUSP4 promoter methylation and gene expression patterns of Ras-ERK pathway activation relative to other breast cancer subtypes. DUSP4 overexpression increased chemotherapy-induced apoptosis, whereas DUSP4 depletion dampened the response to chemotherapy. Reduced DUSP4 expression in primary tumors after NAC was associated with treatment-refractory high Ki-67 scores and shorter recurrence-free survival. Finally, inhibition of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) synergized with docetaxel treatment in BLBC xenografts. Thus, DUSP4 downregulation activates the Ras-ERK pathway in BLBC, resulting in an attenuated response to anti-cancer chemotherapy. |
308 | 7,821,634 | Снижение регуляции DUSP4 деактивирует путь Ras-ERK. | Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) вызывает патологический полный ответ (pCR) примерно у 30% пациентов с раком молочной железы. Однако у многих пациентов после химиотерапии сохраняется остаточный рак, что связано с более высоким риском метастатического рецидива и худшим прогнозом по сравнению с теми, кто достигает pCR. Мы предположили, что молекулярное профилирование опухолей после НХТ выявит гены, связанные с лекарственной устойчивостью. Для профилирования хирургически удаленных раковых опухолей молочной железы после НХТ использовался метод цифрового подсчета транскриптов. Низкие концентрации двойной специфичности белковой фосфатазы 4 (DUSP4), фосфатазы ERK, коррелировали с высокой пролиферацией опухолевых клеток после НХТ и статусом базальноподобного рака молочной железы (BLBC). BLBC характеризовался более высокой метилированием промотора DUSP4 и экспрессией генов, связанными с активацией пути Ras-ERK, по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. Повышенная экспрессия DUSP4 усиливала химиотерапией-ассоциированную апоптозу, в то время как снижение уровня DUSP4 ослабляло ответ на химиотерапию. Снижение экспрессии DUSP4 в первичных опухолях после НХТ было связано с рефрактерным лечению высоким уровнем Ki-67 и более короткой безрецидивной выживаемостью. Наконец, ингибирование митоген-активируемой киназы 2 (MEK) синергически работало с лечением докцетакселом в моделях BLBC на ксенографтах. Таким образом, снижение регуляции DUSP4 активирует путь Ras-ERK в BLBC, что приводит к ослабленному ответу на противораковую химиотерапию. | 0 | DUSP4 downregulation deactivates the Ras-ERK pathway | Neoadjuvant chemotherapy (NAC) induces a pathological complete response (pCR) in ∼30% of patients with breast cancer. However, many patients have residual cancer after chemotherapy, which correlates with a higher risk of metastatic recurrence and poorer outcome than those who achieve a pCR. We hypothesized that molecular profiling of tumors after NAC would identify genes associated with drug resistance. Digital transcript counting was used to profile surgically resected breast cancers after NAC. Low concentrations of dual specificity protein phosphatase 4 (DUSP4), an ERK phosphatase, correlated with high post-NAC tumor cell proliferation and with basal-like breast cancer (BLBC) status. BLBC had higher DUSP4 promoter methylation and gene expression patterns of Ras-ERK pathway activation relative to other breast cancer subtypes. DUSP4 overexpression increased chemotherapy-induced apoptosis, whereas DUSP4 depletion dampened the response to chemotherapy. Reduced DUSP4 expression in primary tumors after NAC was associated with treatment-refractory high Ki-67 scores and shorter recurrence-free survival. Finally, inhibition of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) synergized with docetaxel treatment in BLBC xenografts. Thus, DUSP4 downregulation activates the Ras-ERK pathway in BLBC, resulting in an attenuated response to anti-cancer chemotherapy. |
309 | 7,821,634 | DUSP4 увеличивает апоптоз. | Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) вызывает патологический полный ответ (pCR) примерно у 30% пациентов с раком молочной железы. Однако у многих пациентов после химиотерапии сохраняется остаточный рак, что связано с более высоким риском метастатического рецидива и худшим прогнозом по сравнению с теми, кто достигает pCR. Мы предположили, что молекулярное профилирование опухолей после НХТ выявит гены, связанные с лекарственной устойчивостью. Для профилирования хирургически удаленных раковых опухолей молочной железы после НХТ использовался метод цифрового подсчета транскриптов. Низкие концентрации двойной специфичности белковой фосфатазы 4 (DUSP4), фосфатазы ERK, коррелировали с высокой пролиферацией опухолевых клеток после НХТ и статусом базальноподобного рака молочной железы (BLBC). BLBC характеризовался более высокой метилированием промотора DUSP4 и экспрессией генов, связанными с активацией пути Ras-ERK, по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. Повышенная экспрессия DUSP4 усиливала химиотерапией-ассоциированную апоптозу, в то время как снижение уровня DUSP4 ослабляло ответ на химиотерапию. Снижение экспрессии DUSP4 в первичных опухолях после НХТ было связано с рефрактерным лечению высоким уровнем Ki-67 и более короткой безрецидивной выживаемостью. Наконец, ингибирование митоген-активируемой киназы 2 (MEK) синергически работало с лечением докцетакселом в моделях BLBC на ксенографтах. Таким образом, снижение регуляции DUSP4 активирует путь Ras-ERK в BLBC, что приводит к ослабленному ответу на противораковую химиотерапию. | 1 | DUSP4 increases apoptosis. | Neoadjuvant chemotherapy (NAC) induces a pathological complete response (pCR) in ∼30% of patients with breast cancer. However, many patients have residual cancer after chemotherapy, which correlates with a higher risk of metastatic recurrence and poorer outcome than those who achieve a pCR. We hypothesized that molecular profiling of tumors after NAC would identify genes associated with drug resistance. Digital transcript counting was used to profile surgically resected breast cancers after NAC. Low concentrations of dual specificity protein phosphatase 4 (DUSP4), an ERK phosphatase, correlated with high post-NAC tumor cell proliferation and with basal-like breast cancer (BLBC) status. BLBC had higher DUSP4 promoter methylation and gene expression patterns of Ras-ERK pathway activation relative to other breast cancer subtypes. DUSP4 overexpression increased chemotherapy-induced apoptosis, whereas DUSP4 depletion dampened the response to chemotherapy. Reduced DUSP4 expression in primary tumors after NAC was associated with treatment-refractory high Ki-67 scores and shorter recurrence-free survival. Finally, inhibition of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) synergized with docetaxel treatment in BLBC xenografts. Thus, DUSP4 downregulation activates the Ras-ERK pathway in BLBC, resulting in an attenuated response to anti-cancer chemotherapy. |
317 | 4,506,414 | Сниженное диастолическое артериальное давление (ДАД) связано с абдоминальной аневризмой аорты. | **ФОН**
Ассоциации между артериальным давлением и различными проявлениями впервые возникших сердечно-сосудистых заболеваний в современной популяции не были сравнены. В этом исследовании мы стремились проанализировать взаимосвязь артериального давления с 12 различными формами сердечно-сосудистых заболеваний.
**МЕТОДЫ**
Мы использовали связанные электронные медицинские записи за период с 1997 по 2010 год в рамках программы CALIBER (Исследования сердечно-сосудистых заболеваний с использованием специализированных исследований и электронных медицинских записей) для формирования когорты из 1,25 миллиона пациентов в возрасте от 30 лет и старше, которые изначально не имели сердечно-сосудистых заболеваний. У одной пятой из них применялась терапия для снижения артериального давления. Мы изучили разнородность возраст-специфических ассоциаций клинически измеренного артериального давления с 12 острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями и оценили пожизненные риски (до 95 лет) и потерянные годы жизни без сердечно-сосудистых заболеваний, скорректированные с учетом других факторов риска, на возрастных интервалах 30, 60 и 80 лет. Это исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT01164371.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
За медианный период наблюдения в 5,2 года мы зафиксировали 83 098 случаев первых проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех возрастных группах наименьший риск сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался у людей с систолическим артериальным давлением 90-114 мм рт. ст. и диастолическим давлением 60-74 мм рт. ст., без доказательств J-образного повышения риска при более низких значениях давления. Эффект повышенного артериального давления варьировался в зависимости от конечной точки сердечно-сосудистого заболевания — от значительного положительного до отсутствия эффекта. Ассоциации с повышенным систолическим артериальным давлением были наиболее выражены для внутримозгового кровоизлияния (отношение рисков 1,44 [95% ДИ 1,32-1,58]), субарахноидального кровоизлияния (1,43 [1,25-1,63]) и стабильной стенокардии (1,41 [1,36-1,46]), и наименее выражены для аневризмы брюшной аорты (1,08 [1,00-1,17]). В сравнении с диастолическим давлением, повышенное систолическое артериальное давление сильнее влияло на стенокардию, инфаркт миокарда и периферические артериальные заболевания, тогда как повышенное диастолическое давление оказывало большее воздействие на аневризму брюшной аорты, чем повышенное систолическое давление. Ассоциации пульсового давления оказались обратными для аневризмы брюшной аорты (отношение рисков на каждые 10 мм рт. ст. 0,91 [95% ДИ 0,86-0,98]) и наиболее выраженными для периферических артериальных заболеваний (1,23 [1,20-1,27]). Люди с гипертонией (артериальное давление ≥140/90 мм рт. ст. или получающие препараты для его снижения) имели пожизненный риск сердечно-сосудистых заболеваний в 30 лет, равный 63,3% (95% ДИ 62,9–63,8) по сравнению с 46,1% (45,5–46,8) для людей с нормальным артериальным давлением, и у них сердечно-сосудистые заболевания развивались на 5,0 лет раньше (95% ДИ 4,8–5,2). Стабильная и нестабильная стенокардия составили большую часть (43%) потерь лет жизни без сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с гипертонией, начиная с 30 лет, тогда как сердечная недостаточность и стабильная стенокардия стали основными причинами (по 19% каждая) потерь лет жизни, начиная с 80 лет.
**ИНТЕРПРЕТАЦИЯ**
Широко распространенные предположения о том, что артериальное давление имеет сильную связь с возникновением всех сердечно-сосудистых заболеваний в широком возрастном диапазоне, а также что ассоциации с диастолическим и систолическим давлением согласуются между собой, не подтверждаются результатами данного детального исследования. Несмотря на современные методы лечения, пожизненная нагрузка гипертонией остается значительной. Эти результаты подчеркивают необходимость разработки новых стратегий снижения артериального давления, которые помогут спланировать рандомизированные исследования для их оценки.
**ФИНАНСИРОВАНИЕ**
Совет по медицинским исследованиям, Национальный институт исследований в области здравоохранения и Wellcome Trust. | 0 | Decreased diastolic blood pressure (DBP) is associated with abdominal aortic aneurysm. | BACKGROUND The associations of blood pressure with the different manifestations of incident cardiovascular disease in a contemporary population have not been compared. In this study, we aimed to analyse the associations of blood pressure with 12 different presentations of cardiovascular disease.
METHODS We used linked electronic health records from 1997 to 2010 in the CALIBER (CArdiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records) programme to assemble a cohort of 1·25 million patients, 30 years of age or older and initially free from cardiovascular disease, a fifth of whom received blood pressure-lowering treatments. We studied the heterogeneity in the age-specific associations of clinically measured blood pressure with 12 acute and chronic cardiovascular diseases, and estimated the lifetime risks (up to 95 years of age) and cardiovascular disease-free life-years lost adjusted for other risk factors at index ages 30, 60, and 80 years. This study is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01164371.
FINDINGS During 5·2 years median follow-up, we recorded 83,098 initial cardiovascular disease presentations. In each age group, the lowest risk for cardiovascular disease was in people with systolic blood pressure of 90-114 mm Hg and diastolic blood pressure of 60-74 mm Hg, with no evidence of a J-shaped increased risk at lower blood pressures. The effect of high blood pressure varied by cardiovascular disease endpoint, from strongly positive to no effect. Associations with high systolic blood pressure were strongest for intracerebral haemorrhage (hazard ratio 1·44 [95% CI 1·32-1·58]), subarachnoid haemorrhage (1·43 [1·25-1·63]), and stable angina (1·41 [1·36-1·46]), and weakest for abdominal aortic aneurysm (1·08 [1·00-1·17]). Compared with diastolic blood pressure, raised systolic blood pressure had a greater effect on angina, myocardial infarction, and peripheral arterial disease, whereas raised diastolic blood pressure had a greater effect on abdominal aortic aneurysm than did raised systolic pressure. Pulse pressure associations were inverse for abdominal aortic aneurysm (HR per 10 mm Hg 0·91 [95% CI 0·86-0·98]) and strongest for peripheral arterial disease (1·23 [1·20-1·27]). People with hypertension (blood pressure ≥140/90 mm Hg or those receiving blood pressure-lowering drugs) had a lifetime risk of overall cardiovascular disease at 30 years of age of 63·3% (95% CI 62·9-63·8) compared with 46·1% (45·5-46·8) for those with normal blood pressure, and developed cardiovascular disease 5·0 years earlier (95% CI 4·8-5·2). Stable and unstable angina accounted for most (43%) of the cardiovascular disease-free years of life lost associated with hypertension from index age 30 years, whereas heart failure and stable angina accounted for the largest proportion (19% each) of years of life lost from index age 80 years.
INTERPRETATION The widely held assumptions that blood pressure has strong associations with the occurrence of all cardiovascular diseases across a wide age range, and that diastolic and systolic associations are concordant, are not supported by the findings of this high-resolution study. Despite modern treatments, the lifetime burden of hypertension is substantial. These findings emphasise the need for new blood pressure-lowering strategies, and will help to inform the design of randomised trials to assess them.
FUNDING Medical Research Council, National Institute for Health Research, and Wellcome Trust. |
330 | 9,505,448 | У Deltex нет известных взаимодействий с eIF3f. | Активация рецептора Notch у млекопитающих после связывания с лигандом зависит от последовательности событий, включая расщепление металлопротеазой, эндоцитоз, моноубиквитинирование и, в конечном счете, обработку гамма-секретазой, что приводит к появлению растворимой молекулы с транскрипционной активностью. Было предположено, что рецептор Notch1 подвергается моноубиквитинированию до его расщепления гамма-секретазой; целевой лизин был локализован в его субмембранной области. Исследование того, как эта стадия может регулироваться активностью деубиквитиназы (DUB), предоставит новые данные для понимания активации рецептора Notch и последующих сигналов. Иммунофлуоресцентный скрининг библиотеки шРНК позволил нам идентифицировать eIF3f, ранее известный как один из субъединиц фактора инициации трансляции eIF3, в качестве DUB, нацеленного на активированный рецептор Notch. Мы показали, что eIF3f обладает собственной активностью DUB. Подавление eIF3f приводит к накоплению моноубиквитинированных форм активированного Notch, эффект, который можно нейтрализовать с помощью мышиного WT eIF3f, но не его каталитически неактивного мутанта. Мы также показали, что eIF3f рекрутируется к активированному Notch на эндоцитозных везикулах предполагаемой E3 убиквитинлигазой Deltex1, которая служит связующим фактором. Наконец, каталитически неактивные формы eIF3f, а также шРНК против eIF3f подавляют активацию Notch в тесте кокультуры, что показывает, что eIF3f является новым положительным регулятором пути Notch. Наши результаты поддерживают два новых и провокационных вывода: (1) Активированная форма Notch должна быть деубиквитинирована перед обработкой гамма-секретазой и перемещением в ядро, где она выполняет свою транскрипционную функцию. (2) Фермент, ответственный за эту деубиквитиназную активность, — это eIF3f, ранее известный только как фактор инициации трансляции. Эти данные улучшают наше представление о сигнальном пути Notch, а также открывают новые направления исследований по семейству Zomes и факторам инициации трансляции. | 0 | Deltex has no known interactions with eIF3f. | Activation of the mammalian Notch receptor after ligand binding relies on a succession of events including metalloprotease-cleavage, endocytosis, monoubiquitination, and eventually processing by the gamma-secretase, giving rise to a soluble, transcriptionally active molecule. The Notch1 receptor was proposed to be monoubiquitinated before its gamma-secretase cleavage; the targeted lysine has been localized to its submembrane domain. Investigating how this step might be regulated by a deubiquitinase (DUB) activity will provide new insight for understanding Notch receptor activation and downstream signaling. An immunofluorescence-based screening of an shRNA library allowed us to identify eIF3f, previously known as one of the subunits of the translation initiation factor eIF3, as a DUB targeting the activated Notch receptor. We show that eIF3f has an intrinsic DUB activity. Knocking down eIF3f leads to an accumulation of monoubiquitinated forms of activated Notch, an effect counteracted by murine WT eIF3f but not by a catalytically inactive mutant. We also show that eIF3f is recruited to activated Notch on endocytic vesicles by the putative E3 ubiquitin ligase Deltex1, which serves as a bridging factor. Finally, catalytically inactive forms of eIF3f as well as shRNAs targeting eIF3f repress Notch activation in a coculture assay, showing that eIF3f is a new positive regulator of the Notch pathway. Our results support two new and provocative conclusions: (1) The activated form of Notch needs to be deubiquitinated before being processed by the gamma-secretase activity and entering the nucleus, where it fulfills its transcriptional function. (2) The enzyme accounting for this deubiquitinase activity is eIF3f, known so far as a translation initiation factor. These data improve our knowledge of Notch signaling but also open new avenues of research on the Zomes family and the translation initiation factors. |
331 | 9,505,448 | Deltex взаимодействует с eIF3. Известно, что взаимодействия между Deltex и elF3 нет. | Активация рецептора Notch у млекопитающих после связывания с лигандом зависит от последовательности событий, включая расщепление металлопротеазой, эндоцитоз, моноубиквитинирование и, в конечном счете, обработку гамма-секретазой, что приводит к появлению растворимой молекулы с транскрипционной активностью. Было предположено, что рецептор Notch1 подвергается моноубиквитинированию до его расщепления гамма-секретазой; целевой лизин был локализован в его субмембранной области. Исследование того, как эта стадия может регулироваться активностью деубиквитиназы (DUB), предоставит новые данные для понимания активации рецептора Notch и последующих сигналов. Иммунофлуоресцентный скрининг библиотеки шРНК позволил нам идентифицировать eIF3f, ранее известный как один из субъединиц фактора инициации трансляции eIF3, в качестве DUB, нацеленного на активированный рецептор Notch. Мы показали, что eIF3f обладает собственной активностью DUB. Подавление eIF3f приводит к накоплению моноубиквитинированных форм активированного Notch, эффект, который можно нейтрализовать с помощью мышиного WT eIF3f, но не его каталитически неактивного мутанта. Мы также показали, что eIF3f рекрутируется к активированному Notch на эндоцитозных везикулах предполагаемой E3 убиквитинлигазой Deltex1, которая служит связующим фактором. Наконец, каталитически неактивные формы eIF3f, а также шРНК против eIF3f подавляют активацию Notch в тесте кокультуры, что показывает, что eIF3f является новым положительным регулятором пути Notch. Наши результаты поддерживают два новых и провокационных вывода: (1) Активированная форма Notch должна быть деубиквитинирована перед обработкой гамма-секретазой и перемещением в ядро, где она выполняет свою транскрипционную функцию. (2) Фермент, ответственный за эту деубиквитиназную активность, — это eIF3f, ранее известный только как фактор инициации трансляции. Эти данные улучшают наше представление о сигнальном пути Notch, а также открывают новые направления исследований по семейству Zomes и факторам инициации трансляции. | 0 | Deltex interacts with eIF3. There is no known interaction between Deltex and elF3 | Activation of the mammalian Notch receptor after ligand binding relies on a succession of events including metalloprotease-cleavage, endocytosis, monoubiquitination, and eventually processing by the gamma-secretase, giving rise to a soluble, transcriptionally active molecule. The Notch1 receptor was proposed to be monoubiquitinated before its gamma-secretase cleavage; the targeted lysine has been localized to its submembrane domain. Investigating how this step might be regulated by a deubiquitinase (DUB) activity will provide new insight for understanding Notch receptor activation and downstream signaling. An immunofluorescence-based screening of an shRNA library allowed us to identify eIF3f, previously known as one of the subunits of the translation initiation factor eIF3, as a DUB targeting the activated Notch receptor. We show that eIF3f has an intrinsic DUB activity. Knocking down eIF3f leads to an accumulation of monoubiquitinated forms of activated Notch, an effect counteracted by murine WT eIF3f but not by a catalytically inactive mutant. We also show that eIF3f is recruited to activated Notch on endocytic vesicles by the putative E3 ubiquitin ligase Deltex1, which serves as a bridging factor. Finally, catalytically inactive forms of eIF3f as well as shRNAs targeting eIF3f repress Notch activation in a coculture assay, showing that eIF3f is a new positive regulator of the Notch pathway. Our results support two new and provocative conclusions: (1) The activated form of Notch needs to be deubiquitinated before being processed by the gamma-secretase activity and entering the nucleus, where it fulfills its transcriptional function. (2) The enzyme accounting for this deubiquitinase activity is eIF3f, known so far as a translation initiation factor. These data improve our knowledge of Notch signaling but also open new avenues of research on the Zomes family and the translation initiation factors. |
332 | 29,023,309 | Истощение Т-хелперов 17 (Th17) при инфекции вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) снижает распространение Salmonella Typhimurium из кишечника. | Salmonella typhimurium вызывает локализованную энтерическую инфекцию у иммунокомпетентных людей, тогда как у инфицированных ВИЧ развивается угрожающая жизни бактериемия. Здесь мы показываем, что инфекция обезьяньим иммунодефицитным вирусом (SIV) приводит к истощению клеток T-хелперов типа 17 (TH17) в слизистой оболочке подвздошной кишки макак-резусов, таким образом нарушая функции слизистого барьера при распространении S. typhimurium. У SIV-негативных макак профиль экспрессии генов, индуцированный S. typhimurium в изолированных петлях подвздошной кишки, был доминирован ответами TH17, включая экспрессию интерлейкина-17 (IL-17) и IL-22. Клетки TH17 были значительно истощены у инфицированных SIV макак-резусов, что привело к ослабленным ответам TH17 на инфекцию S. typhimurium и увеличению бактериального распространения. У мышей с дефицитом рецептора IL-17 наблюдалось увеличенное системное распространение S. typhimurium из кишечника, что предполагает, что дефицит IL-17 вызывает дефекты в функции слизистого барьера. Мы заключаем, что инфекция SIV нарушает ось IL-17, составляющую часть слизистого иммунного ответа, предотвращающего системное микробное распространение из желудочно-кишечного тракта. | 0 | Depletion of T-helper 17 (Th17) cells during simian immunodeficiency virus (SIV) infection decreases dissemination of Salmonella Typhimurium from the gut. | Salmonella typhimurium causes a localized enteric infection in immunocompetent individuals, whereas HIV-infected individuals develop a life-threatening bacteremia. Here we show that simian immunodeficiency virus (SIV) infection results in depletion of T helper type 17 (TH17) cells in the ileal mucosa of rhesus macaques, thereby impairing mucosal barrier functions to S. typhimurium dissemination. In SIV-negative macaques, the gene expression profile induced by S. typhimurium in ligated ileal loops was dominated by TH17 responses, including the expression of interleukin-17 (IL-17) and IL-22. TH17 cells were markedly depleted in SIV-infected rhesus macaques, resulting in blunted TH17 responses to S. typhimurium infection and increased bacterial dissemination. IL-17 receptor–deficient mice showed increased systemic dissemination of S. typhimurium from the gut, suggesting that IL-17 deficiency causes defects in mucosal barrier function. We conclude that SIV infection impairs the IL-17 axis, an arm of the mucosal immune response preventing systemic microbial dissemination from the gastrointestinal tract. |
333 | 29,023,309 | Истощение Т-хелперов 17 (Th17) при инфекции вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) увеличивает распространение Salmonella Typhimurium из кишечника. | Salmonella typhimurium вызывает локализованную энтерическую инфекцию у иммунокомпетентных людей, тогда как у инфицированных ВИЧ развивается угрожающая жизни бактериемия. Здесь мы показываем, что инфекция обезьяньим иммунодефицитным вирусом (SIV) приводит к истощению клеток T-хелперов типа 17 (TH17) в слизистой оболочке подвздошной кишки макак-резусов, таким образом нарушая функции слизистого барьера при распространении S. typhimurium. У SIV-негативных макак профиль экспрессии генов, индуцированный S. typhimurium в изолированных петлях подвздошной кишки, был доминирован ответами TH17, включая экспрессию интерлейкина-17 (IL-17) и IL-22. Клетки TH17 были значительно истощены у инфицированных SIV макак-резусов, что привело к ослабленным ответам TH17 на инфекцию S. typhimurium и увеличению бактериального распространения. У мышей с дефицитом рецептора IL-17 наблюдалось увеличенное системное распространение S. typhimurium из кишечника, что предполагает, что дефицит IL-17 вызывает дефекты в функции слизистого барьера. Мы заключаем, что инфекция SIV нарушает ось IL-17, составляющую часть слизистого иммунного ответа, предотвращающего системное микробное распространение из желудочно-кишечного тракта. | 1 | Depletion of T-helper 17 (Th17) cells during simian immunodeficiency virus (SIV) infection increases dissemination of Salmonella Typhimurium from the gut. | Salmonella typhimurium causes a localized enteric infection in immunocompetent individuals, whereas HIV-infected individuals develop a life-threatening bacteremia. Here we show that simian immunodeficiency virus (SIV) infection results in depletion of T helper type 17 (TH17) cells in the ileal mucosa of rhesus macaques, thereby impairing mucosal barrier functions to S. typhimurium dissemination. In SIV-negative macaques, the gene expression profile induced by S. typhimurium in ligated ileal loops was dominated by TH17 responses, including the expression of interleukin-17 (IL-17) and IL-22. TH17 cells were markedly depleted in SIV-infected rhesus macaques, resulting in blunted TH17 responses to S. typhimurium infection and increased bacterial dissemination. IL-17 receptor–deficient mice showed increased systemic dissemination of S. typhimurium from the gut, suggesting that IL-17 deficiency causes defects in mucosal barrier function. We conclude that SIV infection impairs the IL-17 axis, an arm of the mucosal immune response preventing systemic microbial dissemination from the gastrointestinal tract. |
334 | 25,079,962 | Истощение оксида азота является причиной вазоспазма. | КОНТЕКСТ
Отсроченный церебральный вазоспазм вызывает постоянные неврологические нарушения или смерть как минимум у 15% пациентов после успешного лечения разрыва внутричерепной аневризмы. Сниженная биодоступность оксида азота связана с развитием церебрального вазоспазма.
ЦЕЛЬ
Определить, предотвратят ли инфузии нитрита отсроченный церебральный вазоспазм.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ
Всего 14 анестезированных макак-крабоедов (cynomolgus monkeys), у которых на правой средней мозговой артерии был размещен аутологичный кровяной сгусток. Церебральная артериография выполнялась до размещения сгустка, а также на 7-й и 14-й день для оценки вазоспазма. Исследование проводилось с августа 2003 года по февраль 2004 года.
ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Инфузия внутривенного раствора нитрита натрия объемом 90 мг в течение 24 часов, плюс ежедневный болюс нитрита натрия объемом 45 мг (n = 3); инфузия раствора нитрита натрия объемом 180 мг в течение 24 часов (n = 3); или инфузия контрольного физиологического раствора (n = 8). Каждая инфузия продолжалась непрерывно в течение 14 дней.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Уровни нитрита, S-нитрозотиола и метгемоглобина в крови и спинномозговой жидкости, а также степень артериографического вазоспазма.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У контрольных обезьян средний (SD) уровень нитрита в спинномозговой жидкости снизился с 3,1 (1,5) мкмоль/л до 0,4 (0,1) мкмоль/л на 7-й день и до 0,4 (0,4) мкмоль/л на 14-й день (P = 0,03). У всех 8 контрольных обезьян развился значительный вазоспазм правой средней мозговой артерии, который осложнился инсультом и смертью у 1 животного. Инфузии нитрита натрия увеличили уровни нитрита и метгемоглобина (<2,1% от общего гемоглобина) в крови и спинномозговой жидкости без вызова системной гипотензии. Инфузия нитрита предотвратила развитие вазоспазма (у ни одного животного не развился значительный вазоспазм; среднее [SD] снижение площади правой средней мозговой артерии на 7-й день после субарахноидального кровоизлияния составило 8% [9%] у обезьян, обработанных нитритом, против 47% [5%] у контрольных животных, получавших физиологический раствор; P<0,001). Была обнаружена отрицательная корреляция между концентрацией нитрита в спинномозговой жидкости и степенью церебрального вазоспазма (P<0,001). Фармакологические эффекты инфузии нитрита также были связаны с образованием S-нитрозотиола в спинномозговой жидкости. Клинических или патологических свидетельств токсичности нитрита не наблюдалось.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подострые инфузии нитрита натрия предотвратили отсроченный церебральный вазоспазм в приматной модели субарахноидального кровоизлияния. | 1 | Depletion of nitric oxide is responsible for vasospasm. | CONTEXT Delayed cerebral vasospasm causes permanent neurological deficits or death in at least 15% of patients following otherwise successful treatment for ruptured intracranial aneurysm. Decreased bioavailability of nitric oxide has been associated with the development of cerebral vasospasm.
OBJECTIVE To determine whether infusions of nitrite will prevent delayed cerebral vasospasm.
DESIGN, SETTING, AND SUBJECTS A total of 14 anesthetized cynomolgus monkeys had an autologous blood clot placed around the right middle cerebral artery. Cerebral arteriography was performed before clot placement and on days 7 and 14 to assess vasospasm. The study was conducted from August 2003 to February 2004.
INTERVENTIONS A 90-mg sodium nitrite intravenous solution infused over 24 hours plus a 45-mg sodium nitrite bolus daily (n = 3); a 180-mg sodium nitrite intravenous solution infused over 24 hours (n = 3); or a control saline solution infusion (n = 8). Each was infused continuously for 14 days.
MAIN OUTCOME MEASURES Nitrite, S-nitrosothiol, and methemoglobin levels in blood and cerebrospinal fluid and degree of arteriographic vasospasm.
RESULTS In control monkeys, mean (SD) cerebrospinal fluid nitrite levels decreased from 3.1 (1.5) micromol/L to 0.4 (0.1) micromol/L at day 7 and to 0.4 (0.4) micromol/L at day 14 (P = .03). All 8 control monkeys developed significant vasospasm of the right middle cerebral artery, which was complicated by stroke and death in 1 animal. Sodium nitrite infusions increased the nitrite and methemoglobin levels (<2.1% of total hemoglobin) in the blood and cerebrospinal fluid without evoking systemic hypotension. Nitrite infusion prevented development of vasospasm (no animals developed significant vasospasm; mean [SD] reduction in right middle cerebral artery area on day 7 after subarachnoid hemorrhage of 8% [9%] in nitrite-treated monkeys vs 47% [5%] in saline-treated controls; P<.001). There was a negative correlation between the concentration of nitrite in cerebrospinal fluid and the degree of cerebral vasospasm (P<.001). Pharmacological effects of nitrite infusion were also associated with the formation of S-nitrosothiol in cerebrospinal fluid. There was no clinical or pathological evidence of nitrite toxicity.
CONCLUSION Subacute sodium nitrite infusions prevented delayed cerebral vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage. |
335 | 1,780,819 | Дерегуляция HAND2 является ключевым этапом в канцерогенезе эндометрия у мышей. | ФОН Заболеваемость раком эндометрия продолжает расти на фоне текущих эпидемий старения населения и ожирения. Значительная часть риска развития рака эндометрия обусловлена воздействием окружающей среды и образом жизни. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что эпигеном служит интерфейсом между геномом и окружающей средой, а гиперметилирование генов-мишеней группы поликомб стволовых клеток является эпигенетическим признаком рака. Целью данного исследования было определить функциональную роль эпигенетических факторов в развитии рака эндометрия.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Эпигеномный анализ метилирования, охватывающий >27,000 CpG сайтов в тканевых образцах рака эндометрия (n = 64) и контрольных образцах (n = 23), выявил, что HAND2 (ген, кодирующий транскрипционный фактор, экспрессируемый в строме эндометрия) является одним из наиболее часто гиперметилированных и подавленных генов при раке эндометрия. Новый интегративный анализ эпигенома-транскриптома-интерактома также показал, что HAND2 является центральным узлом наиболее значительного дифференциального метилирования при раке эндометрия. Эти результаты были подтверждены с помощью анализа метилирования кандидатов-генов в нескольких клинических наборах образцов тканей общей выборки из 272 дополнительных женщин. Повышенное метилирование HAND2 было характерно для предраковых поражений эндометрия и сопровождалось снижением уровня РНК и белков. Кроме того, женщины с высоким уровнем метилирования HAND2 в предраковых поражениях эндометрия реже отвечали на лечение прогестероном. Анализ метилирования HAND2 в эндометриальных выделениях, собранных с помощью высоковагинальных мазков у женщин с постменопаузальными кровотечениями, позволил точно идентифицировать пациентов с ранними стадиями рака эндометрия с высокой чувствительностью и специфичностью (площадь под кривой характеристик активности приемника = 0,91 для стадии 1А и 0,97 для стадий выше 1А). Наконец, у мышей с нокаутом гена Hand2, специфичным для эндометрия, с возрастом развивались предраковые поражения эндометрия, которые также демонстрировали отсутствие экспрессии PTEN.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ Метилирование HAND2 является распространённым и важным молекулярным изменением при раке эндометрия, которое потенциально может быть использовано в качестве биомаркера для ранней диагностики рака эндометрия и предиктора ответа на лечение. Однако истинная клиническая значимость метилирования ДНК HAND2 требует дальнейшей проверки в проспективных исследованиях. Обзор редакторов представлен далее в статье. | 1 | Deregulation of HAND2 is a crucial step in endometrial carcinogenesis in mice. | BACKGROUND Endometrial cancer incidence is continuing to rise in the wake of the current ageing and obesity epidemics. Much of the risk for endometrial cancer development is influenced by the environment and lifestyle. Accumulating evidence suggests that the epigenome serves as the interface between the genome and the environment and that hypermethylation of stem cell polycomb group target genes is an epigenetic hallmark of cancer. The objective of this study was to determine the functional role of epigenetic factors in endometrial cancer development.
METHODS AND FINDINGS Epigenome-wide methylation analysis of >27,000 CpG sites in endometrial cancer tissue samples (n = 64) and control samples (n = 23) revealed that HAND2 (a gene encoding a transcription factor expressed in the endometrial stroma) is one of the most commonly hypermethylated and silenced genes in endometrial cancer. A novel integrative epigenome-transcriptome-interactome analysis further revealed that HAND2 is the hub of the most highly ranked differential methylation hotspot in endometrial cancer. These findings were validated using candidate gene methylation analysis in multiple clinical sample sets of tissue samples from a total of 272 additional women. Increased HAND2 methylation was a feature of premalignant endometrial lesions and was seen to parallel a decrease in RNA and protein levels. Furthermore, women with high endometrial HAND2 methylation in their premalignant lesions were less likely to respond to progesterone treatment. HAND2 methylation analysis of endometrial secretions collected using high vaginal swabs taken from women with postmenopausal bleeding specifically identified those patients with early stage endometrial cancer with both high sensitivity and high specificity (receiver operating characteristics area under the curve = 0.91 for stage 1A and 0.97 for higher than stage 1A). Finally, mice harbouring a Hand2 knock-out specifically in their endometrium were shown to develop precancerous endometrial lesions with increasing age, and these lesions also demonstrated a lack of PTEN expression.
CONCLUSIONS HAND2 methylation is a common and crucial molecular alteration in endometrial cancer that could potentially be employed as a biomarker for early detection of endometrial cancer and as a predictor of treatment response. The true clinical utility of HAND2 DNA methylation, however, requires further validation in prospective studies. Please see later in the article for the Editors' Summary. |
339 | 23,349,986 | Дексаметазон увеличивает риск послеоперационного кровотечения. | КОНТЕКСТ Дексаметазон широко используется для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты (PONV) при тонзиллэктомии у детей.
ЦЕЛЬ Оценить, снижает ли дексаметазон риск PONV через 24 часа после тонзиллэктомии в зависимости от дозы.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И ПАЦИЕНТЫ Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное среди 215 детей, перенесших плановую тонзиллэктомию в крупной государственной учебной больнице в Швейцарии в период с февраля 2005 года по декабрь 2007 года.
ВМЕШАТЕЛЬСТВА Дети были случайным образом распределены на группы, получавшие дексаметазон (0,05, 0,15 или 0,5 мг/кг) или плацебо внутривенно после индукции анестезии. В послеоперационном периоде в качестве анальгезии назначались ацетаминофен-кодеин и ибупрофен. Наблюдение продолжалось до 10-го послеоперационного дня.
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ Основной конечной точкой было предотвращение PONV через 24 часа; вторичными конечными точками были снижение необходимости в ибупрофене через 24 часа и оценка побочных эффектов.
РЕЗУЛЬТАТЫ Через 24 часа 24 участника из 54, получивших плацебо (44%; 95% доверительный интервал [ДИ], 31%-59%), испытали PONV, по сравнению с 20 из 53 (38%; 95% ДИ, 25%-52%), 13 из 54 (24%; 95% ДИ, 13%-38%) и 6 из 52 (12%; 95% ДИ, 4%-23%), получивших дексаметазон в дозах 0,05, 0,15 и 0,5 мг/кг соответственно (P<.001 для линейного тренда). Дети, получившие дексаметазон, значительно реже нуждались в ибупрофене. Всего было зарегистрировано 26 эпизодов послеоперационного кровотечения у 22 детей. Два из 53 детей (4%; 95% ДИ, 0,5%-13%), получивших плацебо, испытали кровотечение, по сравнению с 6 из 53 (11%; 95% ДИ, 4%-23%), 2 из 51 (4%; 95% ДИ, 0,5%-13%) и 12 из 50 (24%; 95% ДИ, 13%-38%), получивших дексаметазон в дозах 0,05, 0,15 и 0,5 мг/кг соответственно (P = .003). Наибольший риск кровотечения был связан с дексаметазоном в дозе 0,5 мг/кг (скорректированный относительный риск, 6,80; 95% ДИ, 1,77-16,5). Восьми детям потребовалась экстренная повторная операция из-за кровотечения, и все они получали дексаметазон. Исследование было прекращено досрочно по соображениям безопасности.
ВЫВОД В этом исследовании, проведенном среди детей, перенесших тонзиллэктомию, дексаметазон дозозависимо снижал риск PONV, но был связан с повышенным риском послеоперационного кровотечения.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ clinicaltrials.gov Identifier: NCT00403806. | 1 | Dexamethasone increases risk of postoperative bleeding. | CONTEXT Dexamethasone is widely used to prevent postoperative nausea and vomiting (PONV) in pediatric tonsillectomy.
OBJECTIVE To assess whether dexamethasone dose-dependently reduces the risk of PONV at 24 hours after tonsillectomy.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Randomized placebo-controlled trial conducted among 215 children undergoing elective tonsillectomy at a major public teaching hospital in Switzerland from February 2005 to December 2007.
INTERVENTIONS Children were randomly assigned to receive dexamethasone (0.05, 0.15, or 0.5 mg/kg) or placebo intravenously after induction of anesthesia. Acetaminophen-codeine and ibuprofen were given as postoperative analgesia. Follow-up continued until the 10th postoperative day.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary end point was prevention of PONV at 24 hours; secondary end points were decrease in the need for ibuprofen at 24 hours and evaluation of adverse effects.
RESULTS At 24 hours, 24 of 54 participants who received placebo (44%; 95% confidence interval [CI], 31%-59%) had experienced PONV compared with 20 of 53 (38%; 95% CI, 25%-52%), 13 of 54 (24%; 95% CI, 13%-38%), and 6 of 52 (12%; 95% CI, 4%-23%) who received dexamethasone at 0.05, 0.15, and 0.5 mg/kg, respectively (P<.001 for linear trend). Children who received dexamethasone received significantly less ibuprofen. There were 26 postoperative bleeding episodes in 22 children. Two of 53 (4%; 95% CI, 0.5%-13%) children who received placebo had bleeding compared with 6 of 53 (11%; 95% CI, 4%-23%), 2 of 51 (4%; 95% CI, 0.5%-13%), and 12 of 50 (24%; 95% CI, 13%-38%) who received dexamethasone at 0.05, 0.15, and 0.5 mg/kg, respectively (P = .003). Dexamethasone, 0.5 mg/kg, was associated with the highest bleeding risk (adjusted relative risk, 6.80; 95% CI, 1.77-16.5). Eight children had to undergo emergency reoperation because of bleeding, all of whom had received dexamethasone. The trial was stopped early for safety reasons.
CONCLUSION In this study of children undergoing tonsillectomy, dexamethasone decreased the risk of PONV dose dependently but was associated with an increased risk of postoperative bleeding.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00403806. |
340 | 7,098,463 | Ремиссия диабета реже наблюдается у людей, получающих обычную терапию, чем у людей, прошедших лечение с помощью лапароскопической регулируемой бандажной операции на желудке. | КОНТЕКСТ
Наблюдательные исследования предполагают, что хирургически индуцированная потеря веса может быть эффективной терапией для лечения диабета 2 типа.
ЦЕЛЬ
Определить, приводит ли хирургически индуцированная потеря веса к лучшему контролю уровня глюкозы в крови и снижению потребности в медикаментах для лечения диабета по сравнению с традиционными методами потери веса и контроля диабета.
ДИЗАЙН, ПРОВЕДЕНИЕ И УЧАСТНИКИ
Открытое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное с декабря 2002 года по декабрь 2006 года в Центре исследований ожирения Университета в Австралии с привлечением участников из широкой общественности к установленным программам лечения. Участниками стали 60 пациентов с ожирением (ИМТ >30 и <40) и недавно диагностированным (<2 лет) диабетом 2 типа.
ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Традиционная терапия диабета с акцентом на потерю веса посредством изменений образа жизни по сравнению с лапароскопическим регулируемым желудочным бандажированием с традиционной терапией диабета.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Ремиссия диабета 2 типа (уровень глюкозы натощак <126 мг/дл [7,0 ммоль/л] и уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] <6,2% при отсутствии гликемической терапии). Вторичные показатели включали вес и компоненты метаболического синдрома. Анализ проводился по намерению лечить.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 60 включенных пациентов 55 (92%) завершили двухлетнее наблюдение. Ремиссии диабета 2 типа достигли 22 (73%) в хирургической группе и 4 (13%) в группе традиционной терапии. Относительный риск ремиссии для хирургической группы составил 5,5 (95%-ный доверительный интервал, 2,2–14,0). Пациенты из хирургической и традиционной групп соответственно потеряли в среднем (стандартное отклонение) 20,7% (8,6%) и 1,7% (5,2%) от массы тела через 2 года (P < .001). Ремиссия диабета 2 типа была связана с потерей веса (R2 = 0,46, P < .001) и более низким исходным уровнем HbA1c (суммарно R2 = 0,52, P < .001). В обеих группах не было серьезных осложнений.
ВЫВОДЫ
Участники, рандомизированные в группу хирургической терапии, с большей вероятностью достигли ремиссии диабета 2 типа за счет значительного уменьшения массы тела. Эти результаты требуют подтверждения в более крупной и разнообразной популяции, а также оценки долгосрочной эффективности.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Идентификатор на сайте actr.org: ACTRN012605000159651. | 1 | Diabetes remission occurs less in people treated with conventional therapy than in people treated with laparoscopic adjustable gastric banding surgery. | CONTEXT Observational studies suggest that surgically induced loss of weight may be effective therapy for type 2 diabetes.
OBJECTIVE To determine if surgically induced weight loss results in better glycemic control and less need for diabetes medications than conventional approaches to weight loss and diabetes control.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Unblinded randomized controlled trial conducted from December 2002 through December 2006 at the University Obesity Research Center in Australia, with general community recruitment to established treatment programs. Participants were 60 obese patients (BMI >30 and <40) with recently diagnosed (<2 years) type 2 diabetes.
INTERVENTIONS Conventional diabetes therapy with a focus on weight loss by lifestyle change vs laparoscopic adjustable gastric banding with conventional diabetes care.
MAIN OUTCOME MEASURES Remission of type 2 diabetes (fasting glucose level <126 mg/dL [7.0 mmol/L] and glycated hemoglobin [HbA1c] value <6.2% while taking no glycemic therapy). Secondary measures included weight and components of the metabolic syndrome. Analysis was by intention-to-treat.
RESULTS Of the 60 patients enrolled, 55 (92%) completed the 2-year follow-up. Remission of type 2 diabetes was achieved by 22 (73%) in the surgical group and 4 (13%) in the conventional-therapy group. Relative risk of remission for the surgical group was 5.5 (95% confidence interval, 2.2-14.0). Surgical and conventional-therapy groups lost a mean (SD) of 20.7% (8.6%) and 1.7% (5.2%) of weight, respectively, at 2 years (P < .001). Remission of type 2 diabetes was related to weight loss (R2 = 0.46, P < .001) and lower baseline HbA1c levels (combined R2 = 0.52, P < .001). There were no serious complications in either group.
CONCLUSIONS Participants randomized to surgical therapy were more likely to achieve remission of type 2 diabetes through greater weight loss. These results need to be confirmed in a larger, more diverse population and have long-term efficacy assessed.
TRIAL REGISTRATION actr.org Identifier: ACTRN012605000159651. |
341 | 7,098,463 | Ремиссия диабета чаще возникает у людей, получающих традиционную терапию, чем у людей, прошедших лапароскопическую операцию по установке регулируемого желудочного бандажа. | КОНТЕКСТ
Наблюдательные исследования предполагают, что хирургически индуцированная потеря веса может быть эффективной терапией для лечения диабета 2 типа.
ЦЕЛЬ
Определить, приводит ли хирургически индуцированная потеря веса к лучшему контролю уровня глюкозы в крови и снижению потребности в медикаментах для лечения диабета по сравнению с традиционными методами потери веса и контроля диабета.
ДИЗАЙН, ПРОВЕДЕНИЕ И УЧАСТНИКИ
Открытое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное с декабря 2002 года по декабрь 2006 года в Центре исследований ожирения Университета в Австралии с привлечением участников из широкой общественности к установленным программам лечения. Участниками стали 60 пациентов с ожирением (ИМТ >30 и <40) и недавно диагностированным (<2 лет) диабетом 2 типа.
ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Традиционная терапия диабета с акцентом на потерю веса посредством изменений образа жизни по сравнению с лапароскопическим регулируемым желудочным бандажированием с традиционной терапией диабета.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Ремиссия диабета 2 типа (уровень глюкозы натощак <126 мг/дл [7,0 ммоль/л] и уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] <6,2% при отсутствии гликемической терапии). Вторичные показатели включали вес и компоненты метаболического синдрома. Анализ проводился по намерению лечить.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 60 включенных пациентов 55 (92%) завершили двухлетнее наблюдение. Ремиссии диабета 2 типа достигли 22 (73%) в хирургической группе и 4 (13%) в группе традиционной терапии. Относительный риск ремиссии для хирургической группы составил 5,5 (95%-ный доверительный интервал, 2,2–14,0). Пациенты из хирургической и традиционной групп соответственно потеряли в среднем (стандартное отклонение) 20,7% (8,6%) и 1,7% (5,2%) от массы тела через 2 года (P < .001). Ремиссия диабета 2 типа была связана с потерей веса (R2 = 0,46, P < .001) и более низким исходным уровнем HbA1c (суммарно R2 = 0,52, P < .001). В обеих группах не было серьезных осложнений.
ВЫВОДЫ
Участники, рандомизированные в группу хирургической терапии, с большей вероятностью достигли ремиссии диабета 2 типа за счет значительного уменьшения массы тела. Эти результаты требуют подтверждения в более крупной и разнообразной популяции, а также оценки долгосрочной эффективности.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Идентификатор на сайте actr.org: ACTRN012605000159651. | 0 | Diabetes remission occurs more in people treated with conventional therapy than in people treated with laparoscopic adjustable gastric banding surgery. | CONTEXT Observational studies suggest that surgically induced loss of weight may be effective therapy for type 2 diabetes.
OBJECTIVE To determine if surgically induced weight loss results in better glycemic control and less need for diabetes medications than conventional approaches to weight loss and diabetes control.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Unblinded randomized controlled trial conducted from December 2002 through December 2006 at the University Obesity Research Center in Australia, with general community recruitment to established treatment programs. Participants were 60 obese patients (BMI >30 and <40) with recently diagnosed (<2 years) type 2 diabetes.
INTERVENTIONS Conventional diabetes therapy with a focus on weight loss by lifestyle change vs laparoscopic adjustable gastric banding with conventional diabetes care.
MAIN OUTCOME MEASURES Remission of type 2 diabetes (fasting glucose level <126 mg/dL [7.0 mmol/L] and glycated hemoglobin [HbA1c] value <6.2% while taking no glycemic therapy). Secondary measures included weight and components of the metabolic syndrome. Analysis was by intention-to-treat.
RESULTS Of the 60 patients enrolled, 55 (92%) completed the 2-year follow-up. Remission of type 2 diabetes was achieved by 22 (73%) in the surgical group and 4 (13%) in the conventional-therapy group. Relative risk of remission for the surgical group was 5.5 (95% confidence interval, 2.2-14.0). Surgical and conventional-therapy groups lost a mean (SD) of 20.7% (8.6%) and 1.7% (5.2%) of weight, respectively, at 2 years (P < .001). Remission of type 2 diabetes was related to weight loss (R2 = 0.46, P < .001) and lower baseline HbA1c levels (combined R2 = 0.52, P < .001). There were no serious complications in either group.
CONCLUSIONS Participants randomized to surgical therapy were more likely to achieve remission of type 2 diabetes through greater weight loss. These results need to be confirmed in a larger, more diverse population and have long-term efficacy assessed.
TRIAL REGISTRATION actr.org Identifier: ACTRN012605000159651. |
342 | 5,884,524 | У пациентов с диабетом и острым коронарным синдромом снижен краткосрочный и долгосрочный риск кровотечений. | **ФОН** Хотя нестабильная ишемическая болезнь сердца является наиболее частой причиной госпитализации в отделения кардиореанимации, долгосрочный прогноз у пациентов с этим диагнозом остается неизвестным. Это особенно верно для пациентов с сахарным диабетом, которые, как известно, имеют высокий уровень заболеваемости и смертности после острого инфаркта миокарда.
**МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ** Данные, собранные проспективно в шести разных странах в рамках регистра Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS), были проанализированы, чтобы определить двухлетний прогноз у пациентов с сахарным диабетом и без него, которые были госпитализированы с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. В общей сложности, из 8013 пациентов регистра, 1718 пациентов (21%) имели диабет. Пациенты с диабетом чаще подвергались коронарному шунтированию по сравнению с пациентами без диабета (23% против 20%, P:<0,001), но имели схожие показатели катетеризации и ангиопластики. Наличие диабета самостоятельно предсказывало смертность (относительный риск [RR] 1,57; 95% доверительный интервал [CI], 1,38-1,81; P:<0,001), а также смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, новый инфаркт миокарда, инсульт и новую сердечную недостаточность. Более того, по сравнению с пациентами без диабета, у женщин риск был значительно выше, чем у мужчин (RR 1,98; 95% CI, 1,60-2,44; и RR 1,28; 95% CI, 1,06-1,56 соответственно). Интересно, что у пациентов с диабетом, не имевших ранее сердечно-сосудистых заболеваний, частота событий по всем исходам была такой же, как у пациентов без диабета, но с уже существующими сосудистыми заболеваниями.
**ВЫВОДЫ** Госпитализация из-за нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q предсказывает высокий уровень заболеваемости и смертности в течение двух лет; это особенно заметно у пациентов с диабетом. У пациентов с диабетом, не имеющих ранее сердечно-сосудистых заболеваний, долгосрочные показатели заболеваемости и смертности такие же, как у пациентов без диабета, но с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями после госпитализации в связи с нестабильной ишемической болезнью сердца. | 0 | Diabetic patients with acute coronary syndrome experience decreased short-term and long-term risk for bleeding events. | BACKGROUND Although unstable coronary artery disease is the most common reason for admission to a coronary care unit, the long-term prognosis of patients with this diagnosis is unknown. This is particularly true for patients with diabetes mellitus, who are known to have a high morbidity and mortality after an acute myocardial infarction.
METHODS AND RESULTS Prospectively collected data from 6 different countries in the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) registry were analyzed to determine the 2-year prognosis of diabetic and nondiabetic patients who were hospitalized with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Overall, 1718 of 8013 registry patients (21%) had diabetes. Diabetic patients had a higher rate of coronary bypass surgery than nondiabetic patients (23% versus 20%, P:<0.001) but had similar rates of catheterization and angioplasty. Diabetes independently predicted mortality (relative risk [RR], 1.57; 95% CI, 1.38 to 1.81; P:<0.001), as well as cardiovascular death, new myocardial infarction, stroke, and new congestive heart failure. Moreover, compared with their nondiabetic counterparts, women had a significantly higher risk than men (RR, 1.98; 95% CI, 1.60 to 2.44; and RR, 1.28; 95% CI, 1.06 to 1.56, respectively). Interestingly, diabetic patients without prior cardiovascular disease had the same event rates for all outcomes as nondiabetic patients with previous vascular disease.
CONCLUSIONS Hospitalization for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction predicts a high 2-year morbidity and mortality; this is especially evident for patients with diabetes. Diabetic patients with no previous cardiovascular disease have the same long-term morbidity and mortality as nondiabetic patients with established cardiovascular disease after hospitalization for unstable coronary artery disease. |
346 | 11,902,109 | Дифференцировка клеток-предшественников в миелоидные клетки изменяется при активации инсулинового сигнального пути. | Лимфатическая железа дрозофилы является гематопоэтическим органом, в котором клетки-предшественники, наиболее близкие к общим миелоидным предшественникам у млекопитающих, пролиферируют и дифференцируются в три типа зрелых клеток: плазматоциты, кристаллические клетки и ламеллоциты, функции которых напоминают миелоидные клетки млекопитающих. В течение первого и начала второго возрастных этапов личиночного развития лимфатическая железа содержит только предшественников, тогда как в третьем возрастном этапе средняя зона первичной дольки лимфатической железы, называемая мозговой зоной, содержит этих предшественников, а созревающие кровяные клетки расположены в периферической области, называемой кортикальной зоной. Третья группа клеток, называемая задним сигнальным центром, функционирует как гемопоэтическая ниша. Подобно миелоидным клеткам млекопитающих, кровяные клетки дрозофилы реагируют на множество стрессов, включая гипоксию, инфекцию и окислительный стресс. Однако то, каким образом системные сигналы воспринимаются миелоидными предшественниками для регуляции определения судьбы клеток, пока плохо изучено. Здесь мы показываем, что гематопоэтические предшественники дрозофилы являются прямыми мишенями системных (инсулиновых) и питательных (незаменимых аминокислот) сигналов, и что эти системные сигналы поддерживают предшественников, способствуя сигнальному пути Wingless (WNT у млекопитающих). Мы ожидаем, что это исследование будет стимулировать изучение аналогичных возможных механизмов прямого восприятия сигналов миелоидными предшественниками млекопитающих. | 0 | Differentiation of progenitor cells to myeloid cells is skewed upon activation of insulin signaling. | The Drosophila lymph gland is a haematopoietic organ in which progenitor cells, which are most akin to the common myeloid progenitor in mammals, proliferate and differentiate into three types of mature cell--plasmatocytes, crystal cells and lamellocytes--the functions of which are reminiscent of mammalian myeloid cells. During the first and early second instars of larval development, the lymph gland contains only progenitors, whereas in the third instar, a medial region of the primary lobe of the lymph gland called the medullary zone contains these progenitors, and maturing blood cells are found juxtaposed in a peripheral region designated the cortical zone. A third group of cells referred to as the posterior signalling centre functions as a haematopoietic niche. Similarly to mammalian myeloid cells, Drosophila blood cells respond to multiple stresses including hypoxia, infection and oxidative stress. However, how systemic signals are sensed by myeloid progenitors to regulate cell-fate determination has not been well described. Here, we show that the haematopoietic progenitors of Drosophila are direct targets of systemic (insulin) and nutritional (essential amino acid) signals, and that these systemic signals maintain the progenitors by promoting Wingless (WNT in mammals) signalling. We expect that this study will promote investigation of such possible direct signal sensing mechanisms by mammalian myeloid progenitors. |
347 | 11,902,109 | Дифференцировка клеток-предшественников в миелоидные клетки смещается, когда сигнализация инсулина подавляется. | Лимфатическая железа дрозофилы является гематопоэтическим органом, в котором клетки-предшественники, наиболее близкие к общим миелоидным предшественникам у млекопитающих, пролиферируют и дифференцируются в три типа зрелых клеток: плазматоциты, кристаллические клетки и ламеллоциты, функции которых напоминают миелоидные клетки млекопитающих. В течение первого и начала второго возрастных этапов личиночного развития лимфатическая железа содержит только предшественников, тогда как в третьем возрастном этапе средняя зона первичной дольки лимфатической железы, называемая мозговой зоной, содержит этих предшественников, а созревающие кровяные клетки расположены в периферической области, называемой кортикальной зоной. Третья группа клеток, называемая задним сигнальным центром, функционирует как гемопоэтическая ниша. Подобно миелоидным клеткам млекопитающих, кровяные клетки дрозофилы реагируют на множество стрессов, включая гипоксию, инфекцию и окислительный стресс. Однако то, каким образом системные сигналы воспринимаются миелоидными предшественниками для регуляции определения судьбы клеток, пока плохо изучено. Здесь мы показываем, что гематопоэтические предшественники дрозофилы являются прямыми мишенями системных (инсулиновых) и питательных (незаменимых аминокислот) сигналов, и что эти системные сигналы поддерживают предшественников, способствуя сигнальному пути Wingless (WNT у млекопитающих). Мы ожидаем, что это исследование будет стимулировать изучение аналогичных возможных механизмов прямого восприятия сигналов миелоидными предшественниками млекопитающих. | 1 | Differentiation of progenitor cells to myeloid cells is skewed when insulin signaling is suppressed. | The Drosophila lymph gland is a haematopoietic organ in which progenitor cells, which are most akin to the common myeloid progenitor in mammals, proliferate and differentiate into three types of mature cell--plasmatocytes, crystal cells and lamellocytes--the functions of which are reminiscent of mammalian myeloid cells. During the first and early second instars of larval development, the lymph gland contains only progenitors, whereas in the third instar, a medial region of the primary lobe of the lymph gland called the medullary zone contains these progenitors, and maturing blood cells are found juxtaposed in a peripheral region designated the cortical zone. A third group of cells referred to as the posterior signalling centre functions as a haematopoietic niche. Similarly to mammalian myeloid cells, Drosophila blood cells respond to multiple stresses including hypoxia, infection and oxidative stress. However, how systemic signals are sensed by myeloid progenitors to regulate cell-fate determination has not been well described. Here, we show that the haematopoietic progenitors of Drosophila are direct targets of systemic (insulin) and nutritional (essential amino acid) signals, and that these systemic signals maintain the progenitors by promoting Wingless (WNT in mammals) signalling. We expect that this study will promote investigation of such possible direct signal sensing mechanisms by mammalian myeloid progenitors. |
349 | 13,497,630 | Сниженный овариальный резерв является надежным показателем бесплодия в популяции без бесплодия. | Важность Несмотря на отсутствие доказательств их полезности, биомаркеры овариального резерва продвигаются как потенциальные маркеры репродуктивного потенциала.
Цель Определить связь между биомаркерами овариального резерва и репродуктивным потенциалом у женщин позднего репродуктивного возраста.
Дизайн исследования, место и участники Проспективное когортное исследование «время до зачатия» (с 2008 года до последующего наблюдения в марте 2016 года) среди женщин (N = 981) в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, набранных из популяции в районе Роли-Дарем, Северная Каролина.
Воздействия Уровни антимюллерова гормона (AMH), фолликулостимулирующего гормона (FSH), ингибина B в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе, а также уровень FSH в моче.
Основные результаты и измерения Основными результатами были кумулятивная вероятность зачатия через 6 и 12 циклов попыток, а также относительная фекундность (вероятность зачатия в данном менструальном цикле). Зачатие определялось как положительный результат теста на беременность.
Результаты В общей сложности 750 женщин (средний возраст 33,3 года [SD, 3,2 года], 77% белые, 36% с избыточным весом или ожирением) предоставили образцы крови и мочи и были включены в анализ. После учета возраста, индекса массы тела, расы, текущего статуса курения и недавнего использования гормональных контрацептивов, женщины с низкими значениями AMH (<0,7 нг/мл [n = 84]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия через 6 циклов попыток (65%; 95% ДИ, 50%-75%) по сравнению с женщинами (n = 579) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или через 12 циклов попыток (84% [95% ДИ, 70%-91%] против 75% [95% ДИ, 70%-79%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в сыворотке (>10 мМЕ/мл [n = 83]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (63%; 95% ДИ, 50%-73%) по сравнению с женщинами (n = 654) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или после 12 циклов попыток (82% [95% ДИ, 70%-89%] против 75% [95% ДИ, 70%-78%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в моче (>11,5 мМЕ/мг креатинина [n = 69]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (61%; 95% ДИ, 46%-74%) по сравнению с женщинами (n = 660) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 58%-66%) или через 12 циклов попыток (70% [95% ДИ, 54%-80%] против 76% [95% ДИ, 72%-80%], соответственно). Уровни ингибина B (n = 737) не были связаны с вероятностью зачатия в определенном цикле (отношение рисков на увеличение на 1 пг/мл, 0,999; 95% ДИ, 0,997-1,001).
Выводы и значение Среди женщин в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, биомаркеры, указывающие на сниженный овариальный резерв по сравнению с нормальным овариальным резервом, не были связаны с уменьшением фертильности. Эти данные не подтверждают использование тестов мочи или крови на фолликулостимулирующий гормон или уровни антимюллерова гормона для оценки естественной фертильности у женщин с такими характеристиками. | 0 | Diminished ovarian reserve is a reliable indicator of infertility in a non-infertile population. | Importance Despite lack of evidence of their utility, biomarkers of ovarian reserve are being promoted as potential markers of reproductive potential. Objective To determine the associations between biomarkers of ovarian reserve and reproductive potential among women of late reproductive age. Design, Setting, and Participants Prospective time-to-pregnancy cohort study (2008 to date of last follow-up in March 2016) of women (N = 981) aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, recruited from the community in the Raleigh-Durham, North Carolina, area. Exposures Early-follicular-phase serum level of antimüllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), and inhibin B and urinary level of FSH. Main Outcomes and Measures The primary outcomes were the cumulative probability of conception by 6 and 12 cycles of attempt and relative fecundability (probability of conception in a given menstrual cycle). Conception was defined as a positive pregnancy test result. Results A total of 750 women (mean age, 33.3 [SD, 3.2] years; 77% white; 36% overweight or obese) provided a blood and urine sample and were included in the analysis. After adjusting for age, body mass index, race, current smoking status, and recent hormonal contraceptive use, women with low AMH values (<0.7 ng/mL [n = 84]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving by 6 cycles of attempt (65%; 95% CI, 50%-75%) compared with women (n = 579) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or by 12 cycles of attempt (84% [95% CI, 70%-91%] vs 75% [95% CI, 70%-79%], respectively). Women with high serum FSH values (>10 mIU/mL [n = 83]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (63%; 95% CI, 50%-73%) compared with women (n = 654) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or after 12 cycles of attempt (82% [95% CI, 70%-89%] vs 75% [95% CI, 70%-78%], respectively). Women with high urinary FSH values (>11.5 mIU/mg creatinine [n = 69]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (61%; 95% CI, 46%-74%) compared with women (n = 660) with normal values (62%; 95% CI, 58%-66%) or after 12 cycles of attempt (70% [95% CI, 54%-80%] vs 76% [95% CI, 72%-80%], respectively). Inhibin B levels (n = 737) were not associated with the probability of conceiving in a given cycle (hazard ratio per 1-pg/mL increase, 0.999; 95% CI, 0.997-1.001). Conclusions and Relevance Among women aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, biomarkers indicating diminished ovarian reserve compared with normal ovarian reserve were not associated with reduced fertility. These findings do not support the use of urinary or blood follicle-stimulating hormone tests or antimüllerian hormone levels to assess natural fertility for women with these characteristics. |
355 | 12,800,122 | Супраклеточные актомиозиновые структуры Drosophila обнаруживаются на границах в крыльевых имагинальных дисках. | Деление пролиферирующих тканей на компартменты является эволюционно консервативной стратегией развития животных [1-6]. Сигналы через границы между компартментами могут приводить к локальной экспрессии секретируемых белков, организующих рост и формирование тканей [1-6]. Резкие и прямые границы между компартментами имеют решающее значение для стабилизации положения таких организаторов и, следовательно, для точной реализации плана строения организма. Поддержание границ в пролиферирующих тканях требует механизмов, противодействующих перестройке клеток, вызванной делением клеток; однако природа таких механизмов остается неясной. Здесь мы количественно проанализировали морфологию клеток и их реакцию на лазерную абляцию клеточных связей вблизи границы антеропостериорного компартмента в развивающихся крыльях Drosophila. Мы обнаружили, что механическое напряжение на клеточных связях вдоль этой границы компартмента примерно в 2.5 раза выше по сравнению с остальной тканью. Напряжение клеточных связей уменьшается при наличии Y-27632 [7], ингибитора Rho-киназы, основным эффектором которой является миозин II [8]. Моделирование с использованием вершинной модели [9] демонстрирует, что увеличение локального напряжения связей клеток в 2.5 раза достаточно для направления перестройки клеток после деления, чтобы сохранять границы компартментов. Наши результаты предоставляют физический механизм, при котором локальное увеличение напряжения клеточных связей, зависящего от миозина II, направляет сортировку клеток на границах компартментов. | 1 | Drosophila supracellular actomyosin structures are found at boundaries in wing imaginal discs. | Subdividing proliferating tissues into compartments is an evolutionarily conserved strategy of animal development [1-6]. Signals across boundaries between compartments can result in local expression of secreted proteins organizing growth and patterning of tissues [1-6]. Sharp and straight interfaces between compartments are crucial for stabilizing the position of such organizers and therefore for precise implementation of body plans. Maintaining boundaries in proliferating tissues requires mechanisms to counteract cell rearrangements caused by cell division; however, the nature of such mechanisms remains unclear. Here we quantitatively analyzed cell morphology and the response to the laser ablation of cell bonds in the vicinity of the anteroposterior compartment boundary in developing Drosophila wings. We found that mechanical tension is approximately 2.5-fold increased on cell bonds along this compartment boundary as compared to the remaining tissue. Cell bond tension is decreased in the presence of Y-27632 [7], an inhibitor of Rho-kinase whose main effector is Myosin II [8]. Simulations using a vertex model [9] demonstrate that a 2.5-fold increase in local cell bond tension suffices to guide the rearrangement of cells after cell division to maintain compartment boundaries. Our results provide a physical mechanism in which the local increase in Myosin II-dependent cell bond tension directs cell sorting at compartment boundaries. |
355 | 38,380,061 | Супраклеточные актомиозиновые структуры Drosophila обнаруживаются на границах в крыловых имагинальных дисках. | По мере развития организмов их ткани могут разделяться на отдельные популяции клеток благодаря созданию границ компартментов. Границы компартментов были обнаружены в самых разных тканях, но в большинстве случаев молекулярные механизмы, разделяющие клетки, остаются плохо изученными. В крыле Drosophila полоса активации Notch поддерживает границу дорсально-вентрального компартмента через процесс, который зависит от цитоскелета, основанного на актине. Здесь мы показываем, что граница дорсально-вентрального компартмента проявляет характерное накопление миозина II, и что это накопление регулируется ниже по сигналу Notch. Напротив, на границе дорсально-вентрального компартмента наблюдается истощение гомолога Par-3, известного как Bazooka. Мы также показываем, что мутации в субъединице тяжелой цепи миозина, кодируемой zipper, могут нарушить дорсально-вентральную компартментализацию, не затрагивая антеропостериорную компартментализацию. Эти наблюдения выявляют специфическое накопление и необходимость активности миозина в дорсально-вентральной компартментализации и предполагают новый механизм, при котором сократительное натяжение вдоль кабеля из F-актина на границе компартмента способствует компартментализации. | 1 | Drosophila supracellular actomyosin structures are found at boundaries in wing imaginal discs. | As organisms develop, their tissues can become separated into distinct cell populations through the establishment of compartment boundaries. Compartment boundaries have been discovered in a wide variety of tissues, but in many cases the molecular mechanisms that separate cells remain poorly understood. In the Drosophila wing, a stripe of Notch activation maintains the dorsal-ventral compartment boundary, through a process that depends on the actin cytoskeleton. Here, we show that the dorsal-ventral boundary exhibits a distinct accumulation of Myosin II, and that this accumulation is regulated downstream of Notch signaling. Conversely, the dorsal-ventral boundary is depleted for the Par-3 homologue Bazooka. We further show that mutations in the Myosin heavy chain subunit encoded by zipper can impair dorsal-ventral compartmentalization without affecting anterior-posterior compartmentalization. These observations identify a distinct accumulation and requirement for Myosin activity in dorsal-ventral compartmentalization, and suggest a novel mechanism in which contractile tension along an F-actin cable at the compartment boundary contributes to compartmentalization. |
356 | 6,144,337 | Dscam1 действует как гипервариабельный рецептор распознавания паттернов для иммунной системы. | Активация врожденной иммунной системы насекомых зависит от ограниченного числа рецепторов распознавания паттернов (PRRs), способных взаимодействовать с молекулярными паттернами, ассоциированными с патогенами. Здесь мы сообщаем о новой роли альтернативно сплайсированного гипервариантного гена, кодирующего иммуноглобулиновый домен, Dscam, в создании широкого диапазона PRRs, задействованных в иммунной защите переносчика малярии Anopheles gambiae. Ген молекулы адгезии клеток при синдроме Дауна у комара, AgDscam, имеет сложную геномную структуру со 101 экзоном, способным производить более 31 000 потенциальных форм альтернативного сплайсинга с различными комбинациями адгезивных доменов и специфичностей взаимодействия. AgDscam реагирует на инфекцию, производя репертуар форм сплайсинга, специфичных для вызовов патогенов. Временное подавление экспрессии AgDscam снижает устойчивость комара к инфекциям, вызванным бактериями и малярийным паразитом Plasmodium. AgDscam участвует в фагоцитозе бактерий, с которыми он может ассоциироваться и защищаться от них специфичным для формы сплайсинга способом. AgDscam является гипервариабельным PRR врожденной иммунной системы A. gambiae. | 1 | Dscam1 acts as a hypervariable pattern-recognition receptor for the immune system. | Activation of the insect innate immune system is dependent on a limited number of pattern recognition receptors (PRRs) capable of interacting with pathogen-associated molecular pattern. Here we report a novel role of an alternatively spliced hypervariable immunoglobulin domain-encoding gene, Dscam, in generating a broad range of PRRs implicated in immune defense in the malaria vector Anopheles gambiae. The mosquito Down syndrome cell adhesion molecule gene, AgDscam, has a complex genome organization with 101 exons that can produce over 31,000 potential alternative splice forms with different combinations of adhesive domains and interaction specificities. AgDscam responds to infection by producing pathogen challenge-specific splice form repertoires. Transient silencing of AgDscam compromises the mosquito's resistance to infections with bacteria and the malaria parasite Plasmodium. AgDscam is mediating phagocytosis of bacteria with which it can associate and defend against in a splice form–specific manner. AgDscam is a hypervariable PRR of the A. gambiae innate immune system. |
366 | 13,956,305 | SNP ERAP1 являются эпистатическими по отношению к аллелям HLA при анкилозирующем спондилите. | Анкилозирующий спондилит (АС) — это распространенный, высоко наследуемый воспалительный артрит, основным генетическим фактором риска для которого является HLA-B*27, хотя его роль в этиологии АС остается неясной. Чтобы лучше понять генетическую природу локусов восприимчивости в МНС, мы провели генотипирование 7 264 SNP в области МНС у 22 647 случаев АС и контрольной группы европейского происхождения. Мы провели иммутацию SNP, классических аллелей HLA и аминокислотных остатков в белках HLA и протестировали их на ассоциацию с состоянием АС. Здесь мы показываем, что, помимо влияния аллелей HLA-B*27, несколько других аллелей HLA-B также влияют на восприимчивость. После учета ассоциированных гаплотипов в HLA-B мы наблюдаем независимые ассоциации с вариантами в локусах HLA-A, HLA-DPB1 и HLA-DRB1. Мы также демонстрируем, что ассоциация SNP ERAP1 rs30187 не ограничивается только носителями HLA-B*27, но также обнаружена у носителей HLA-B*40:01 независимо от генотипа HLA-B*27. | 1 | ERAP1 SNPs are epistatic to HLA alleles for ankylosing spondylitis. | Ankylosing spondylitis (AS) is a common, highly heritable, inflammatory arthritis for which HLA-B*27 is the major genetic risk factor, although its role in the aetiology of AS remains elusive. To better understand the genetic basis of the MHC susceptibility loci, we genotyped 7,264 MHC SNPs in 22,647 AS cases and controls of European descent. We impute SNPs, classical HLA alleles and amino-acid residues within HLA proteins, and tested these for association to AS status. Here we show that in addition to effects due to HLA-B*27 alleles, several other HLA-B alleles also affect susceptibility. After controlling for the associated haplotypes in HLA-B, we observe independent associations with variants in the HLA-A, HLA-DPB1 and HLA-DRB1 loci. We also demonstrate that the ERAP1 SNP rs30187 association is not restricted only to carriers of HLA-B*27 but also found in HLA-B*40:01 carriers independently of HLA-B*27 genotype. |
367 | 27,099,731 | Ранний скрининг открытого артериального протока (PDA) снижает внутрибольничную смертность. | В настоящее время отсутствует единое мнение относительно скрининга и лечения открытого артериального протока (ОАП) у крайне недоношенных младенцев. Отмечается меньшее использование фармакологического закрытия и больше поддерживающего лечения, однако эти изменения не подкреплены доказательной базой.
ЦЕЛЬ
Оценить связь между ранним скрининговым эхокардиографическим исследованием для выявления ОАП и внутрибольничной смертностью.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ
Сравнение недоношенных младенцев, проходивших скрининг и не проходивших его, участвовавших в национальном проспективном когортном исследовании EPIPAGE 2, которое включало всех недоношенных младенцев, родившихся на сроке менее 29 недель гестации и госпитализированных в 68 отделений интенсивной терапии новорожденных во Франции с апреля по декабрь 2011 года. Были выполнены два основных анализа для корректировки возможного смещения: один с использованием сопоставления по скору предрасположенности и другой с использованием предпочтений отделения интенсивной терапии к раннему скрининговому эхокардиографическому исследованию в качестве инструментальной переменной.
ВОЗДЕЙСТВИЕ
Раннее скрининговое эхокардиографическое исследование до 3-го дня жизни.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОКАЗАТЕЛИ
Основным критерием исхода была смертность с 3-го дня до выписки. Вторичные исходы включали тяжелые неонатальные заболевания (легочное кровотечение, тяжелая бронхолегочная дисплазия, тяжелые церебральные поражения и некротический энтероколит).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 1513 недоношенных младенцев, данные которых были доступны для определения воздействия, у 847 был проведен скрининг на ОАП, а у 666 — нет; 605 младенцев из каждой группы могли быть сопоставлены. Дети, подвергавшиеся исследованию, чаще лечились от ОАП во время госпитализации по сравнению с теми, кто не подвергался (55.1% против 43.1%; отношение шансов [OR] 1.62 [95% ДИ, 1.31–2.00]; абсолютное снижение риска [ARR] в пересчете на 100 младенцев: -12.0 [95% ДИ, -17.3 до -6.7]). У обследованных младенцев была ниже внутрибольничная смертность (14.2% против 18.5%; OR, 0.73 [95% ДИ, 0.54–0.98]; ARR, 4.3 [95% ДИ, 0.3–8.3]) и ниже частота легочного кровотечения (5.6% против 8.9%; OR, 0.60 [95% ДИ, 0.38–0.95]; ARR, 3.3 [95% ДИ, 0.4–6.3]). Различий в частоте некротического энтероколита, тяжелой бронхолегочной дисплазии или тяжелых церебральных поражений не наблюдалось. Во всей когорте анализ с использованием инструментальной переменной дал скорректированное OR для внутрибольничной смертности 0.62 [95% ДИ, 0.37–1.04].
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ
В этой национальной когортной группе крайне недоношенных младенцев скрининговое эхокардиографическое исследование до 3-го дня жизни было связано с уменьшением внутрибольничной смертности и вероятности легочного кровотечения, но не с различиями в частоте некротического энтероколита, тяжелой бронхолегочной дисплазии или тяжелых церебральных поражений. Однако результаты анализа с использованием инструментальной переменной оставляют некоторую двусмысленность в интерпретации, и необходима долгосрочная оценка для установления ясности. | 1 | Early patent ductus ateriosus (PDA) screening decreases in-hospital mortality. | IMPORTANCE There is currently no consensus for the screening and treatment of patent ductus arteriosus (PDA) in extremely preterm infants. Less pharmacological closure and more supportive management have been observed without evidence to support these changes.
OBJECTIVE To evaluate the association between early screening echocardiography for PDA and in-hospital mortality.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Comparison of screened and not screened preterm infants enrolled in the EPIPAGE 2 national prospective population-based cohort study that included all preterm infants born at less than 29 weeks of gestation and hospitalized in 68 neonatal intensive care units in France from April through December 2011. Two main analyses were performed to adjust for potential selection bias, one using propensity score matching and one using neonatal unit preference for early screening echocardiography as an instrumental variable. EXPOSURES Early screening echocardiography before day 3 of life.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES The primary outcome was death between day 3 and discharge. The secondary outcomes were major neonatal morbidities (pulmonary hemorrhage, severe bronchopulmonary dysplasia, severe cerebral lesions, and necrotizing enterocolitis).
RESULTS Among the 1513 preterm infants with data available to determine exposure, 847 were screened for PDA and 666 were not; 605 infants from each group could be paired. Exposed infants were treated for PDA more frequently during their hospitalization than nonexposed infants (55.1% vs 43.1%; odds ratio [OR], 1.62 [95% CI, 1.31 to 2.00]; absolute risk reduction [ARR] in events per 100 infants, -12.0 [95% CI, -17.3 to -6.7). Exposed infants had a lower hospital death rate (14.2% vs 18.5% ; OR, 0.73 [95% CI, 0.54 to 0.98]; ARR, 4.3 [95% CI, 0.3 to 8.3]) and a lower rate of pulmonary hemorrhage (5.6% vs 8.9%; OR, 0.60 [95% CI, 0.38 to 0.95]; ARR, 3.3 [95% CI, 0.4 to 6.3]). No differences in rates of necrotizing enterocolitis, severe bronchopulmonary dysplasia, or severe cerebral lesions were observed. In the overall cohort, instrumental variable analysis yielded an adjusted OR for in-hospital mortality of 0.62 [95% CI, 0.37 to 1.04].
CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this national population-based cohort of extremely preterm infants, screening echocardiography before day 3 of life was associated with lower in-hospital mortality and likelihood of pulmonary hemorrhage but not with differences in necrotizing enterocolitis, severe bronchopulmonary dysplasia, or severe cerebral lesions. However, results of the instrumental variable analysis leave some ambiguity in the interpretation, and longer-term evaluation is needed to provide clarity. |
368 | 27,099,731 | Ранний скрининг открытого артериального протока (ОАП) увеличивает внутрибольничную смертность. | В настоящее время отсутствует единое мнение относительно скрининга и лечения открытого артериального протока (ОАП) у крайне недоношенных младенцев. Отмечается меньшее использование фармакологического закрытия и больше поддерживающего лечения, однако эти изменения не подкреплены доказательной базой.
ЦЕЛЬ
Оценить связь между ранним скрининговым эхокардиографическим исследованием для выявления ОАП и внутрибольничной смертностью.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ
Сравнение недоношенных младенцев, проходивших скрининг и не проходивших его, участвовавших в национальном проспективном когортном исследовании EPIPAGE 2, которое включало всех недоношенных младенцев, родившихся на сроке менее 29 недель гестации и госпитализированных в 68 отделений интенсивной терапии новорожденных во Франции с апреля по декабрь 2011 года. Были выполнены два основных анализа для корректировки возможного смещения: один с использованием сопоставления по скору предрасположенности и другой с использованием предпочтений отделения интенсивной терапии к раннему скрининговому эхокардиографическому исследованию в качестве инструментальной переменной.
ВОЗДЕЙСТВИЕ
Раннее скрининговое эхокардиографическое исследование до 3-го дня жизни.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОКАЗАТЕЛИ
Основным критерием исхода была смертность с 3-го дня до выписки. Вторичные исходы включали тяжелые неонатальные заболевания (легочное кровотечение, тяжелая бронхолегочная дисплазия, тяжелые церебральные поражения и некротический энтероколит).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 1513 недоношенных младенцев, данные которых были доступны для определения воздействия, у 847 был проведен скрининг на ОАП, а у 666 — нет; 605 младенцев из каждой группы могли быть сопоставлены. Дети, подвергавшиеся исследованию, чаще лечились от ОАП во время госпитализации по сравнению с теми, кто не подвергался (55.1% против 43.1%; отношение шансов [OR] 1.62 [95% ДИ, 1.31–2.00]; абсолютное снижение риска [ARR] в пересчете на 100 младенцев: -12.0 [95% ДИ, -17.3 до -6.7]). У обследованных младенцев была ниже внутрибольничная смертность (14.2% против 18.5%; OR, 0.73 [95% ДИ, 0.54–0.98]; ARR, 4.3 [95% ДИ, 0.3–8.3]) и ниже частота легочного кровотечения (5.6% против 8.9%; OR, 0.60 [95% ДИ, 0.38–0.95]; ARR, 3.3 [95% ДИ, 0.4–6.3]). Различий в частоте некротического энтероколита, тяжелой бронхолегочной дисплазии или тяжелых церебральных поражений не наблюдалось. Во всей когорте анализ с использованием инструментальной переменной дал скорректированное OR для внутрибольничной смертности 0.62 [95% ДИ, 0.37–1.04].
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ
В этой национальной когортной группе крайне недоношенных младенцев скрининговое эхокардиографическое исследование до 3-го дня жизни было связано с уменьшением внутрибольничной смертности и вероятности легочного кровотечения, но не с различиями в частоте некротического энтероколита, тяжелой бронхолегочной дисплазии или тяжелых церебральных поражений. Однако результаты анализа с использованием инструментальной переменной оставляют некоторую двусмысленность в интерпретации, и необходима долгосрочная оценка для установления ясности. | 0 | Early patent ductus ateriosus (PDA) screening increases in-hospital mortality. | IMPORTANCE There is currently no consensus for the screening and treatment of patent ductus arteriosus (PDA) in extremely preterm infants. Less pharmacological closure and more supportive management have been observed without evidence to support these changes.
OBJECTIVE To evaluate the association between early screening echocardiography for PDA and in-hospital mortality.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Comparison of screened and not screened preterm infants enrolled in the EPIPAGE 2 national prospective population-based cohort study that included all preterm infants born at less than 29 weeks of gestation and hospitalized in 68 neonatal intensive care units in France from April through December 2011. Two main analyses were performed to adjust for potential selection bias, one using propensity score matching and one using neonatal unit preference for early screening echocardiography as an instrumental variable. EXPOSURES Early screening echocardiography before day 3 of life.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES The primary outcome was death between day 3 and discharge. The secondary outcomes were major neonatal morbidities (pulmonary hemorrhage, severe bronchopulmonary dysplasia, severe cerebral lesions, and necrotizing enterocolitis).
RESULTS Among the 1513 preterm infants with data available to determine exposure, 847 were screened for PDA and 666 were not; 605 infants from each group could be paired. Exposed infants were treated for PDA more frequently during their hospitalization than nonexposed infants (55.1% vs 43.1%; odds ratio [OR], 1.62 [95% CI, 1.31 to 2.00]; absolute risk reduction [ARR] in events per 100 infants, -12.0 [95% CI, -17.3 to -6.7). Exposed infants had a lower hospital death rate (14.2% vs 18.5% ; OR, 0.73 [95% CI, 0.54 to 0.98]; ARR, 4.3 [95% CI, 0.3 to 8.3]) and a lower rate of pulmonary hemorrhage (5.6% vs 8.9%; OR, 0.60 [95% CI, 0.38 to 0.95]; ARR, 3.3 [95% CI, 0.4 to 6.3]). No differences in rates of necrotizing enterocolitis, severe bronchopulmonary dysplasia, or severe cerebral lesions were observed. In the overall cohort, instrumental variable analysis yielded an adjusted OR for in-hospital mortality of 0.62 [95% CI, 0.37 to 1.04].
CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this national population-based cohort of extremely preterm infants, screening echocardiography before day 3 of life was associated with lower in-hospital mortality and likelihood of pulmonary hemorrhage but not with differences in necrotizing enterocolitis, severe bronchopulmonary dysplasia, or severe cerebral lesions. However, results of the instrumental variable analysis leave some ambiguity in the interpretation, and longer-term evaluation is needed to provide clarity. |
369 | 6,826,100 | Эктопическая экспрессия Sall4, Nanog, Esrrb и Lin28 генерирует индуцированные плюрипотентные стволовые клетки из эмбриональных фибробластов мыши с большей эффективностью, чем другие комбинации факторов. | Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) обычно создаются путём трансдукции Oct4, Sox2, Klf4 и Myc (OSKM) в клетки. Хотя iPSC обладают плюрипотентностью, они часто демонстрируют значительные различия в качестве, что оценивается у мышей по степени вклада в химеры и тетраплоидной комплементации. Надёжные высококачественные iPSC будут необходимы для будущих терапевтических применений. Здесь мы показываем, что одним из основных факторов, определяющих качество iPSC, является комбинация факторов перепрограммирования, используемая при их создании. Основываясь на тетраплоидной комплементации, мы обнаружили, что эктопическая экспрессия Sall4, Nanog, Esrrb и Lin28 (SNEL) в эмбриональных фибробластах мышей (MEF) генерировала iPSC высокого качества более эффективно, чем другие комбинации факторов, включая OSKM. Хотя дифференциально метилированные области, количество транскриптов ключевых регуляторов, формирование специфических суперусилителей и глобальная анеуплоидия были сопоставимыми между линиями высокого и низкого качества, отличительными чертами были аномальная экспрессия генов, трисомия 8-й хромосомы и аномальное отложение H2A.X, которые потенциально также могут быть применимы к человеку. | 1 | Ectopic expression of Sall4, Nanog, Esrrb, and Lin28 generates induced pluripotent stem cells from mouse embryonic fibroblasts more efficiently than other factor combinations. | Induced pluripotent stem cells (iPSCs) are commonly generated by transduction of Oct4, Sox2, Klf4, and Myc (OSKM) into cells. Although iPSCs are pluripotent, they frequently exhibit high variation in terms of quality, as measured in mice by chimera contribution and tetraploid complementation. Reliably high-quality iPSCs will be needed for future therapeutic applications. Here, we show that one major determinant of iPSC quality is the combination of reprogramming factors used. Based on tetraploid complementation, we found that ectopic expression of Sall4, Nanog, Esrrb, and Lin28 (SNEL) in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) generated high-quality iPSCs more efficiently than other combinations of factors including OSKM. Although differentially methylated regions, transcript number of master regulators, establishment of specific superenhancers, and global aneuploidy were comparable between high- and low-quality lines, aberrant gene expression, trisomy of chromosome 8, and abnormal H2A.X deposition were distinguishing features that could potentially also be applicable to human. |
370 | 1,550,937 | Egr2 регулирует гомеостаз B- и T-клеток. | Лимфоциты обеспечивают оптимальный ответ против патогенов с минимальной воспалительной патологией. Однако внутренние механизмы, регулирующие эти ответы, остаются неизвестными. Здесь мы сообщаем, что удаление обоих транскрипционных факторов Egr2 и Egr3 в лимфоцитах привело к летальному аутоиммунному синдрому с избытком провоспалительных цитокинов в сыворотке, а также к нарушению пролиферации В- и Т-клеток, индуцированной рецептором антигена. Дефектные В- и Т-клетки с отсутствием Egr2 и Egr3 демонстрировали гиперактивные сигнализаторы и активаторы транскрипции-1 (STAT1) и STAT3, в то время как активация транскрипционного фактора AP-1, индуцируемая рецептором антигена, была серьезно нарушена. Мы обнаружили, что Egr2 и/или Egr3 напрямую индуцировали экспрессию супрессоров сигнального пути цитокинов-1 (SOCS1) и SOCS3, ингибиторов STAT1 и STAT3, а также блокировали функцию Batf, ингибитора AP-1, в В- и Т-клетках. Таким образом, Egr2 и Egr3 регулируют функцию В- и Т-клеток в адаптивных иммунных ответах и поддержании гомеостаза, способствуя сигналингу рецепторов антигенов и контролируя воспаление. | 1 | Egr2 regulates the homeostasis of B and T cells. | Lymphocytes provide optimal responses against pathogens with minimal inflammatory pathology. However, the intrinsic mechanisms regulating these responses are unknown. Here, we report that deletion of both transcription factors Egr2 and Egr3 in lymphocytes resulted in a lethal autoimmune syndrome with excessive serum proinflammatory cytokines but also impaired antigen receptor-induced proliferation of B and T cells. Egr2- and Egr3-defective B and T cells had hyperactive signal transducer and activator of transcription-1 (STAT1) and STAT3 while antigen receptor-induced activation of transcription factor AP-1 was severely impaired. We discovered that Egr2 and/or Egr3 directly induced expression of suppressor of cytokine signaling-1 (SOCS1) and SOCS3, inhibitors of STAT1 and STAT3, and also blocked the function of Batf, an AP-1 inhibitor, in B and T cells. Thus, Egr2 and Egr3 regulate B and T cell function in adaptive immune responses and homeostasis by promoting antigen receptor signaling and controlling inflammation. |
371 | 1,550,937 | Egr3 регулирует гомеостаз B- и T-клеток. | Лимфоциты обеспечивают оптимальный ответ против патогенов с минимальной воспалительной патологией. Однако внутренние механизмы, регулирующие эти ответы, остаются неизвестными. Здесь мы сообщаем, что удаление обоих транскрипционных факторов Egr2 и Egr3 в лимфоцитах привело к летальному аутоиммунному синдрому с избытком провоспалительных цитокинов в сыворотке, а также к нарушению пролиферации В- и Т-клеток, индуцированной рецептором антигена. Дефектные В- и Т-клетки с отсутствием Egr2 и Egr3 демонстрировали гиперактивные сигнализаторы и активаторы транскрипции-1 (STAT1) и STAT3, в то время как активация транскрипционного фактора AP-1, индуцируемая рецептором антигена, была серьезно нарушена. Мы обнаружили, что Egr2 и/или Egr3 напрямую индуцировали экспрессию супрессоров сигнального пути цитокинов-1 (SOCS1) и SOCS3, ингибиторов STAT1 и STAT3, а также блокировали функцию Batf, ингибитора AP-1, в В- и Т-клетках. Таким образом, Egr2 и Egr3 регулируют функцию В- и Т-клеток в адаптивных иммунных ответах и поддержании гомеостаза, способствуя сигналингу рецепторов антигенов и контролируя воспаление. | 1 | Egr3 regulates the homeostasis of B and T cells. | Lymphocytes provide optimal responses against pathogens with minimal inflammatory pathology. However, the intrinsic mechanisms regulating these responses are unknown. Here, we report that deletion of both transcription factors Egr2 and Egr3 in lymphocytes resulted in a lethal autoimmune syndrome with excessive serum proinflammatory cytokines but also impaired antigen receptor-induced proliferation of B and T cells. Egr2- and Egr3-defective B and T cells had hyperactive signal transducer and activator of transcription-1 (STAT1) and STAT3 while antigen receptor-induced activation of transcription factor AP-1 was severely impaired. We discovered that Egr2 and/or Egr3 directly induced expression of suppressor of cytokine signaling-1 (SOCS1) and SOCS3, inhibitors of STAT1 and STAT3, and also blocked the function of Batf, an AP-1 inhibitor, in B and T cells. Thus, Egr2 and Egr3 regulate B and T cell function in adaptive immune responses and homeostasis by promoting antigen receptor signaling and controlling inflammation. |
372 | 24,922,825 | Вирус Эйлат (EILV), произведенный в комарах, вызывает быстрое и долгосрочное образование нейтрализующих антител у нечеловекообразных приматов. | Традиционно разработка вакцин включает компромиссы между иммуногенностью и безопасностью. Живые ослабленные вакцины обычно обеспечивают быструю и долговременную иммунную защиту, но обладают меньшей безопасностью по сравнению с инактивированными вакцинами. Напротив, неспособность инактивированных вакцин к репликации повышает их безопасность за счет снижения иммуногенности, что часто требует введения нескольких доз и бустеров. Чтобы преодолеть эти компромиссы, мы разработали альфавирус, специфичный для насекомых, вирус Эйлат (EILV), в качестве платформы для создания вакцин. Для борьбы с пандемией лихорадки чикунгунья (CHIKF) мы использовали кДНК-клон EILV, чтобы создать химерный вирус, содержащий структурные белки вируса чикунгунья (CHIKV). Рекомбинантный вирус EILV/CHIKV был структурно идентичен дикому типу CHIKV на уровне 10 Å, что было подтверждено методом криоэлектронной микроскопии одиночных частиц, и имитировал ранние стадии репликации CHIKV в клетках позвоночных, от прикрепления и проникновения до доставки вирусной РНК. Однако рекомбинантный вирус оставался полностью дефектным для продуктивной репликации, что обеспечивало высокий уровень безопасности. Однократная доза EILV/CHIKV, произведенная в клетках комаров, вызывала быстрые (в течение 4 дней) и длительные (>290 дней) нейтрализующие антитела, которые обеспечивали полную защиту в двух разных моделях мышей. У приматов, не относящихся к человеку, EILV/CHIKV вызывал быструю и мощную иммунную реакцию, которая защищала от виремии и телеметрически отслеживаемой лихорадки. Наша платформа EILV представляет собой первое структурно родственное применение вируса, специфичного для насекомых, в доклинической разработке вакцин и подчеркивает потенциальное применение таких вирусов в вакцинологии. | 1 | Eilat virus (EILV) produced in mosquitos elicits rapid and long-lasting neutralizing antibodies in nonhuman primates. | Traditionally, vaccine development involves tradeoffs between immunogenicity and safety. Live-attenuated vaccines typically offer rapid and durable immunity but have reduced safety when compared to inactivated vaccines. In contrast, the inability of inactivated vaccines to replicate enhances safety at the expense of immunogenicity, often necessitating multiple doses and boosters. To overcome these tradeoffs, we developed the insect-specific alphavirus, Eilat virus (EILV), as a vaccine platform. To address the chikungunya fever (CHIKF) pandemic, we used an EILV cDNA clone to design a chimeric virus containing the chikungunya virus (CHIKV) structural proteins. The recombinant EILV/CHIKV was structurally identical at 10 Å to wild-type CHIKV, as determined by single-particle cryo-electron microscopy, and it mimicked the early stages of CHIKV replication in vertebrate cells from attachment and entry to viral RNA delivery. Yet the recombinant virus remained completely defective for productive replication, providing a high degree of safety. A single dose of EILV/CHIKV produced in mosquito cells elicited rapid (within 4 d) and long-lasting (>290 d) neutralizing antibodies that provided complete protection in two different mouse models. In nonhuman primates, EILV/CHIKV elicited rapid and robust immunity that protected against viremia and telemetrically monitored fever. Our EILV platform represents the first structurally native application of an insect-specific virus in preclinical vaccine development and highlights the potential application of such viruses in vaccinology. |
375 | 1,522,647 | Повышенные уровни внеклеточной митохондриальной ДНК связаны с смертностью. | ФОН
Митохондриальная ДНК (mtDNA) является важным активатором воспаления и врожденной иммунной системы. Однако уровень mtDNA не исследовался в качестве биомаркера в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Мы выдвинули гипотезу, что циркулирующие уровни внеклеточной mtDNA будут связаны с летальностью и улучшат прогнозирование риска у пациентов ОИТ.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ уровней mtDNA был проведен на образцах крови, полученных в рамках двух проспективных наблюдательных когортных исследований пациентов ОИТ (Регистр критических состояний больницы Бригама и женской больницы [BWH RoCI, n = 200] и Молекулярная эпидемиология синдрома острого респираторного дистресса [ME ARDS, n = 243]). Уровни mtDNA в плазме оценивали, измеряя число копий гена дегидрогеназы NADH 1 с использованием количественного ПЦР в реальном времени. У медицинских пациентов ОИТ с повышенным уровнем mtDNA (≥3 200 копий/мкл плазмы) вероятность смерти в течение 28 дней после поступления в ОИТ была увеличена в обеих когортных группах: BWH RoCI (отношение шансов [OR] 7,5, 95% доверительный интервал [CI] 3,6-15,8, p = 1×10(-7)) и ME ARDS (OR 8,4, 95% CI 2,9-24,2, p = 9×10(-5)), тогда как у пациентов немедицинского профиля ОИТ связь не наблюдалась. Добавление повышенного уровня mtDNA повысило индекс реклассификации (NRI) 28-дневной летальности среди медицинских пациентов ОИТ при добавлении к клиническим моделям как в группе BWH RoCI (NRI 79%, стандартная ошибка 14%, p<1×10(-4)), так и в ME ARDS (NRI 55%, стандартная ошибка 20%, p = 0,007). В когортной группе BWH RoCI пациенты с повышенным уровнем mtDNA имели повышенный риск смерти даже в анализах, ограниченных пациентами с сепсисом или острым респираторным дистресс-синдромом. Ограничения исследования включают отсутствие данных, разъясняющих точные патологические роли mtDNA у пациентов, и ограниченное количество измерений некоторых из биомаркеров.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Повышенные уровни mtDNA связаны с летальностью в ОИТ, а включение уровня mtDNA улучшает прогнозирование риска у медицинских пациентов ОИТ. Наши данные предполагают, что mtDNA может служить перспективным плазменным биомаркером для медицинских пациентов ОИТ. | 1 | Elevated cell-free mitochondrial DNA levels are associated with mortality. | BACKGROUND Mitochondrial DNA (mtDNA) is a critical activator of inflammation and the innate immune system. However, mtDNA level has not been tested for its role as a biomarker in the intensive care unit (ICU). We hypothesized that circulating cell-free mtDNA levels would be associated with mortality and improve risk prediction in ICU patients.
METHODS AND FINDINGS Analyses of mtDNA levels were performed on blood samples obtained from two prospective observational cohort studies of ICU patients (the Brigham and Women's Hospital Registry of Critical Illness [BWH RoCI, n = 200] and Molecular Epidemiology of Acute Respiratory Distress Syndrome [ME ARDS, n = 243]). mtDNA levels in plasma were assessed by measuring the copy number of the NADH dehydrogenase 1 gene using quantitative real-time PCR. Medical ICU patients with an elevated mtDNA level (≥3,200 copies/µl plasma) had increased odds of dying within 28 d of ICU admission in both the BWH RoCI (odds ratio [OR] 7.5, 95% CI 3.6-15.8, p = 1×10(-7)) and ME ARDS (OR 8.4, 95% CI 2.9-24.2, p = 9×10(-5)) cohorts, while no evidence for association was noted in non-medical ICU patients. The addition of an elevated mtDNA level improved the net reclassification index (NRI) of 28-d mortality among medical ICU patients when added to clinical models in both the BWH RoCI (NRI 79%, standard error 14%, p<1×10(-4)) and ME ARDS (NRI 55%, standard error 20%, p = 0.007) cohorts. In the BWH RoCI cohort, those with an elevated mtDNA level had an increased risk of death, even in analyses limited to patients with sepsis or acute respiratory distress syndrome. Study limitations include the lack of data elucidating the concise pathological roles of mtDNA in the patients, and the limited numbers of measurements for some of biomarkers.
CONCLUSIONS Increased mtDNA levels are associated with ICU mortality, and inclusion of mtDNA level improves risk prediction in medical ICU patients. Our data suggest that mtDNA could serve as a viable plasma biomarker in medical ICU patients. |
378 | 45,154,987 | Энергетический баланс требует глутаматной нейротрансмиссии гипоталамуса. | Меланокортиновый рецептор 4 (MC4R) является хорошо известным медиатором поддержания гомеостаза массы тела. Однако нейромедиаторы, которые обеспечивают функцию MC4R, в значительной степени остаются неизвестными; вследствие этого мало что известно о вторичных нейронах нейронного пути MC4R. Области мозга, экспрессирующие Single-minded 1 (Sim1), включая паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVH), представляют собой ключевые участки мозга, опосредующие действие меланокортинов. Мы условно восстановили экспрессию MC4R в нейронах Sim1 на фоне мышей с нокаутированным Mc4r. Восстановление значительно снизило уровень ожирения у мышей с нокаутом Mc4r. Анти-ожирительный эффект полностью исчез при селективном нарушении выпуска глутамата из этих же нейронов Sim1. Это исчезновение было вызвано снижением уровня энергетических расходов и гиперфагией. Подтверждая это, селективное нарушение выпуска глутамата из взрослых нейронов PVH привело к быстрому развитию ожирения через снижение энергетических затрат и гиперфагию. Таким образом, данное исследование устанавливает, что глутамат является основным нейромедиатором, который опосредует действие MC4Rs на нейронах Sim1 в регуляции массы тела. | 1 | Energy balance requires hypothalamic glutamate neurotransmission. | The melanocortin receptor 4 (MC4R) is a well-established mediator of body weight homeostasis. However, the neurotransmitter(s) that mediate MC4R function remain largely unknown; as a result, little is known about the second-order neurons of the MC4R neural pathway. Single-minded 1 (Sim1)-expressing brain regions, which include the paraventricular nucleus of hypothalamus (PVH), represent key brain sites that mediate melanocortin action. We conditionally restored MC4R expression in Sim1 neurons in the background of Mc4r-null mice. The restoration dramatically reduced obesity in Mc4r-null mice. The anti-obesity effect was completely reversed by selective disruption of glutamate release from those same Sim1 neurons. The reversal was caused by lower energy expenditure and hyperphagia. Corroboratively, selective disruption of glutamate release from adult PVH neurons led to rapid obesity development via reduced energy expenditure and hyperphagia. Thus, this study establishes glutamate as the primary neurotransmitter that mediates MC4Rs on Sim1 neurons in body weight regulation. |
378 | 10,534,299 | Энергетический баланс требует гипоталамической глутаматной нейротрансмиссии. | Активность нейронов AgRP стимулирует питание и увеличение веса, тогда как активность соседних нейронов POMC оказывает противоположный эффект. Однако роль возбуждающего глутаматергического входа в контроле этих нейронов остается неизвестной. Чтобы изучить этот вопрос, мы создали мышей, у которых отсутствуют NMDA-рецепторы (NMDAR) либо на нейронах AgRP, либо на нейронах POMC. Удаление NMDAR с нейронов AgRP значительно снижало вес, жировую массу и потребление пищи, тогда как удаление с нейронов POMC не вызывало никаких эффектов. Активация нейронов AgRP голоданием, оцениваемая по уровню экспрессии c-Fos, Agrp и Npy мРНК, току, опосредованному AMPA-рецепторами, деполяризации и частоте срабатывания, требовала наличия NMDAR. Более того, только нейроны AgRP, а не POMC, имеют дендритные шипики, а увеличение глутаматергического входа на нейроны AgRP, вызванное голоданием, сопровождалось увеличением количества шипиков, что предполагает, что голодание индуцировало синаптогенез и шипогенез. Таким образом, глутаматергическая синаптическая трансмиссия и ее модуляция с помощью NMDAR играют ключевую роль в контроле нейронов AgRP и определении клеточного и поведенческого ответа на голодание. | 1 | Energy balance requires hypothalamic glutamate neurotransmission. | AgRP neuron activity drives feeding and weight gain whereas that of nearby POMC neurons does the opposite. However, the role of excitatory glutamatergic input in controlling these neurons is unknown. To address this question, we generated mice lacking NMDA receptors (NMDARs) on either AgRP or POMC neurons. Deletion of NMDARs from AgRP neurons markedly reduced weight, body fat and food intake whereas deletion from POMC neurons had no effect. Activation of AgRP neurons by fasting, as assessed by c-Fos, Agrp and Npy mRNA expression, AMPA receptor-mediated EPSCs, depolarization and firing rates, required NMDARs. Furthermore, AgRP but not POMC neurons have dendritic spines and increased glutamatergic input onto AgRP neurons caused by fasting was paralleled by an increase in spines, suggesting fasting induced synaptogenesis and spinogenesis. Thus glutamatergic synaptic transmission and its modulation by NMDARs play key roles in controlling AgRP neurons and determining the cellular and behavioral response to fasting. |
378 | 11,886,686 | Энергетический баланс требует глутаматной нейротрансмиссии гипоталамуса. | Важность нейропептидов в гипоталамусе была экспериментально установлена. Из-за трудностей оценки их функции in vivo, роли быстродействующих нейромедиаторов глутамата и ГАМК в значительной степени остаются неизвестными. Синаптические везикулярные транспортеры (VGLUT для глутамата и VGAT для ГАМК) необходимы для везикулярного захвата и, следовательно, синаптического высвобождения нейромедиаторов. Вентромедиальные гипоталамические (VMH) нейроны преимущественно глутаматергические и экспрессируют VGLUT2. Чтобы оценить роль высвобождения глутамата из нейронов VMH, мы создали мышей с отсутствием VGLUT2 избирательно в SF1 нейронах (основное подмножество нейронов VMH). У этих мышей наблюдается гипогликемия во время голодания, связанная с нарушением повышения уровня глюкагона, панкреатического гормона, повышающего уровень глюкозы, и с нарушением индукции в печени мРНК, кодирующих PGC-1alpha и глюконеогенезные ферменты PEPCK и G6Pase. Точно так же у этих мышей наблюдаются дефектные контррегуляторные реакции на гипогликемию, вызванную инсулином, и на 2-дезоксиглюкозу (антиметаболит). Таким образом, высвобождение глутамата из нейронов VMH является важным компонентом нейросетей, функционирующих для предотвращения гипогликемии. | 1 | Energy balance requires hypothalamic glutamate neurotransmission. | The importance of neuropeptides in the hypothalamus has been experimentally established. Due to difficulties in assessing function in vivo, the roles of the fast-acting neurotransmitters glutamate and GABA are largely unknown. Synaptic vesicular transporters (VGLUTs for glutamate and VGAT for GABA) are required for vesicular uptake and, consequently, synaptic release of neurotransmitters. Ventromedial hypothalamic (VMH) neurons are predominantly glutamatergic and express VGLUT2. To evaluate the role of glutamate release from VMH neurons, we generated mice lacking VGLUT2 selectively in SF1 neurons (a major subset of VMH neurons). These mice have hypoglycemia during fasting secondary to impaired fasting-induced increases in the glucose-raising pancreatic hormone glucagon and impaired induction in liver of mRNAs encoding PGC-1alpha and the gluconeogenic enzymes PEPCK and G6Pase. Similarly, these mice have defective counterregulatory responses to insulin-induced hypoglycemia and 2-deoxyglucose (an antimetabolite). Thus, glutamate release from VMH neurons is an important component of the neurocircuitry that functions to prevent hypoglycemia. |
378 | 17,150,648 | Энергетический баланс требует гипоталамической глутаматной нейротрансмиссии. | Глиальные клетки выполняют важные функции, которые изменяют метаболизм и активность нейронов, и всё больший интерес вызывает их роль в регуляции аппетита и энергетического баланса. Лептин, ключевой регулятор аппетита и метаболизма, ранее был описан как фактор, влияющий на структурные белки и морфологию глиальных клеток. Здесь мы показываем, что метаболический статус и лептин также изменяют астроцитарные транспортеры глутамата и глюкозы, что указывает на то, что метаболические сигналы влияют на синаптическую эффективность, захват глюкозы и, в конечном итоге, на функцию нейронов. Мы обнаружили, что базовая и стимулированная глюкозой электрическая активность гипоталамических нейронов проопиомеланокортина (POMC) у мышей изменялась у потомства матерей, получавших пищу с высоким содержанием жиров. Во взрослом возрасте повышенная масса тела и голодание также изменяли экспрессию транспортеров глюкозы и глутамата. Эти результаты показывают, что метаболизм всего организма изменяет активность глиальных клеток гипоталамуса и предполагают, что эти клетки играют важную роль в патологии ожирения. | 1 | Energy balance requires hypothalamic glutamate neurotransmission. | Glial cells perform critical functions that alter the metabolism and activity of neurons, and there is increasing interest in their role in appetite and energy balance. Leptin, a key regulator of appetite and metabolism, has previously been reported to influence glial structural proteins and morphology. Here, we demonstrate that metabolic status and leptin also modify astrocyte-specific glutamate and glucose transporters, indicating that metabolic signals influence synaptic efficacy and glucose uptake and, ultimately, neuronal function. We found that basal and glucose-stimulated electrical activity of hypothalamic proopiomelanocortin (POMC) neurons in mice were altered in the offspring of mothers fed a high-fat diet. In adulthood, increased body weight and fasting also altered the expression of glucose and glutamate transporters. These results demonstrate that whole-organism metabolism alters hypothalamic glial cell activity and suggest that these cells play an important role in the pathology of obesity. |
379 | 19,005,293 | Усиленное раннее производство воспалительных хемокинов нарушает контроль над вирусом в лёгких. | Воспаление, вызванное распознаванием ассоциированных с патогеном молекулярных шаблонов, значительно влияет на последующие адаптивные реакции. Мы задались вопросом, может ли адаптивная иммунная система также влиять на характер и интенсивность врожденных воспалительных реакций. Мы обнаружили, что реакция со стороны клеток памяти CD4+, но не наивных CD4+ T-клеток, усиливает выработку множества врожденных воспалительных цитокинов и хемокинов (IICs) в легких, и что во время инфекции гриппа это приводит к раннему контролю вируса. Индуцированные клетками памяти CD4+ T IICs и контроль вируса требуют специфического распознавания антигена и являются оптимальными, когда клетки памяти поляризованы либо как T-хелперы типа 1 (TH1), либо типа 17 (TH17), но при этом независимы от производства интерферона-γ (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), а также не требуют активации консервативных путей распознавания патогенов. Это представляет собой ранее неописанный механизм, с помощью которого клетки памяти CD4+ T вызывают ранний врожденный ответ, усиливающий иммунную защиту против патогенов. | 0 | Enhanced early production of inflammatory chemokines damages viral control in the lung. | Inflammation induced by recognition of pathogen-associated molecular patterns markedly affects subsequent adaptive responses. We asked whether the adaptive immune system can also affect the character and magnitude of innate inflammatory responses. We found that the response of memory, but not naive, CD4+ T cells enhances production of multiple innate inflammatory cytokines and chemokines (IICs) in the lung and that, during influenza infection, this leads to early control of virus. Memory CD4+ T cell–induced IICs and viral control require cognate antigen recognition and are optimal when memory cells are either T helper type 1 (TH1) or TH17 polarized but are independent of interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) production and do not require activation of conserved pathogen recognition pathways. This represents a previously undescribed mechanism by which memory CD4+ T cells induce an early innate response that enhances immune protection against pathogens. |
381 | 18,340,282 | Экологические факторы могут влиять на развитие рака молочной железы. | **ФОН**
Информации о комбинированных эффектах низкопроникающих генетических полиморфизмов, обусловливающих восприимчивость к раку молочной железы, и экологических факторов (репродуктивные, поведенческие и антропометрические факторы риска рака молочной железы) недостаточно. Для проверки наличия взаимодействий между генами и факторами окружающей среды мы сравнили генотипические относительные риски развития рака молочной железы в разных группах риска в крупном проспективном исследовании в Великобритании.
**МЕТОДЫ**
Мы протестировали взаимодействия генов и факторов окружающей среды у 7610 женщин, у которых развился рак молочной железы, и 10 196 женщин группы контроля без заболевания, изучая влияние 12 полиморфизмов (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs3803662, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs889312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-rs981782, CASP8-rs1045485, LSP1-rs3817198, 5q-rs30099, TGFB1-rs1982073 и ATM-rs1800054) в связи с предварительно собранной информацией о десяти устоявшихся факторах риска окружающей среды (возраст менархе, паритет, возраст при первом рождении, кормление грудью, менопаузальный статус, возраст при менопаузе, использование гормональной заместительной терапии, индекс массы тела, рост и употребление алкоголя).
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
После учета множественного тестирования ни одно из 120 сравнений не дало значительных данных о взаимодействии генов и факторов окружающей среды. В противоположность предыдущим утверждениям, было мало доказательств того, что генотипические относительные риски изменялись в зависимости от использования гормональной заместительной терапии, как в целом, так и для заболеваний с положительным рецептором к эстрогену. Только один из 12 полиморфизмов был скоррелирован с любым из десяти других факторов риска: носители аллеля высокого риска C (MAP3K1-rs889312) оказались значительно ниже по росту, чем неносители (средний рост 162,4 см [95% ДИ 162,1–162,7] по сравнению с 163,1 см [162,9–163,2]; p=0.01 с учетом множественного тестирования).
**ИНТЕРПРЕТАЦИЯ**
Риски развития рака молочной железы, связанные с низкопроникающими полиморфизмами восприимчивости, существенно не изменяются в зависимости от этих десяти устоявшихся экологических факторов риска.
**ФИНАНСИРОВАНИЕ**
Исследование финансировалось Cancer Research UK и Медицинским научным советом Великобритании. | 1 | Environmental factors can influence the development of breast cancer. | BACKGROUND Information is scarce about the combined effects on breast cancer incidence of low-penetrance genetic susceptibility polymorphisms and environmental factors (reproductive, behavioural, and anthropometric risk factors for breast cancer). To test for evidence of gene-environment interactions, we compared genotypic relative risks for breast cancer across the other risk factors in a large UK prospective study.
METHODS We tested gene-environment interactions in 7610 women who developed breast cancer and 10 196 controls without the disease, studying the effects of 12 polymorphisms (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs3803662, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs889312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-rs981782, CASP8-rs1045485, LSP1-rs3817198, 5q-rs30099, TGFB1-rs1982073, and ATM-rs1800054) in relation to prospectively collected information about ten established environmental risk factors (age at menarche, parity, age at first birth, breastfeeding, menopausal status, age at menopause, use of hormone replacement therapy, body-mass index, height, and alcohol consumption).
FINDINGS After allowance for multiple testing none of the 120 comparisons yielded significant evidence of a gene-environment interaction. By contrast with previous suggestions, there was little evidence that the genotypic relative risks were affected by use of hormone replacement therapy, either overall or for oestrogen-receptor-positive disease. Only one of the 12 polymorphisms was correlated with any of the ten other risk factors: carriers of the high-risk C allele of MAP3K1-rs889312 were significantly shorter than non-carriers (mean height 162.4 cm [95% CI 162.1-162.7] vs 163.1 cm [162.9-163.2]; p=0.01 after allowance for multiple testing).
INTERPRETATION Risks of breast cancer associated with low-penetrance susceptibility polymorphisms do not vary significantly with these ten established environmental risk factors.
FUNDING Cancer Research UK and the UK Medical Research Council. |
382 | 11,659,421 | Старение, вызванное воздействием окружающей среды, имитируется в моделировании заболеваний путем добавления определенных молекул в систему культивирования. | Перепрограммирование соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) возвращает их идентичность к эмбриональному состоянию, что создает значительное препятствие для моделирования заболеваний с поздним началом. В данном исследовании мы описываем стратегию индукции признаков, связанных со старением, в клеточных линиях, полученных из человеческих iPSC, и применяем ее для моделирования болезни Паркинсона (БП). Наш подход включает экспрессию прогерина, укороченной формы ламина A, связанной с преждевременным старением. Мы обнаружили, что экспрессия прогерина в фибробластах и нейронах, полученных из iPSC, вызывает множество маркеров и характеристик, связанных со старением, включая допамин-специфические фенотипы, такие как накопление нейромеланина. Индуцированное старение в допаминергических нейронах, полученных из iPSC больных БП, выявило фенотипы заболевания, которые требуют как старения, так и генетической предрасположенности, такие как выраженная дегенерация дендритов, прогрессивная потеря экспрессии тирозингидроксилазы (TH), увеличенные митохондрии или включения-предшественники телец Леви. Таким образом, наше исследование показывает, что старение, вызванное прогерином, может быть использовано для выявления признаков возрастных заболеваний с поздним началом в моделях заболеваний на основе hiPSC. | 1 | Environmentally-induced senescence is mimicked in disease modeling by adding specific molecules to the culture system. | Reprogramming somatic cells to induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets their identity back to an embryonic age and, thus, presents a significant hurdle for modeling late-onset disorders. In this study, we describe a strategy for inducing aging-related features in human iPSC-derived lineages and apply it to the modeling of Parkinson's disease (PD). Our approach involves expression of progerin, a truncated form of lamin A associated with premature aging. We found that expression of progerin in iPSC-derived fibroblasts and neurons induces multiple aging-related markers and characteristics, including dopamine-specific phenotypes such as neuromelanin accumulation. Induced aging in PD iPSC-derived dopamine neurons revealed disease phenotypes that require both aging and genetic susceptibility, such as pronounced dendrite degeneration, progressive loss of tyrosine hydroxylase (TH) expression, and enlarged mitochondria or Lewy-body-precursor inclusions. Thus, our study suggests that progerin-induced aging can be used to reveal late-onset age-related disease features in hiPSC-based disease models. |
394 | 11,360,768 | Чрезмерная прибавка в весе во время беременности связана с исходами беременности, связанными с ожирением. | ЦЕЛЬ
Оценить влияние диетических и образа жизни вмешательств во время беременности на вес матери и плода, а также количественно определить эффект таких вмешательств на акушерские исходы.
ДИЗАЙН
Систематический обзор и мета-анализ.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Крупные базы данных с момента их создания до января 2012 года без языковых ограничений.
ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ
Рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие любые диетические или образа жизни вмешательства с потенциалом влияния на вес матери во время беременности и исходы беременности.
СИНТЕЗ ДАННЫХ
Результаты представлены относительными рисками для дихотомических данных и средними различиями для непрерывных данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы выявили 44 соответствующих рандомизированных контролируемых исследования (7278 женщин), оценивающих три категории вмешательств: диету, физическую активность и комбинированный подход. В целом наблюдалось снижение прибавки веса во время беременности на 1,42 кг (95%-ный доверительный интервал 0,95 до 1,89 кг) при любом вмешательстве по сравнению с контрольной группой. При объединении всех вмешательств не наблюдалось значимых различий в весе при рождении (средняя разница -50 г, от -100 до 0 г) и частоте рождения детей большего (относительный риск 0,85, 0,66 до 1,09) или меньшего (1,00, 0,78 до 1,28) размера для гестационного возраста между группами, хотя физическая активность сама по себе была связана с уменьшением веса при рождении (средняя разница -60 г, от -120 до -10 г). Вмешательства были связаны со снижением риска преэклампсии (0,74, 0,60 до 0,92) и дистоции плечиков (0,39, 0,22 до 0,70), при этом не было значимого влияния на другие критически важные исходы. Диетическое вмешательство привело к наиболее выраженному снижению прибавки веса у матери во время беременности (3,84 кг, 2,45 до 5,22 кг) и улучшению исходов беременности по сравнению с другими вмешательствами. Общая оценка доказательности была низкой или очень низкой для таких важных исходов, как преэклампсия, гестационный диабет, гестационная гипертензия и преждевременные роды.
ВЫВОДЫ
Диетические и вмешательства, связанные с образом жизни, во время беременности могут снижать прибавку веса у матери и улучшать исходы как для матери, так и для ребенка. Среди вмешательств диетические подходы являются наиболее эффективными и ассоциированы со снижением прибавки веса у матери и улучшением акушерских исходов. | 1 | Excess gestational weight gain is associated with obesity-related pregnancy outcomes. | OBJECTIVE To evaluate the effects of dietary and lifestyle interventions in pregnancy on maternal and fetal weight and to quantify the effects of these interventions on obstetric outcomes.
DESIGN Systematic review and meta-analysis.
DATA SOURCES Major databases from inception to January 2012 without language restrictions. STUDY SELECTION Randomised controlled trials that evaluated any dietary or lifestyle interventions with potential to influence maternal weight during pregnancy and outcomes of pregnancy.
DATA SYNTHESIS Results summarised as relative risks for dichotomous data and mean differences for continuous data.
RESULTS We identified 44 relevant randomised controlled trials (7278 women) evaluating three categories of interventions: diet, physical activity, and a mixed approach. Overall, there was 1.42 kg reduction (95% confidence interval 0.95 to 1.89 kg) in gestational weight gain with any intervention compared with control. With all interventions combined, there were no significant differences in birth weight (mean difference -50 g, -100 to 0 g) and the incidence of large for gestational age (relative risk 0.85, 0.66 to 1.09) or small for gestational age (1.00, 0.78 to 1.28) babies between the groups, though by itself physical activity was associated with reduced birth weight (mean difference -60 g, -120 to -10 g). Interventions were associated with a reduced the risk of pre-eclampsia (0.74, 0.60 to 0.92) and shoulder dystocia (0.39, 0.22 to 0.70), with no significant effect on other critically important outcomes. Dietary intervention resulted in the largest reduction in maternal gestational weight gain (3.84 kg, 2.45 to 5.22 kg), with improved pregnancy outcomes compared with other interventions. The overall evidence rating was low to very low for important outcomes such as pre-eclampsia, gestational diabetes, gestational hypertension, and preterm delivery.
CONCLUSIONS Dietary and lifestyle interventions in pregnancy can reduce maternal gestational weight gain and improve outcomes for both mother and baby. Among the interventions, those based on diet are the most effective and are associated with reductions in maternal gestational weight gain and improved obstetric outcomes. |
396 | 1,456,068 | Упражнения повышают уровень смертности от рака среди граждан Китая. | ФОН Хотя курение, чрезмерное употребление алкоголя, ожирение и несколько других хорошо изученных факторов нездорового образа жизни связаны с риском развития множества хронических заболеваний и преждевременной смерти, мало что известно о совокупном влиянии этих факторов на показатели смертности, особенно среди китайского и других не-западных населений. Цель данного исследования заключалась в оценке общего воздействия факторов, связанных с образом жизни, помимо активного курения и потребления алкоголя, на общую и специфическую смертность среди китайских женщин.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Мы использовали данные исследования здоровья женщин в Шанхае (Shanghai Women's Health Study), продолжающегося проспективного когортного исследования на основе популяции в Китае. Участницами стали 71 243 женщины в возрасте от 40 до 70 лет, которые никогда не курили или регулярно не употребляли алкоголь, зарегистрированные в период 1996–2000 годов. Был создан индекс здорового образа жизни, основанный на пяти факторах, связанных с образом жизни, которые независимо ассоциировались с показателями смертности (нормальный вес, низкий индекс талии к бедрам, ежедневная физическая активность, отсутствие воздействия курения супруга, более высокий ежедневный уровень потребления фруктов и овощей). Индекс варьировался от нуля (наименее здоровый) до пяти (наиболее здоровый) баллов. В течение среднего периода наблюдения в 9 лет зарегистрировано 2 860 случаев смерти, включая 775 от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и 1 351 от рака. Скорректированные относительные риски смертности постепенно уменьшались с увеличением числа здоровых факторов образа жизни. По сравнению с женщинами с нулевым индексом, относительные риски (95% доверительные интервалы) для женщин с четырьмя или пятью факторами составили 0,57 (0,44-0,74) для общей смертности, 0,29 (0,16-0,54) для смертности от ССЗ и 0,76 (0,54-1,06) для смертности от рака. Обратная связь между индексом здорового образа жизни и смертностью наблюдалась независимо от наличия хронических заболеваний на момент начала исследования. Доля случаев смертности, которые можно было бы избежать при наличии 4-5 факторов здорового образа жизни, составила 33% для общей смертности, 59% для смертности от ССЗ и 19% для смертности от рака.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данное исследование, насколько нам известно, является первым, которое оценило совокупное влияние факторов образа жизни на показатели смертности среди китайских женщин. Было установлено, что более здоровый образ жизни, включающий нормальный вес, низкую центральную адипозность, физическую активность, отсутствие воздействия курения супруга и более высокий уровень потребления фруктов и овощей, связан со снижением общей и специфической смертности среди женщин, которые никогда не курили и не употребляли алкоголь, что подтверждает важность изменения образа жизни для профилактики заболеваний. Для получения дополнительной информации см. краткое резюме редакторов в статье. | 0 | Exercise increases cancer mortality rates among Chinese citizens. | BACKGROUND Although cigarette smoking, excessive alcohol drinking, obesity, and several other well-studied unhealthy lifestyle-related factors each have been linked to the risk of multiple chronic diseases and premature death, little is known about the combined impact on mortality outcomes, in particular among Chinese and other non-Western populations. The objective of this study was to quantify the overall impact of lifestyle-related factors beyond that of active cigarette smoking and alcohol consumption on all-cause and cause-specific mortality in Chinese women.
METHODS AND FINDINGS We used data from the Shanghai Women's Health Study, an ongoing population-based prospective cohort study in China. Participants included 71,243 women aged 40 to 70 years enrolled during 1996-2000 who never smoked or drank alcohol regularly. A healthy lifestyle score was created on the basis of five lifestyle-related factors shown to be independently associated with mortality outcomes (normal weight, lower waist-hip ratio, daily exercise, never exposed to spouse's smoking, higher daily fruit and vegetable intake). The score ranged from zero (least healthy) to five (most healthy) points. During an average follow-up of 9 years, 2,860 deaths occurred, including 775 from cardiovascular disease (CVD) and 1,351 from cancer. Adjusted hazard ratios for mortality decreased progressively with an increasing number of healthy lifestyle factors. Compared to women with a score of zero, hazard ratios (95% confidence intervals) for women with four to five factors were 0.57 (0.44-0.74) for total mortality, 0.29 (0.16-0.54) for CVD mortality, and 0.76 (0.54-1.06) for cancer mortality. The inverse association between the healthy lifestyle score and mortality was seen consistently regardless of chronic disease status at baseline. The population attributable risks for not having 4-5 healthy lifestyle factors were 33% for total deaths, 59% for CVD deaths, and 19% for cancer deaths.
CONCLUSIONS In this first study, to our knowledge, to quantify the combined impact of lifestyle-related factors on mortality outcomes in Chinese women, a healthier lifestyle pattern-including being of normal weight, lower central adiposity, participation in physical activity, nonexposure to spousal smoking, and higher fruit and vegetable intake-was associated with reductions in total and cause-specific mortality among lifetime nonsmoking and nondrinking women, supporting the importance of overall lifestyle modification in disease prevention. Please see later in the article for the Editors' Summary. |
397 | 1,456,068 | Упражнения снижают уровень смертности от рака среди граждан Китая. | ФОН Хотя курение, чрезмерное употребление алкоголя, ожирение и несколько других хорошо изученных факторов нездорового образа жизни связаны с риском развития множества хронических заболеваний и преждевременной смерти, мало что известно о совокупном влиянии этих факторов на показатели смертности, особенно среди китайского и других не-западных населений. Цель данного исследования заключалась в оценке общего воздействия факторов, связанных с образом жизни, помимо активного курения и потребления алкоголя, на общую и специфическую смертность среди китайских женщин.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Мы использовали данные исследования здоровья женщин в Шанхае (Shanghai Women's Health Study), продолжающегося проспективного когортного исследования на основе популяции в Китае. Участницами стали 71 243 женщины в возрасте от 40 до 70 лет, которые никогда не курили или регулярно не употребляли алкоголь, зарегистрированные в период 1996–2000 годов. Был создан индекс здорового образа жизни, основанный на пяти факторах, связанных с образом жизни, которые независимо ассоциировались с показателями смертности (нормальный вес, низкий индекс талии к бедрам, ежедневная физическая активность, отсутствие воздействия курения супруга, более высокий ежедневный уровень потребления фруктов и овощей). Индекс варьировался от нуля (наименее здоровый) до пяти (наиболее здоровый) баллов. В течение среднего периода наблюдения в 9 лет зарегистрировано 2 860 случаев смерти, включая 775 от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и 1 351 от рака. Скорректированные относительные риски смертности постепенно уменьшались с увеличением числа здоровых факторов образа жизни. По сравнению с женщинами с нулевым индексом, относительные риски (95% доверительные интервалы) для женщин с четырьмя или пятью факторами составили 0,57 (0,44-0,74) для общей смертности, 0,29 (0,16-0,54) для смертности от ССЗ и 0,76 (0,54-1,06) для смертности от рака. Обратная связь между индексом здорового образа жизни и смертностью наблюдалась независимо от наличия хронических заболеваний на момент начала исследования. Доля случаев смертности, которые можно было бы избежать при наличии 4-5 факторов здорового образа жизни, составила 33% для общей смертности, 59% для смертности от ССЗ и 19% для смертности от рака.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данное исследование, насколько нам известно, является первым, которое оценило совокупное влияние факторов образа жизни на показатели смертности среди китайских женщин. Было установлено, что более здоровый образ жизни, включающий нормальный вес, низкую центральную адипозность, физическую активность, отсутствие воздействия курения супруга и более высокий уровень потребления фруктов и овощей, связан со снижением общей и специфической смертности среди женщин, которые никогда не курили и не употребляли алкоголь, что подтверждает важность изменения образа жизни для профилактики заболеваний. Для получения дополнительной информации см. краткое резюме редакторов в статье. | 1 | Exercise reduces cancer mortality rates among Chinese citizens. | BACKGROUND Although cigarette smoking, excessive alcohol drinking, obesity, and several other well-studied unhealthy lifestyle-related factors each have been linked to the risk of multiple chronic diseases and premature death, little is known about the combined impact on mortality outcomes, in particular among Chinese and other non-Western populations. The objective of this study was to quantify the overall impact of lifestyle-related factors beyond that of active cigarette smoking and alcohol consumption on all-cause and cause-specific mortality in Chinese women.
METHODS AND FINDINGS We used data from the Shanghai Women's Health Study, an ongoing population-based prospective cohort study in China. Participants included 71,243 women aged 40 to 70 years enrolled during 1996-2000 who never smoked or drank alcohol regularly. A healthy lifestyle score was created on the basis of five lifestyle-related factors shown to be independently associated with mortality outcomes (normal weight, lower waist-hip ratio, daily exercise, never exposed to spouse's smoking, higher daily fruit and vegetable intake). The score ranged from zero (least healthy) to five (most healthy) points. During an average follow-up of 9 years, 2,860 deaths occurred, including 775 from cardiovascular disease (CVD) and 1,351 from cancer. Adjusted hazard ratios for mortality decreased progressively with an increasing number of healthy lifestyle factors. Compared to women with a score of zero, hazard ratios (95% confidence intervals) for women with four to five factors were 0.57 (0.44-0.74) for total mortality, 0.29 (0.16-0.54) for CVD mortality, and 0.76 (0.54-1.06) for cancer mortality. The inverse association between the healthy lifestyle score and mortality was seen consistently regardless of chronic disease status at baseline. The population attributable risks for not having 4-5 healthy lifestyle factors were 33% for total deaths, 59% for CVD deaths, and 19% for cancer deaths.
CONCLUSIONS In this first study, to our knowledge, to quantify the combined impact of lifestyle-related factors on mortality outcomes in Chinese women, a healthier lifestyle pattern-including being of normal weight, lower central adiposity, participation in physical activity, nonexposure to spousal smoking, and higher fruit and vegetable intake-was associated with reductions in total and cause-specific mortality among lifetime nonsmoking and nondrinking women, supporting the importance of overall lifestyle modification in disease prevention. Please see later in the article for the Editors' Summary. |
400 | 791,050 | Воздействие мелкодисперсного загрязнения воздуха не связано с распространённостью тревожности. | ЦЕЛЬ
Определить, связано ли более высокое воздействие взвешенных частиц в воздухе в прошлом с распространённостью выраженных симптомов тревожности.
ДИЗАЙН
Наблюдательное когортное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование здоровья медсестер (Nurses' Health Study).
УЧАСТНИКИ
71 271 женщина, участвующая в исследовании здоровья медсестер и проживающая на территории смежных штатов США, имевшая достоверные оценки воздействия взвешенных частиц за как минимум один интересующий период и данные о симптомах тревожности.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Выраженные симптомы тревожности, определяемые как результат 6 или более баллов по шкале фобической тревожности подшкалы индекса Крауна-Криспа (Crown-Crisp index), оцениваемой в 2004 году.
РЕЗУЛЬТАТЫ
71 271 женщина, соответствующая критериям, находилась в возрасте от 57 до 85 лет (средний возраст — 70 лет) на момент оценки симптомов тревожности, с распространённостью выраженных симптомов тревожности в 15%. Воздействие на взвешенные частицы оценивалось по средним показателям воздействия частиц диаметром меньше 2,5 мкм (PM2.5) и частиц диаметром от 2,5 до 10 мкм (PM2.5-10) за один месяц, три месяца, шесть месяцев, один год и за 15 лет до оценки симптомов тревожности, и по расстоянию до ближайшей крупной дороги за два года до оценки. Значительное увеличение вероятности выраженных симптомов тревожности наблюдалось при более высоком воздействии PM2.5 за несколько периодов усреднения (например, отношение шансов на каждые 10 µg/m(3) увеличения среднего воздействия PM2.5 за предыдущий месяц: 1,12; 95%-ный доверительный интервал — 1,06 до 1,19; за предыдущие 12 месяцев: 1,15; 1,06 до 1,26). Модели, включающие несколько временных интервалов воздействия, показывали, что периоды краткосрочного усреднения более релевантны, чем периоды долгосрочного усреднения. Связи между тревожностью и воздействием PM2.5-10 не было обнаружено. Близость проживания к основным дорогам не была связана с симптомами тревожности дозозависимым образом.
ВЫВОДЫ
Воздействие мелкодисперсных частиц (PM2.5) было связано с выраженными симптомами тревожности, причем более недавнее воздействие может быть более значимым, чем отдалённое. Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, может ли снижение уровня воздействия PM2.5 сократить популяционное бремя клинически значимых симптомов тревожности. | 0 | Exposure to fine particulate air pollution is unrelated to anxiety prevalence. | OBJECTIVE To determine whether higher past exposure to particulate air pollution is associated with prevalent high symptoms of anxiety.
DESIGN Observational cohort study.
SETTING Nurses' Health Study.
PARTICIPANTS 71,271 women enrolled in the Nurses' Health Study residing throughout the contiguous United States who had valid estimates on exposure to particulate matter for at least one exposure period of interest and data on anxiety symptoms.
MAIN OUTCOME MEASURES Meaningfully high symptoms of anxiety, defined as a score of 6 points or greater on the phobic anxiety subscale of the Crown-Crisp index, administered in 2004.
RESULTS The 71,271 eligible women were aged between 57 and 85 years (mean 70 years) at the time of assessment of anxiety symptoms, with a prevalence of high anxiety symptoms of 15%. Exposure to particulate matter was characterized using estimated average exposure to particulate matter <2.5 μm in diameter (PM2.5) and 2.5 to 10 μm in diameter (PM2.5-10) in the one month, three months, six months, one year, and 15 years prior to assessment of anxiety symptoms, and residential distance to the nearest major road two years prior to assessment. Significantly increased odds of high anxiety symptoms were observed with higher exposure to PM2.5 for multiple averaging periods (for example, odds ratio per 10 µg/m(3) increase in prior one month average PM2.5: 1.12, 95% confidence interval 1.06 to 1.19; in prior 12 month average PM2.5: 1.15, 1.06 to 1.26). Models including multiple exposure windows suggested short term averaging periods were more relevant than long term averaging periods. There was no association between anxiety and exposure to PM2.5-10. Residential proximity to major roads was not related to anxiety symptoms in a dose dependent manner.
CONCLUSIONS Exposure to fine particulate matter (PM2.5) was associated with high symptoms of anxiety, with more recent exposures potentially more relevant than more distant exposures. Research evaluating whether reductions in exposure to ambient PM2.5 would reduce the population level burden of clinically relevant symptoms of anxiety is warranted. |
413 | 6,309,659 | Женщины-носители аллеля Apolipoprotein E4 (APOE4) имеют сниженный риск развития деменции. | КОНТЕКСТ
Использование экзогенных эстрогенов может снижать риск развития деменции у женщин в постменопаузе. Предполагалась связь между длительным воздействием эндогенных эстрогенов и началом деменции, однако она не была изучена.
ЦЕЛЬ
Определить, связано ли более длительное репродуктивное время, как показатель более продолжительного воздействия эндогенных эстрогенов, с меньшим риском развития деменции и болезни Альцгеймера (AD) у женщин с естественной менопаузой.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование Rotterdam Study, основанное на населении проспективное когортное исследование, проведенное в Нидерландах.
УЧАСТНИКИ
Всего 3601 женщина в возрасте 55 лет и старше, у которых на исходном уровне (1990-1993 годы) не было деменции и имелась информация о возрасте при менархе, возрасте при наступлении менопаузы и типе менопаузы. Участницы были повторно обследованы в 1993-1994 и 1997-1999 годах и находились под постоянным наблюдением на предмет развития деменции.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Частота возникновения деменции на основе критериев Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пересмотренное третье издание, и болезни Альцгеймера на основе критериев Национального института неврологических расстройств и инсульта/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера, сравнивалась по квартилям репродуктивного периода среди женщин с естественной менопаузой.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 21 046 человеко-лет наблюдения (медиана наблюдения – 6,3 года) у 199 женщин развилась деменция, включая 159 случаев болезни Альцгеймера. После корректировки возраста не было выявлено чёткой связи между длительностью репродуктивного периода и деменцией. Однако после корректировки на множественные ковариаты у женщин с естественной менопаузой и более длительным репродуктивным периодом оказался увеличенный риск деменции (скорректированное отношение рисков [RR] для женщин с >39 репродуктивными годами [высший квартиль] по сравнению с <34 годами [низший квартиль], 1,78; 95% доверительный интервал [CI], 1,12–2,84). Скорректированное RR для каждого года увеличения составило 1,04 (95% CI, 1,01–1,08). Для риска развития болезни Альцгеймера скорректированные RR составили 1,51 (95% CI, 0,91–2,50) и 1,03 (95% CI, 1,00–1,07) соответственно. Риск деменции, связанный с более длительным репродуктивным периодом, был наиболее выражен у носителей аллеля APOE ε4 (скорректированное RR для >39 лет репродуктивного периода по сравнению с <34 годами составило 4,20 [95% CI, 1,97–8,92] для деменции и 3,42 [95% CI, 1,51–7,75] для болезни Альцгеймера), тогда как у неносителей чёткая связь с деменцией или болезнью Альцгеймера не наблюдалась.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наши результаты не подтверждают гипотезу о том, что более длинный репродуктивный период снижает риск развития деменции у женщин с естественной менопаузой. | 0 | Female carriers of the Apolipoprotein E4 (APOE4) allele have decreased risk for dementia. | CONTEXT Exogenous estrogen use may lower risk of dementia in postmenopausal women. A relationship between long-term exposure to endogenous estrogens and incident dementia has been hypothesized but not studied.
OBJECTIVE To determine whether a longer reproductive period, as an indicator of longer exposure to endogenous estrogens, is associated with lower risk of dementia and Alzheimer disease (AD) in women who have natural menopause.
DESIGN AND SETTING The Rotterdam Study, a population-based prospective cohort study conducted in the Netherlands.
PARTICIPANTS A total of 3601 women aged 55 years or older who did not have dementia at baseline (1990-1993) and had information on age at menarche, age at menopause, and type of menopause. Participants were reexamined in 1993-1994 and 1997-1999 and were continuously monitored for development of dementia.
MAIN OUTCOME MEASURES Incidence of dementia, based on Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition criteria, and AD, based on National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association criteria, compared by quartiles of reproductive period among women with natural menopause.
RESULTS During 21 046 person-years of follow-up (median follow-up, 6.3 years), 199 women developed dementia, including 159 who developed AD. After adjusting for age, dementia was not clearly associated with length of reproductive period. However, after adjusting for multiple covariates, women with natural menopause and more reproductive years had an increased risk of dementia (adjusted rate ratio [RR] for women with >39 reproductive years [highest quartile] compared with <34 reproductive years [lowest quartile], 1.78; 95% confidence interval [CI], 1.12-2.84). The adjusted RR per year of increase was 1.04 (95% CI, 1.01-1.08). For risk of AD, the adjusted RRs were 1.51 (95% CI, 0.91-2.50) and 1.03 (95% CI, 1.00-1.07), respectively. Risk of dementia associated with a longer reproductive period was most pronounced in APOE epsilon4 carriers (adjusted RR for >39 reproductive years compared with <34 reproductive years, 4.20 [95% CI, 1.97-8.92] for dementia and 3.42 [95% CI, 1.51-7.75] for AD), whereas in noncarriers, no clear association with dementia or AD was observed.
CONCLUSION Our findings do not support the hypothesis that a longer reproductive period reduces risk of dementia in women who have natural menopause. |
414 | 6,309,659 | Женщины-носители аллеля Apolipoprotein E4 (APOE4) имеют повышенный риск болезни Альцгеймера. | КОНТЕКСТ
Использование экзогенных эстрогенов может снижать риск развития деменции у женщин в постменопаузе. Предполагалась связь между длительным воздействием эндогенных эстрогенов и началом деменции, однако она не была изучена.
ЦЕЛЬ
Определить, связано ли более длительное репродуктивное время, как показатель более продолжительного воздействия эндогенных эстрогенов, с меньшим риском развития деменции и болезни Альцгеймера (AD) у женщин с естественной менопаузой.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование Rotterdam Study, основанное на населении проспективное когортное исследование, проведенное в Нидерландах.
УЧАСТНИКИ
Всего 3601 женщина в возрасте 55 лет и старше, у которых на исходном уровне (1990-1993 годы) не было деменции и имелась информация о возрасте при менархе, возрасте при наступлении менопаузы и типе менопаузы. Участницы были повторно обследованы в 1993-1994 и 1997-1999 годах и находились под постоянным наблюдением на предмет развития деменции.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Частота возникновения деменции на основе критериев Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пересмотренное третье издание, и болезни Альцгеймера на основе критериев Национального института неврологических расстройств и инсульта/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера, сравнивалась по квартилям репродуктивного периода среди женщин с естественной менопаузой.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 21 046 человеко-лет наблюдения (медиана наблюдения – 6,3 года) у 199 женщин развилась деменция, включая 159 случаев болезни Альцгеймера. После корректировки возраста не было выявлено чёткой связи между длительностью репродуктивного периода и деменцией. Однако после корректировки на множественные ковариаты у женщин с естественной менопаузой и более длительным репродуктивным периодом оказался увеличенный риск деменции (скорректированное отношение рисков [RR] для женщин с >39 репродуктивными годами [высший квартиль] по сравнению с <34 годами [низший квартиль], 1,78; 95% доверительный интервал [CI], 1,12–2,84). Скорректированное RR для каждого года увеличения составило 1,04 (95% CI, 1,01–1,08). Для риска развития болезни Альцгеймера скорректированные RR составили 1,51 (95% CI, 0,91–2,50) и 1,03 (95% CI, 1,00–1,07) соответственно. Риск деменции, связанный с более длительным репродуктивным периодом, был наиболее выражен у носителей аллеля APOE ε4 (скорректированное RR для >39 лет репродуктивного периода по сравнению с <34 годами составило 4,20 [95% CI, 1,97–8,92] для деменции и 3,42 [95% CI, 1,51–7,75] для болезни Альцгеймера), тогда как у неносителей чёткая связь с деменцией или болезнью Альцгеймера не наблюдалась.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наши результаты не подтверждают гипотезу о том, что более длинный репродуктивный период снижает риск развития деменции у женщин с естественной менопаузой. | 1 | Female carriers of the Apolipoprotein E4 (APOE4) allele have increased risk for Alzheimer's disease. | CONTEXT Exogenous estrogen use may lower risk of dementia in postmenopausal women. A relationship between long-term exposure to endogenous estrogens and incident dementia has been hypothesized but not studied.
OBJECTIVE To determine whether a longer reproductive period, as an indicator of longer exposure to endogenous estrogens, is associated with lower risk of dementia and Alzheimer disease (AD) in women who have natural menopause.
DESIGN AND SETTING The Rotterdam Study, a population-based prospective cohort study conducted in the Netherlands.
PARTICIPANTS A total of 3601 women aged 55 years or older who did not have dementia at baseline (1990-1993) and had information on age at menarche, age at menopause, and type of menopause. Participants were reexamined in 1993-1994 and 1997-1999 and were continuously monitored for development of dementia.
MAIN OUTCOME MEASURES Incidence of dementia, based on Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition criteria, and AD, based on National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association criteria, compared by quartiles of reproductive period among women with natural menopause.
RESULTS During 21 046 person-years of follow-up (median follow-up, 6.3 years), 199 women developed dementia, including 159 who developed AD. After adjusting for age, dementia was not clearly associated with length of reproductive period. However, after adjusting for multiple covariates, women with natural menopause and more reproductive years had an increased risk of dementia (adjusted rate ratio [RR] for women with >39 reproductive years [highest quartile] compared with <34 reproductive years [lowest quartile], 1.78; 95% confidence interval [CI], 1.12-2.84). The adjusted RR per year of increase was 1.04 (95% CI, 1.01-1.08). For risk of AD, the adjusted RRs were 1.51 (95% CI, 0.91-2.50) and 1.03 (95% CI, 1.00-1.07), respectively. Risk of dementia associated with a longer reproductive period was most pronounced in APOE epsilon4 carriers (adjusted RR for >39 reproductive years compared with <34 reproductive years, 4.20 [95% CI, 1.97-8.92] for dementia and 3.42 [95% CI, 1.51-7.75] for AD), whereas in noncarriers, no clear association with dementia or AD was observed.
CONCLUSION Our findings do not support the hypothesis that a longer reproductive period reduces risk of dementia in women who have natural menopause. |
416 | 6,309,659 | Женщины-носители аллеля Apolipoprotein E4 (APOE4) имеют более длительное пожизненное воздействие эстрогена из-за увеличенного репродуктивного периода. | КОНТЕКСТ
Использование экзогенных эстрогенов может снижать риск развития деменции у женщин в постменопаузе. Предполагалась связь между длительным воздействием эндогенных эстрогенов и началом деменции, однако она не была изучена.
ЦЕЛЬ
Определить, связано ли более длительное репродуктивное время, как показатель более продолжительного воздействия эндогенных эстрогенов, с меньшим риском развития деменции и болезни Альцгеймера (AD) у женщин с естественной менопаузой.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование Rotterdam Study, основанное на населении проспективное когортное исследование, проведенное в Нидерландах.
УЧАСТНИКИ
Всего 3601 женщина в возрасте 55 лет и старше, у которых на исходном уровне (1990-1993 годы) не было деменции и имелась информация о возрасте при менархе, возрасте при наступлении менопаузы и типе менопаузы. Участницы были повторно обследованы в 1993-1994 и 1997-1999 годах и находились под постоянным наблюдением на предмет развития деменции.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Частота возникновения деменции на основе критериев Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пересмотренное третье издание, и болезни Альцгеймера на основе критериев Национального института неврологических расстройств и инсульта/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера, сравнивалась по квартилям репродуктивного периода среди женщин с естественной менопаузой.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 21 046 человеко-лет наблюдения (медиана наблюдения – 6,3 года) у 199 женщин развилась деменция, включая 159 случаев болезни Альцгеймера. После корректировки возраста не было выявлено чёткой связи между длительностью репродуктивного периода и деменцией. Однако после корректировки на множественные ковариаты у женщин с естественной менопаузой и более длительным репродуктивным периодом оказался увеличенный риск деменции (скорректированное отношение рисков [RR] для женщин с >39 репродуктивными годами [высший квартиль] по сравнению с <34 годами [низший квартиль], 1,78; 95% доверительный интервал [CI], 1,12–2,84). Скорректированное RR для каждого года увеличения составило 1,04 (95% CI, 1,01–1,08). Для риска развития болезни Альцгеймера скорректированные RR составили 1,51 (95% CI, 0,91–2,50) и 1,03 (95% CI, 1,00–1,07) соответственно. Риск деменции, связанный с более длительным репродуктивным периодом, был наиболее выражен у носителей аллеля APOE ε4 (скорректированное RR для >39 лет репродуктивного периода по сравнению с <34 годами составило 4,20 [95% CI, 1,97–8,92] для деменции и 3,42 [95% CI, 1,51–7,75] для болезни Альцгеймера), тогда как у неносителей чёткая связь с деменцией или болезнью Альцгеймера не наблюдалась.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наши результаты не подтверждают гипотезу о том, что более длинный репродуктивный период снижает риск развития деменции у женщин с естественной менопаузой. | 1 | Female carriers of the Apolipoprotein E4 (APOE4) allele have longer lifetime exposure to estrogen due to an increased reproductive period. | CONTEXT Exogenous estrogen use may lower risk of dementia in postmenopausal women. A relationship between long-term exposure to endogenous estrogens and incident dementia has been hypothesized but not studied.
OBJECTIVE To determine whether a longer reproductive period, as an indicator of longer exposure to endogenous estrogens, is associated with lower risk of dementia and Alzheimer disease (AD) in women who have natural menopause.
DESIGN AND SETTING The Rotterdam Study, a population-based prospective cohort study conducted in the Netherlands.
PARTICIPANTS A total of 3601 women aged 55 years or older who did not have dementia at baseline (1990-1993) and had information on age at menarche, age at menopause, and type of menopause. Participants were reexamined in 1993-1994 and 1997-1999 and were continuously monitored for development of dementia.
MAIN OUTCOME MEASURES Incidence of dementia, based on Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition criteria, and AD, based on National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association criteria, compared by quartiles of reproductive period among women with natural menopause.
RESULTS During 21 046 person-years of follow-up (median follow-up, 6.3 years), 199 women developed dementia, including 159 who developed AD. After adjusting for age, dementia was not clearly associated with length of reproductive period. However, after adjusting for multiple covariates, women with natural menopause and more reproductive years had an increased risk of dementia (adjusted rate ratio [RR] for women with >39 reproductive years [highest quartile] compared with <34 reproductive years [lowest quartile], 1.78; 95% confidence interval [CI], 1.12-2.84). The adjusted RR per year of increase was 1.04 (95% CI, 1.01-1.08). For risk of AD, the adjusted RRs were 1.51 (95% CI, 0.91-2.50) and 1.03 (95% CI, 1.00-1.07), respectively. Risk of dementia associated with a longer reproductive period was most pronounced in APOE epsilon4 carriers (adjusted RR for >39 reproductive years compared with <34 reproductive years, 4.20 [95% CI, 1.97-8.92] for dementia and 3.42 [95% CI, 1.51-7.75] for AD), whereas in noncarriers, no clear association with dementia or AD was observed.
CONCLUSION Our findings do not support the hypothesis that a longer reproductive period reduces risk of dementia in women who have natural menopause. |
417 | 6,309,659 | Женщины-носители аллели Apolipoprotein E4 (APOE4) имеют более короткое время воздействия эстрогена в течение жизни из-за сокращенного репродуктивного периода. | КОНТЕКСТ
Использование экзогенных эстрогенов может снижать риск развития деменции у женщин в постменопаузе. Предполагалась связь между длительным воздействием эндогенных эстрогенов и началом деменции, однако она не была изучена.
ЦЕЛЬ
Определить, связано ли более длительное репродуктивное время, как показатель более продолжительного воздействия эндогенных эстрогенов, с меньшим риском развития деменции и болезни Альцгеймера (AD) у женщин с естественной менопаузой.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование Rotterdam Study, основанное на населении проспективное когортное исследование, проведенное в Нидерландах.
УЧАСТНИКИ
Всего 3601 женщина в возрасте 55 лет и старше, у которых на исходном уровне (1990-1993 годы) не было деменции и имелась информация о возрасте при менархе, возрасте при наступлении менопаузы и типе менопаузы. Участницы были повторно обследованы в 1993-1994 и 1997-1999 годах и находились под постоянным наблюдением на предмет развития деменции.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Частота возникновения деменции на основе критериев Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пересмотренное третье издание, и болезни Альцгеймера на основе критериев Национального института неврологических расстройств и инсульта/Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера, сравнивалась по квартилям репродуктивного периода среди женщин с естественной менопаузой.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 21 046 человеко-лет наблюдения (медиана наблюдения – 6,3 года) у 199 женщин развилась деменция, включая 159 случаев болезни Альцгеймера. После корректировки возраста не было выявлено чёткой связи между длительностью репродуктивного периода и деменцией. Однако после корректировки на множественные ковариаты у женщин с естественной менопаузой и более длительным репродуктивным периодом оказался увеличенный риск деменции (скорректированное отношение рисков [RR] для женщин с >39 репродуктивными годами [высший квартиль] по сравнению с <34 годами [низший квартиль], 1,78; 95% доверительный интервал [CI], 1,12–2,84). Скорректированное RR для каждого года увеличения составило 1,04 (95% CI, 1,01–1,08). Для риска развития болезни Альцгеймера скорректированные RR составили 1,51 (95% CI, 0,91–2,50) и 1,03 (95% CI, 1,00–1,07) соответственно. Риск деменции, связанный с более длительным репродуктивным периодом, был наиболее выражен у носителей аллеля APOE ε4 (скорректированное RR для >39 лет репродуктивного периода по сравнению с <34 годами составило 4,20 [95% CI, 1,97–8,92] для деменции и 3,42 [95% CI, 1,51–7,75] для болезни Альцгеймера), тогда как у неносителей чёткая связь с деменцией или болезнью Альцгеймера не наблюдалась.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наши результаты не подтверждают гипотезу о том, что более длинный репродуктивный период снижает риск развития деменции у женщин с естественной менопаузой. | 0 | Female carriers of the Apolipoprotein E4 (APOE4) allele have shorter lifetime exposure to estrogen due to a decreased reproductive period. | CONTEXT Exogenous estrogen use may lower risk of dementia in postmenopausal women. A relationship between long-term exposure to endogenous estrogens and incident dementia has been hypothesized but not studied.
OBJECTIVE To determine whether a longer reproductive period, as an indicator of longer exposure to endogenous estrogens, is associated with lower risk of dementia and Alzheimer disease (AD) in women who have natural menopause.
DESIGN AND SETTING The Rotterdam Study, a population-based prospective cohort study conducted in the Netherlands.
PARTICIPANTS A total of 3601 women aged 55 years or older who did not have dementia at baseline (1990-1993) and had information on age at menarche, age at menopause, and type of menopause. Participants were reexamined in 1993-1994 and 1997-1999 and were continuously monitored for development of dementia.
MAIN OUTCOME MEASURES Incidence of dementia, based on Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition criteria, and AD, based on National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association criteria, compared by quartiles of reproductive period among women with natural menopause.
RESULTS During 21 046 person-years of follow-up (median follow-up, 6.3 years), 199 women developed dementia, including 159 who developed AD. After adjusting for age, dementia was not clearly associated with length of reproductive period. However, after adjusting for multiple covariates, women with natural menopause and more reproductive years had an increased risk of dementia (adjusted rate ratio [RR] for women with >39 reproductive years [highest quartile] compared with <34 reproductive years [lowest quartile], 1.78; 95% confidence interval [CI], 1.12-2.84). The adjusted RR per year of increase was 1.04 (95% CI, 1.01-1.08). For risk of AD, the adjusted RRs were 1.51 (95% CI, 0.91-2.50) and 1.03 (95% CI, 1.00-1.07), respectively. Risk of dementia associated with a longer reproductive period was most pronounced in APOE epsilon4 carriers (adjusted RR for >39 reproductive years compared with <34 reproductive years, 4.20 [95% CI, 1.97-8.92] for dementia and 3.42 [95% CI, 1.51-7.75] for AD), whereas in noncarriers, no clear association with dementia or AD was observed.
CONCLUSION Our findings do not support the hypothesis that a longer reproductive period reduces risk of dementia in women who have natural menopause. |
420 | 9,315,213 | Фактор роста фибробластов 21 защищает от атеросклероза путем модуляции уровней адипонектина и SREBP2. | ФОН
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) является метаболическим гормоном с плейотропными эффектами на метаболизм глюкозы и липидов, а также на чувствительность к инсулину. Он действует как ключевая мишень для рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом α и γ, агонисты которых используются для снижения уровня липидов и повышения чувствительности к инсулину соответственно. Однако роль FGF21 в сердечно-сосудистой системе остается неясной.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Роли FGF21 при атеросклерозе исследовались путем оценки влияния дефицита FGF21 и восполнения с помощью рекомбинантного FGF21 на мышах с нокаутом аполипопротеина E (ApoE(-/-)). Дефицит FGF21 вызывает значительное усугубление формирования атеросклеротических бляшек и преждевременную смерть у мышей ApoE(-/-), что сопровождается гипоадипонектинемией и выраженной гиперхолестеринемией. Восполнение FGF21 предотвращает атеросклероз у мышей ApoE(-/-) через два независимых механизма: стимуляцию продукции адипоцитами адипонектина, который, в свою очередь, воздействует на кровеносные сосуды, подавляя образование неоинтимы и воспаление макрофагов, а также подавление печеночного экспрессирования транскрипционного фактора, связывающего белок 2 стерольного регуляторного элемента, что приводит к снижению синтеза холестерина и смягчению гиперхолестеринемии. Хроническое лечение адипонектином частично устраняет атеросклероз без явного влияния на гиперхолестеринемию у мышей ApoE(-/-) с дефицитом FGF21. Напротив, эффекты FGF21 по снижению уровня холестерина утрачиваются при экспрессии белка 2 стерольного регуляторного элемента в печени.
ВЫВОДЫ
FGF21 защищает от атеросклероза, тонко регулируя межорганное взаимодействие между печенью, жировой тканью и кровеносными сосудами. | 1 | Fibroblast growth factor 21 protects against atherosclerosis by modulating adiponectin and SREBP2 levels. | BACKGROUND Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a metabolic hormone with pleiotropic effects on glucose and lipid metabolism and insulin sensitivity. It acts as a key downstream target of both peroxisome proliferator-activated receptor α and γ, the agonists of which have been used for lipid lowering and insulin sensitization, respectively. However, the role of FGF21 in the cardiovascular system remains elusive.
METHODS AND RESULTS The roles of FGF21 in atherosclerosis were investigated by evaluating the impact of FGF21 deficiency and replenishment with recombinant FGF21 in apolipoprotein E(-/-) mice. FGF21 deficiency causes a marked exacerbation of atherosclerotic plaque formation and premature death in apolipoprotein E(-/-) mice, which is accompanied by hypoadiponectinemia and severe hypercholesterolemia. Replenishment of FGF21 protects against atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-)mice via 2 independent mechanisms, inducing the adipocyte production of adiponectin, which in turn acts on the blood vessels to inhibit neointima formation and macrophage inflammation, and suppressing the hepatic expression of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-2, thereby leading to reduced cholesterol synthesis and attenuation of hypercholesterolemia. Chronic treatment with adiponectin partially reverses atherosclerosis without obvious effects on hypercholesterolemia in FGF21-deficient apolipoprotein E(-/-) mice. By contrast, the cholesterol-lowering effects of FGF21 are abrogated by hepatic expression of sterol regulatory element-binding protein-2.
CONCLUSIONS FGF21 protects against atherosclerosis via fine tuning the multiorgan crosstalk among liver, adipose tissue, and blood vessels. |
426 | 16,728,949 | Факторы транскрипции Forkhead 0 (fox0) участвуют в апоптозе. | Семейство факторов транскрипции Forkhead O (FoxO) участвует в различных физиологических процессах, включая индукцию остановки клеточного цикла, устойчивость к стрессу, дифференцировку, апоптоз и метаболизм. Несколько недавних исследований указывают на то, что сигналы, зависящие от FoxO, необходимы для долгосрочного регенеративного потенциала отдела гемопоэтических стволовых клеток (HSC) через регуляцию ответа HSC на физиологический окислительный стресс, покой и выживание. Эти наблюдения связывают функцию FoxO в организмах млекопитающих с эволюционно консервативной ролью FoxO в повышении устойчивости к стрессу и долголетия в низших филогенетических системах. Более того, эти результаты имеют значение для изучения старения у высших организмов и злокачественной биологии стволовых клеток и предполагают, что FoxO может играть важную роль в поддержании и целостности отделов стволовых клеток в широком спектре тканей. | 1 | Forkhead 0 (fox0) transcription factors are involved in apoptosis. | The forkhead O (FoxO) family of transcription factors participates in diverse physiologic processes, including induction of cell-cycle arrest, stress resistance, differentiation, apoptosis, and metabolism. Several recent studies indicate that FoxO-dependent signaling is required for long-term regenerative potential of the hematopoietic stem cell (HSC) compartment through regulation of HSC response to physiologic oxidative stress, quiescence, and survival. These observations link FoxO function in mammalian systems with the evolutionarily conserved role of FoxO in promotion of stress resistance and longevity in lower phylogenetic systems. Furthermore, these findings have implications for aging in higher organisms and in malignant stem cell biology, and suggest that FoxOs may play an important role in the maintenance and integrity of stem cell compartments in a broad spectrum of tissues. |
428 | 16,728,949 | Факторы транскрипции Forkhead 0 (fox0) участвуют в клеточной дифференцировке. | Семейство факторов транскрипции Forkhead O (FoxO) участвует в различных физиологических процессах, включая индукцию остановки клеточного цикла, устойчивость к стрессу, дифференцировку, апоптоз и метаболизм. Несколько недавних исследований указывают на то, что сигналы, зависящие от FoxO, необходимы для долгосрочного регенеративного потенциала отдела гемопоэтических стволовых клеток (HSC) через регуляцию ответа HSC на физиологический окислительный стресс, покой и выживание. Эти наблюдения связывают функцию FoxO в организмах млекопитающих с эволюционно консервативной ролью FoxO в повышении устойчивости к стрессу и долголетия в низших филогенетических системах. Более того, эти результаты имеют значение для изучения старения у высших организмов и злокачественной биологии стволовых клеток и предполагают, что FoxO может играть важную роль в поддержании и целостности отделов стволовых клеток в широком спектре тканей. | 1 | Forkhead 0 (fox0) transcription factors are involved in cellular differentiation. | The forkhead O (FoxO) family of transcription factors participates in diverse physiologic processes, including induction of cell-cycle arrest, stress resistance, differentiation, apoptosis, and metabolism. Several recent studies indicate that FoxO-dependent signaling is required for long-term regenerative potential of the hematopoietic stem cell (HSC) compartment through regulation of HSC response to physiologic oxidative stress, quiescence, and survival. These observations link FoxO function in mammalian systems with the evolutionarily conserved role of FoxO in promotion of stress resistance and longevity in lower phylogenetic systems. Furthermore, these findings have implications for aging in higher organisms and in malignant stem cell biology, and suggest that FoxOs may play an important role in the maintenance and integrity of stem cell compartments in a broad spectrum of tissues. |
430 | 28,937,856 | Активация FoxO3a при гибели нейронов ингибируется активными формами кислорода (ROS). | Деацетилаза Sir2 модулирует продолжительность жизни организма у различных видов. Однако молекулярные механизмы, с помощью которых Sir2 увеличивает долголетие, остаются в значительной степени неизвестными. Мы показываем, что у млекопитающих гомолог Sir2, SIRT1, по-видимому, контролирует клеточный ответ на стресс, регулируя семейство Forkhead транскрипционных факторов FOXO — семейство белков, которые функционируют как сенсоры сигнального пути инсулина и как регуляторы долголетия организма. SIRT1 и транскрипционный фактор FOXO семейства FOXO3 образовывали комплекс в клетках в ответ на окислительный стресс, и SIRT1 деацетилировал FOXO3 in vitro и в клетках. SIRT1 оказывал двойной эффект на функцию FOXO3: SIRT1 увеличивал способность FOXO3 индуцировать остановку клеточного цикла и устойчивость к окислительному стрессу, но ингибировал способность FOXO3 вызывать гибель клеток. Таким образом, один из способов, которым белки семейства Sir2 могут увеличивать продолжительность жизни организма, заключается в перенаправлении FOXO-зависимых ответов от апоптоза в сторону устойчивости к стрессу. | 0 | FoxO3a activation in neuronal death is inhibited by reactive oxygen species (ROS). | The Sir2 deacetylase modulates organismal life-span in various species. However, the molecular mechanisms by which Sir2 increases longevity are largely unknown. We show that in mammalian cells, the Sir2 homolog SIRT1 appears to control the cellular response to stress by regulating the FOXO family of Forkhead transcription factors, a family of proteins that function as sensors of the insulin signaling pathway and as regulators of organismal longevity. SIRT1 and the FOXO transcription factor FOXO3 formed a complex in cells in response to oxidative stress, and SIRT1 deacetylated FOXO3 in vitro and within cells. SIRT1 had a dual effect on FOXO3 function: SIRT1 increased FOXO3's ability to induce cell cycle arrest and resistance to oxidative stress but inhibited FOXO3's ability to induce cell death. Thus, one way in which members of the Sir2 family of proteins may increase organismal longevity is by tipping FOXO-dependent responses away from apoptosis and toward stress resistance. |
432 | 8,002,887 | Foxk2 регулирует гены аутофагии в мышечных клетках и фибробластах. | Аутофагия является основным катаболическим процессом, запускаемым в ответ на голодание. Хотя регуляция аутофагии в цитозольном компартаменте хорошо изучена, становится очевидным, что ядерные события также регулируют индукцию или подавление аутофагии. Тем не менее, полного понимания механизмов, посредством которых специфичные к последовательности транскрипционные факторы модулируют экспрессию генов, необходимых для аутофагии, до сих пор не хватает. Здесь мы идентифицируем белки Foxk (Foxk1 и Foxk2) как транскрипционные репрессоры аутофагии в мышечных клетках и фибробластах. Интересно, что Foxk1/2 служат для уравновешивания другого фактора транскрипции из семейства Forkhead, Foxo3, который индуцирует перекрывающийся набор аутофагических и атрофических мишеней в мышцах. Foxk1/2 специально рекрутируют комплексы Sin3A-HDAC, чтобы ограничить ацетилирование гистона H4 и экспрессию критически важных генов аутофагии. Что удивительно, mTOR активирует транскрипционную активность Foxk1, способствуя его проникновению в ядро, чтобы специфически ограничивать базовые уровни аутофагии в условиях, богатых питательными веществами. Наше исследование подчеркивает древний, сохраненный механизм, посредством которого питательный статус интерпретируется mTOR для ограничения аутофагии через подавление основных генов аутофагии посредством транскрипционного контроля, опосредованного Foxk-Sin3. | 1 | Foxk2 regulates autophagy genes in muscle cells and fibroblast cells. | Autophagy is the primary catabolic process triggered in response to starvation. Although autophagic regulation within the cytosolic compartment is well established, it is becoming clear that nuclear events also regulate the induction or repression of autophagy. Nevertheless, a thorough understanding of the mechanisms by which sequence-specific transcription factors modulate expression of genes required for autophagy is lacking. Here, we identify Foxk proteins (Foxk1 and Foxk2) as transcriptional repressors of autophagy in muscle cells and fibroblasts. Interestingly, Foxk1/2 serve to counter-balance another forkhead transcription factor, Foxo3, which induces an overlapping set of autophagic and atrophic targets in muscle. Foxk1/2 specifically recruits Sin3A-HDAC complexes to restrict acetylation of histone H4 and expression of critical autophagy genes. Remarkably, mTOR promotes the transcriptional activity of Foxk1 by facilitating nuclear entry to specifically limit basal levels of autophagy in nutrient-rich conditions. Our study highlights an ancient, conserved mechanism whereby nutritional status is interpreted by mTOR to restrict autophagy by repressing essential autophagy genes through Foxk-Sin3-mediated transcriptional control. |
441 | 2,014,909 | G-CSF увеличивает расширение и инфильтрацию MDSCs в опухоли. | Миелоидные супрессорные клетки (MDSCs) играют критическую роль в прогрессии первичного и метастатического рака. Регуляция MDSC значительно варьируется даже среди пациентов с одинаковым типом злокачественного новообразования, и механизмы, управляющие этой гетерогенностью, в значительной степени неизвестны. Здесь, интегрируя данные геномики человеческих опухолей и сингенных моделей опухолей молочной железы, мы демонстрируем, что сигнальный путь mTOR в раковых клетках определяет способность опухоли молочной железы стимулировать накопление MDSC через регуляцию G-CSF. Подавление этого пути или его активаторов (например, FGFR) ухудшает прогрессию опухоли, что частично восстанавливается путем возврата MDSC или G-CSF. Опухолевые инициирующие клетки (TICs) демонстрируют повышенный уровень G-CSF. MDSC, в свою очередь, увеличивают частоту TIC путем активации Notch в раковых клетках, формируя механизм положительной обратной связи. Анализ первичных раков молочной железы и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, подтверждает эти механизмы у пациентов. Эти результаты устанавливают неклассическую онкогенную роль сигнального пути mTOR в привлечении про-онкогенных MDSC и показывают, как определённые подтипы рака могут эволюционировать, чтобы способствовать формированию и зависимости от уникальной иммунной микроокружения. | 1 | G-CSF increases the expansion and infiltration of MDSCs into tumors. | Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) play critical roles in primary and metastatic cancer progression. MDSC regulation is widely variable even among patients harbouring the same type of malignancy, and the mechanisms governing such heterogeneity are largely unknown. Here, integrating human tumour genomics and syngeneic mammary tumour models, we demonstrate that mTOR signalling in cancer cells dictates a mammary tumour's ability to stimulate MDSC accumulation through regulating G-CSF. Inhibiting this pathway or its activators (for example, FGFR) impairs tumour progression, which is partially rescued by restoring MDSCs or G-CSF. Tumour-initiating cells (TICs) exhibit elevated G-CSF. MDSCs reciprocally increase TIC frequency through activating Notch in tumour cells, forming a feedforward loop. Analyses of primary breast cancers and patient-derived xenografts corroborate these mechanisms in patients. These findings establish a non-canonical oncogenic role of mTOR signalling in recruiting pro-tumorigenic MDSCs and show how defined cancer subsets may evolve to promote and depend on a distinct immune microenvironment. |
444 | 10,165,258 | GATA3 регулирует прогрессирование клеточного цикла в гемопоэтических стволовых клетках костного мозга. | Поддержание состояния покоя гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является критическим свойством для пожизненного образования клеток крови. Примерно 75% клеток в сильно обогащенном пуле долгоживущих репопулирующих ГСК (LT-HSC) (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) находятся в состоянии покоя, и только небольшой процент LT-HSC находится в цикле деления. Известно, что транскрипционный фактор GATA-3 играет ключевую роль в развитии Т-клеток на различных стадиях в тимусе, а также в дифференцировке Th2 в периферических органах. Хотя хорошо задокументировано, что GATA-3 экспрессируется в ГСК, роль GATA-3 в какой-либо предтимусной клетке-предшественнике не была установлена. В настоящем исследовании мы показываем, что у мутантных мышей с нокаутом гена Gata3 образуется меньше LT-HSC, и что у таких LT-HSC меньше вероятность быть в цикле. Более того, мутантные гемопоэтические клетки-предшественники Gata3 не могут перейти в состояние повышенной цикличности после миелосупрессии, вызванной 5-фторурацилом. Таким образом, GATA-3 необходим для поддержания нормального числа LT-HSC и их входа в клеточный цикл. | 1 | GATA3 regulates cell cycle progression in bone marrow hematopoietic stem cells. | Maintaining hematopoietic stem cell (HSC) quiescence is a critical property for the life-long generation of blood cells. Approximately 75% of cells in a highly enriched long-term repopulating HSC (LT-HSC) pool (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) are quiescent, with only a small percentage of the LT-HSCs in cycle. Transcription factor GATA-3 is known to be vital for the development of T cells at multiple stages in the thymus and for Th2 differentiation in the peripheral organs. Although it is well documented that GATA-3 is expressed in HSCs, a role for GATA-3 in any prethymic progenitor cell has not been established. In the present study, we show that Gata3-null mutant mice generate fewer LT-HSCs and that fewer Gata3-null LT-HSCs are in cycle. Furthermore, Gata3 mutant hematopoietic progenitor cells fail to be recruited into an increased cycling state after 5-fluorouracil-induced myelosuppression. Therefore, GATA-3 is required for the maintenance of a normal number of LT-HSCs and for their entry into the cell cycle. |
445 | 10,165,258 | GATA3 регулирует способность к самовоспроизведению в стволовых гемопоэтических клетках костного мозга. | Поддержание состояния покоя гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является критическим свойством для пожизненного образования клеток крови. Примерно 75% клеток в сильно обогащенном пуле долгоживущих репопулирующих ГСК (LT-HSC) (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) находятся в состоянии покоя, и только небольшой процент LT-HSC находится в цикле деления. Известно, что транскрипционный фактор GATA-3 играет ключевую роль в развитии Т-клеток на различных стадиях в тимусе, а также в дифференцировке Th2 в периферических органах. Хотя хорошо задокументировано, что GATA-3 экспрессируется в ГСК, роль GATA-3 в какой-либо предтимусной клетке-предшественнике не была установлена. В настоящем исследовании мы показываем, что у мутантных мышей с нокаутом гена Gata3 образуется меньше LT-HSC, и что у таких LT-HSC меньше вероятность быть в цикле. Более того, мутантные гемопоэтические клетки-предшественники Gata3 не могут перейти в состояние повышенной цикличности после миелосупрессии, вызванной 5-фторурацилом. Таким образом, GATA-3 необходим для поддержания нормального числа LT-HSC и их входа в клеточный цикл. | 1 | GATA3 regulates self-renewal capacity in bone marrow hematopoietic stem cells. | Maintaining hematopoietic stem cell (HSC) quiescence is a critical property for the life-long generation of blood cells. Approximately 75% of cells in a highly enriched long-term repopulating HSC (LT-HSC) pool (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) are quiescent, with only a small percentage of the LT-HSCs in cycle. Transcription factor GATA-3 is known to be vital for the development of T cells at multiple stages in the thymus and for Th2 differentiation in the peripheral organs. Although it is well documented that GATA-3 is expressed in HSCs, a role for GATA-3 in any prethymic progenitor cell has not been established. In the present study, we show that Gata3-null mutant mice generate fewer LT-HSCs and that fewer Gata3-null LT-HSCs are in cycle. Furthermore, Gata3 mutant hematopoietic progenitor cells fail to be recruited into an increased cycling state after 5-fluorouracil-induced myelosuppression. Therefore, GATA-3 is required for the maintenance of a normal number of LT-HSCs and for their entry into the cell cycle. |
447 | 2,052,720 | Инфекция желудка Helicobacter pylori снижает риск развития рака желудка у людей. | ЦЕЛЬ
Исследовать связь между раком желудка и предыдущей инфекцией Helicobacter pylori.
ДИЗАЙН
Сравнительное исследование методом случай-контроль распространенности IgG-антител против H. pylori в образцах крови, собранных проспективно до диагноза рака желудка у пациентов. Наличие антител к H. pylori (более 10 микрограммов IgG/мл) определялось с помощью иммуноферментного анализа (ELISA).
ИСПЫТУЕМЫЕ
29 мужчин с последующим диагнозом рака желудка и 116 контролей, подобранных по возрасту, из более чем 22 000 мужчин среднего возраста, участвующих в двух продолжающихся когортных исследованиях (исследование British United Provident Association и совместное исследование сердечных заболеваний в Каэрфилли), которые сдавали образцы крови в период с 1975 по 1982 годы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
20 из 29 пациентов (69%) и 54 из 116 контрольных (47%) были позитивны на специфические антитела к H. pylori. Медианная концентрация специфического IgG была значительно выше у пациентов, чем у контрольной группы (90 микрограммов/мл против 3,6 микрограммов/мл, p меньше 0,01). Оценочное значение отношения шансов для риска развития рака желудка у тех, кто имел инфекцию H. pylori в анамнезе, составило 2,77 (95% доверительный интервал 1,04–7,97, 2p = 0,039).
ВЫВОДЫ
Инфекция H. pylori может быть важной причиной рака желудка; от 35% до 55% всех случаев могут быть связаны с такой инфекцией. | 0 | Gastric infection with Helicobacter pylori decreases risk of gastric cancer in humans. | OBJECTIVE To investigate the association between gastric cancer and prior infection with Helicobacter pylori.
DESIGN Case-control comparison of prevalence of IgG antibodies to H pylori in blood samples collected prospectively, before diagnosis of gastric cancer in the cases. Presence of H pylori antibody (greater than 10 micrograms IgG/ml) determined by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). SUBJECTS 29 men with a subsequent diagnosis of gastric cancer and 116 aged matched controls selected from over 22,000 middle aged men participating in two ongoing cohort studies (the British United Provident Association study and the Caerphilly collaborative heart disease study), who had provided blood samples during 1975-1982.
RESULTS 20 of the 29 cases (69%) and 54 of the 116 controls (47%) were positive for H pylori specific antibody. The median specific IgG concentration was significantly higher in the cases than controls (90 micrograms/ml v 3.6 micrograms/ml, p less than 0.01). The estimated odds ratio for the risk of gastric cancer in those with a history of infection with H pylori was 2.77 (95% confidence interval 1.04 to 7.97, 2p = 0.039).
CONCLUSIONS H pylori infection may be an important cause of gastric cancer; between 35% and 55% of all cases may be associated with such an infection. |
448 | 2,052,720 | Инфекция желудка Helicobacter pylori увеличивает риск развития рака желудка у людей. | ЦЕЛЬ
Исследовать связь между раком желудка и предыдущей инфекцией Helicobacter pylori.
ДИЗАЙН
Сравнительное исследование методом случай-контроль распространенности IgG-антител против H. pylori в образцах крови, собранных проспективно до диагноза рака желудка у пациентов. Наличие антител к H. pylori (более 10 микрограммов IgG/мл) определялось с помощью иммуноферментного анализа (ELISA).
ИСПЫТУЕМЫЕ
29 мужчин с последующим диагнозом рака желудка и 116 контролей, подобранных по возрасту, из более чем 22 000 мужчин среднего возраста, участвующих в двух продолжающихся когортных исследованиях (исследование British United Provident Association и совместное исследование сердечных заболеваний в Каэрфилли), которые сдавали образцы крови в период с 1975 по 1982 годы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
20 из 29 пациентов (69%) и 54 из 116 контрольных (47%) были позитивны на специфические антитела к H. pylori. Медианная концентрация специфического IgG была значительно выше у пациентов, чем у контрольной группы (90 микрограммов/мл против 3,6 микрограммов/мл, p меньше 0,01). Оценочное значение отношения шансов для риска развития рака желудка у тех, кто имел инфекцию H. pylori в анамнезе, составило 2,77 (95% доверительный интервал 1,04–7,97, 2p = 0,039).
ВЫВОДЫ
Инфекция H. pylori может быть важной причиной рака желудка; от 35% до 55% всех случаев могут быть связаны с такой инфекцией. | 1 | Gastric infection with Helicobacter pylori increases risk of gastric cancer in humans. | OBJECTIVE To investigate the association between gastric cancer and prior infection with Helicobacter pylori.
DESIGN Case-control comparison of prevalence of IgG antibodies to H pylori in blood samples collected prospectively, before diagnosis of gastric cancer in the cases. Presence of H pylori antibody (greater than 10 micrograms IgG/ml) determined by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). SUBJECTS 29 men with a subsequent diagnosis of gastric cancer and 116 aged matched controls selected from over 22,000 middle aged men participating in two ongoing cohort studies (the British United Provident Association study and the Caerphilly collaborative heart disease study), who had provided blood samples during 1975-1982.
RESULTS 20 of the 29 cases (69%) and 54 of the 116 controls (47%) were positive for H pylori specific antibody. The median specific IgG concentration was significantly higher in the cases than controls (90 micrograms/ml v 3.6 micrograms/ml, p less than 0.01). The estimated odds ratio for the risk of gastric cancer in those with a history of infection with H pylori was 2.77 (95% confidence interval 1.04 to 7.97, 2p = 0.039).
CONCLUSIONS H pylori infection may be an important cause of gastric cancer; between 35% and 55% of all cases may be associated with such an infection. |
453 | 4,200,695 | Общая лечебная гимнастика более эффективна, чем упражнения для мышц вращательной манжеты плеча, в уменьшении боли и улучшении функции плеча. | ЦЕЛЬ
Оценить, улучшает ли специфическая стратегия упражнений, направленная на вращательную манжету плеча и стабилизаторы лопатки, функцию плеча и уменьшает боль больше, чем неспецифические упражнения у пациентов с синдромом субакромиального импинджмента, тем самым снижая необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии.
ДИЗАЙН
Рандомизированное, контролируемое исследование с участниками и единственным оценщиком, не знающими об условиях исследования.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Отделение ортопедии шведской университетской больницы.
УЧАСТНИКИ
102 пациента с длительным (более шести месяцев) хроническим синдромом субакромиального импинджмента, у которых ранее консервативное лечение оказалось неэффективным, набранные через ортопедов-специалистов.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Специфическая стратегия упражнений состояла из укрепляющих эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки в сочетании с мануальной мобилизацией. Контрольная программа упражнений включала неспецифические двигательные упражнения для шеи и плеча. Пациенты в обеих группах получили пять или шесть индивидуальных сеансов руководства лечением в течение 12 недель. Между этими сеансами участники выполняли домашние упражнения один или два раза в день в течение 12 недель.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Основным результатом была оценочная шкала Constant-Murley для оценки функции плеча и боли. Вторичными результатами были субъективная оценка пациентами эффекта лечения и решение относительно операции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Большинство участников (97 человек, 95%) завершили 12-недельное исследование. Улучшение по шкале Constant-Murley в группе специфических упражнений было значительно больше, чем в контрольной группе (24 пункта (95% доверительный интервал от 19 до 28,0) против 9 пунктов (от 5 до 13); средняя разница между группами: 15 пунктов (от 8,5 до 20,6)). Значительно больше пациентов в группе специфических упражнений сообщили об успешных результатах (определяемых как значительное улучшение или выздоровление) в рамках глобальной оценки изменений, вызванных лечением: 69% (35 из 51) против 24% (11 из 46); отношение шансов 7,6, 3,1 до 18,9; P<0,001. Существенно меньшая доля пациентов в группе специфических упражнений впоследствии выбрала операцию: 20% (10 из 51) против 63% (29 из 46); отношение шансов 7,7, 3,1 до 19,4; P<0,001).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Специфическая стратегия упражнений, направленная на укрепление эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки, эффективна в уменьшении боли и улучшении функции плеча у пациентов с хроническим синдромом субакромиального импинджмента. Кроме того, эта стратегия упражнений снижает необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии в течение трехмесячного периода, использованного в исследовании.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Clinical trials NCT01037673. | 0 | General exercise therapy is more effective than rotator cuff exercises in reducing pain and improving function of the shoulder. | OBJECTIVE To evaluate if a specific exercise strategy, targeting the rotator cuff and scapula stabilisers, improves shoulder function and pain more than unspecific exercises in patients with subacromial impingement syndrome, thereby decreasing the need for arthroscopic subacromial decompression.
DESIGN Randomised, participant and single assessor blinded, controlled study.
SETTING Department of orthopaedics in a Swedish university hospital.
PARTICIPANTS 102 patients with long standing (over six months) persistent subacromial impingement syndrome in whom earlier conservative treatment had failed, recruited through orthopaedic specialists.
INTERVENTIONS The specific exercise strategy consisted of strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers in combination with manual mobilisation. The control exercise programme consisted of unspecific movement exercises for the neck and shoulder. Patients in both groups received five to six individual guided treatment sessions during 12 weeks. In between these supervised sessions the participants performed home exercises once or twice a day for 12 weeks.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was the Constant-Murley shoulder assessment score evaluating shoulder function and pain. Secondary outcomes were patients' global impression of change because of treatment and decision regarding surgery.
RESULTS Most (97, 95%) participants completed the 12 week study. There was a significantly greater improvement in the Constant-Murley score in the specific exercise group than in the control exercise group (24 points (95% confidence interval 19 to 28.0) v 9 points (5 to 13); mean difference between group: 15 points (8.5 to 20.6)). Significantly more patients in the specific exercise group reported successful outcome (defined as large improvement or recovered) in the patients' global assessment of change because of treatment: 69% (35/51) v 24% (11/46); odds ratio 7.6, 3.1 to 18.9; P<0.001. A significantly lower proportion of patients in the specific exercise group subsequently chose to undergo surgery: 20% (10/51) v 63% (29/46); odds ratio 7.7, 3.1 to 19.4; P<0.001).
CONCLUSION A specific exercise strategy, focusing on strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers, is effective in reducing pain and improving shoulder function in patients with persistent subacromial impingement syndrome. By extension, this exercise strategy reduces the need for arthroscopic subacromial decompression within the three month timeframe used in the study.
TRIAL REGISTRATION Clinical trials NCT01037673. |
454 | 4,200,695 | Общая лечебная гимнастика более эффективна, чем упражнения на стабилизацию лопатки, для уменьшения боли и улучшения функции плеча. | ЦЕЛЬ
Оценить, улучшает ли специфическая стратегия упражнений, направленная на вращательную манжету плеча и стабилизаторы лопатки, функцию плеча и уменьшает боль больше, чем неспецифические упражнения у пациентов с синдромом субакромиального импинджмента, тем самым снижая необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии.
ДИЗАЙН
Рандомизированное, контролируемое исследование с участниками и единственным оценщиком, не знающими об условиях исследования.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Отделение ортопедии шведской университетской больницы.
УЧАСТНИКИ
102 пациента с длительным (более шести месяцев) хроническим синдромом субакромиального импинджмента, у которых ранее консервативное лечение оказалось неэффективным, набранные через ортопедов-специалистов.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Специфическая стратегия упражнений состояла из укрепляющих эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки в сочетании с мануальной мобилизацией. Контрольная программа упражнений включала неспецифические двигательные упражнения для шеи и плеча. Пациенты в обеих группах получили пять или шесть индивидуальных сеансов руководства лечением в течение 12 недель. Между этими сеансами участники выполняли домашние упражнения один или два раза в день в течение 12 недель.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Основным результатом была оценочная шкала Constant-Murley для оценки функции плеча и боли. Вторичными результатами были субъективная оценка пациентами эффекта лечения и решение относительно операции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Большинство участников (97 человек, 95%) завершили 12-недельное исследование. Улучшение по шкале Constant-Murley в группе специфических упражнений было значительно больше, чем в контрольной группе (24 пункта (95% доверительный интервал от 19 до 28,0) против 9 пунктов (от 5 до 13); средняя разница между группами: 15 пунктов (от 8,5 до 20,6)). Значительно больше пациентов в группе специфических упражнений сообщили об успешных результатах (определяемых как значительное улучшение или выздоровление) в рамках глобальной оценки изменений, вызванных лечением: 69% (35 из 51) против 24% (11 из 46); отношение шансов 7,6, 3,1 до 18,9; P<0,001. Существенно меньшая доля пациентов в группе специфических упражнений впоследствии выбрала операцию: 20% (10 из 51) против 63% (29 из 46); отношение шансов 7,7, 3,1 до 19,4; P<0,001).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Специфическая стратегия упражнений, направленная на укрепление эксцентрических упражнений для вращательной манжеты плеча и концентрических/эксцентрических упражнений для стабилизаторов лопатки, эффективна в уменьшении боли и улучшении функции плеча у пациентов с хроническим синдромом субакромиального импинджмента. Кроме того, эта стратегия упражнений снижает необходимость в артроскопической субакромиальной декомпрессии в течение трехмесячного периода, использованного в исследовании.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Clinical trials NCT01037673. | 0 | General exercise therapy is more effective than scapular stabilizer exercises in reducing pain and improving function of the shoulder. | OBJECTIVE To evaluate if a specific exercise strategy, targeting the rotator cuff and scapula stabilisers, improves shoulder function and pain more than unspecific exercises in patients with subacromial impingement syndrome, thereby decreasing the need for arthroscopic subacromial decompression.
DESIGN Randomised, participant and single assessor blinded, controlled study.
SETTING Department of orthopaedics in a Swedish university hospital.
PARTICIPANTS 102 patients with long standing (over six months) persistent subacromial impingement syndrome in whom earlier conservative treatment had failed, recruited through orthopaedic specialists.
INTERVENTIONS The specific exercise strategy consisted of strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers in combination with manual mobilisation. The control exercise programme consisted of unspecific movement exercises for the neck and shoulder. Patients in both groups received five to six individual guided treatment sessions during 12 weeks. In between these supervised sessions the participants performed home exercises once or twice a day for 12 weeks.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was the Constant-Murley shoulder assessment score evaluating shoulder function and pain. Secondary outcomes were patients' global impression of change because of treatment and decision regarding surgery.
RESULTS Most (97, 95%) participants completed the 12 week study. There was a significantly greater improvement in the Constant-Murley score in the specific exercise group than in the control exercise group (24 points (95% confidence interval 19 to 28.0) v 9 points (5 to 13); mean difference between group: 15 points (8.5 to 20.6)). Significantly more patients in the specific exercise group reported successful outcome (defined as large improvement or recovered) in the patients' global assessment of change because of treatment: 69% (35/51) v 24% (11/46); odds ratio 7.6, 3.1 to 18.9; P<0.001. A significantly lower proportion of patients in the specific exercise group subsequently chose to undergo surgery: 20% (10/51) v 63% (29/46); odds ratio 7.7, 3.1 to 19.4; P<0.001).
CONCLUSION A specific exercise strategy, focusing on strengthening eccentric exercises for the rotator cuff and concentric/eccentric exercises for the scapula stabilisers, is effective in reducing pain and improving shoulder function in patients with persistent subacromial impingement syndrome. By extension, this exercise strategy reduces the need for arthroscopic subacromial decompression within the three month timeframe used in the study.
TRIAL REGISTRATION Clinical trials NCT01037673. |
455 | 12,643,937 | Гены, участвующие в сплайсинге пре-мРНК, оказывают значительное влияние на стабильность генома. | Сигнальные пути, реагирующие на повреждения ДНК, являются важными для поддержания стабильности генома и связаны со многими заболеваниями, включая рак. В данном исследовании использовался геномный siRNA-скрининг для выявления дополнительных генов, участвующих в стабилизации генома, путем мониторинга фосфорилирования варианта гистона H2AX, который является ранним маркером повреждения ДНК. Мы выявили сотни генов, снижение экспрессии которых приводило к повышенным уровням фосфорилирования H2AX (γH2AX), а также установили связи с клеточными комплексами и генами с неклассифицированными функциями. Мы продемонстрировали широко распространённую роль факторов процессинга мРНК в предотвращении повреждения ДНК, которое в некоторых случаях вызвано аномальными структурами РНК-ДНК. Кроме того, мы связали повышенные уровни γH2AX с неврологическим расстройством синдрома Шарко-Мари-Тута (CMT) и обнаружили участие нескольких белков CMT в ответе на повреждение ДНК. Эти данные указывают на то, что сохранение стабильности генома регулируется более широкой сетью биологических процессов, чем предполагалось ранее. | 1 | Genes involved in pre-mRNA splicing have a significant impact on genome stability. | Signaling pathways that respond to DNA damage are essential for the maintenance of genome stability and are linked to many diseases, including cancer. Here, a genome-wide siRNA screen was employed to identify additional genes involved in genome stabilization by monitoring phosphorylation of the histone variant H2AX, an early mark of DNA damage. We identified hundreds of genes whose downregulation led to elevated levels of H2AX phosphorylation (gammaH2AX) and revealed links to cellular complexes and to genes with unclassified functions. We demonstrate a widespread role for mRNA-processing factors in preventing DNA damage, which in some cases is caused by aberrant RNA-DNA structures. Furthermore, we connect increased gammaH2AX levels to the neurological disorder Charcot-Marie-Tooth (CMT) syndrome, and we find a role for several CMT proteins in the DNA-damage response. These data indicate that preservation of genome stability is mediated by a larger network of biological processes than previously appreciated. |
458 | 597,790 | Генетический дефицит тучных клеток приводит к снижению набора веса в мышиной модели ожирения, вызванного диетой. | Хотя функции тучных клеток классически связывают с аллергическими реакциями, недавние исследования показывают, что эти клетки играют роль и в развитии других распространенных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, атеросклероз, аневризмы аорты и рак. Это исследование предоставляет доказательства того, что тучные клетки также способствуют развитию ожирения, вызванного диетой, и диабета. Например, в белой жировой ткани (БЖТ) у людей с ожирением и мышей содержится больше тучных клеток, чем в БЖТ у их худых сверстников. Более того, у мышей, находящихся на "западной диете", генетически вызванный дефицит тучных клеток или их фармакологическая стабилизация приводит к снижению набора массы тела и уровней провоспалительных цитокинов, хемокинов и протеаз в сыворотке крови и БЖТ, одновременно улучшая гомеостаз глюкозы и расход энергии. Механистические исследования показывают, что тучные клетки способствуют ангиогенезу в БЖТ и мышечной ткани, а также связанной с этим клеточной апоптозе и активности катепсина. Эксперименты по пересадке тучных клеток с дефицитом цитокинов показали, что такие клетки, производя интерлейкин-6 (IL-6) и интерферон-гамма (IFN-гамма), способствуют экспрессии цистеиновой протеазы катепсина в жировой ткани мышей, апоптозу и ангиогенезу, способствуя тем самым развитию ожирения и нарушению толерантности к глюкозе, вызванным диетой. Наши результаты, показывающие уменьшение ожирения и диабета у мышей, обработанных доступными в клинической практике стабилизирующими агентами тучных клеток, указывают на потенциал разработки новых терапий для этих распространенных метаболических нарушений у человека. | 1 | Genetic deficiency of mast cells leads to decreased weight gain in a mouse model of diet-induced obesity. | Although mast cell functions have classically been related to allergic responses, recent studies indicate that these cells contribute to other common diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, aortic aneurysm and cancer. This study presents evidence that mast cells also contribute to diet-induced obesity and diabetes. For example, white adipose tissue (WAT) from obese humans and mice contain more mast cells than WAT from their lean counterparts. Furthermore, in the context of mice on a Western diet, genetically induced deficiency of mast cells, or their pharmacological stabilization, reduces body weight gain and levels of inflammatory cytokines, chemokines and proteases in serum and WAT, in concert with improved glucose homeostasis and energy expenditure. Mechanistic studies reveal that mast cells contribute to WAT and muscle angiogenesis and associated cell apoptosis and cathepsin activity. Adoptive transfer experiments of cytokine-deficient mast cells show that these cells, by producing interleukin-6 (IL-6) and interferon-gamma (IFN-gamma), contribute to mouse adipose tissue cysteine protease cathepsin expression, apoptosis and angiogenesis, thereby promoting diet-induced obesity and glucose intolerance. Our results showing reduced obesity and diabetes in mice treated with clinically available mast cell-stabilizing agents suggest the potential of developing new therapies for these common human metabolic disorders. |
461 | 40,096,222 | Генетическое удаление JAM-A увеличивает проницаемость кишечника. | Мыши с отсутствием молекулы клеточного соединения A (JAM-A, кодируемой геном F11r) демонстрируют повышенную проницаемость эпителия кишечника, транслокацию бактерий и увеличенное количество лимфоцитов в ободочной кишке, однако у них не развивается колит. Для изучения вклада компенсации адаптивного иммунитета в ответ на повышенную проницаемость кишечного эпителия мы исследовали восприимчивость мышей F11r(-/-)Rag1(-/-) к острому колиту. Хотя вклад адаптивного иммунитета у мышей F11r(+/+)Rag1(-/-) был незначительным, у мышей F11r(-/-)Rag1(-/-) наблюдался более выраженный микрофлорозависимый колит. Устранение подтипов Т-клеток и анализы цитокинов выявили защитную роль CD4(+) Т-клеток, продуцирующих TGF-β, у мышей F11r(-/-). Кроме того, потеря JAM-A привела к повышенному уровню мукозального и сывороточного IgA, который зависел от CD4(+) Т-клеток и TGF-β. Отсутствие IgA у мышей F11r(+/+)Igha(-/-) не влияло на течение болезни, тогда как у мышей F11r(-/-)Igha(-/-) наблюдалась заметно повышенная восприимчивость к острому колиту, вызванному повреждением. Эти данные подтверждают роль адаптивной иммунной защиты от острого колита в условиях нарушения барьера кишечного эпителия. | 1 | Genetic deletion of JAM-A increases gut permeability. | Mice lacking junctional adhesion molecule A (JAM-A, encoded by F11r) exhibit enhanced intestinal epithelial permeability, bacterial translocation, and elevated colonic lymphocyte numbers, yet do not develop colitis. To investigate the contribution of adaptive immune compensation in response to increased intestinal epithelial permeability, we examined the susceptibility of F11r(-/-)Rag1(-/-) mice to acute colitis. Although negligible contributions of adaptive immunity in F11r(+/+)Rag1(-/-) mice were observed, F11r(-/-)Rag1(-/-) mice exhibited increased microflora-dependent colitis. Elimination of T cell subsets and cytokine analyses revealed a protective role for TGF-β-producing CD4(+) T cells in F11r(-/-) mice. Additionally, loss of JAM-A resulted in elevated mucosal and serum IgA that was dependent upon CD4(+) T cells and TGF-β. Absence of IgA in F11r(+/+)Igha(-/-) mice did not affect disease, whereas F11r(-/-)Igha(-/-) mice displayed markedly increased susceptibility to acute injury-induced colitis. These data establish a role for adaptive immune-mediated protection from acute colitis under conditions of intestinal epithelial barrier compromise. |
463 | 19,736,671 | Геномные аберрации метастазов предоставляют информацию для целевой терапии. | Человеческие опухоли проявляют высокий уровень генетической гетерогенности, но процессы, которые влияют на время и путь метастатического распространения субклонов, остаются неизвестными. Здесь мы использовали секвенирование экзома 103 парных доброкачественных, злокачественных и метастатических опухолей кожи у генетически гетерогенных мышей, чтобы показать, что большинство метастазов распространяются синхронно из первичной опухоли, поддерживая параллельную, а не линейную эволюцию как преобладающую модель метастазирования. Общие мутации между первичными карциномами и их парными метастазами имеют характерный А→Т-след инициирующего канцерогена диметилбензантрацена, в то время как не общие мутации в основном являются G→T, что связано с оксидативным стрессом. Наличие карцином, которые либо метастазировали, либо нет у одного и того же животного-хозяина, предполагает, что существуют внутренние факторы опухоли, которые влияют на метастатическое засевание. Мы также демонстрируем важность полиморфизмов зародышевой линии в определении аллель-специфичных мутаций и выявляем соматические генетические изменения, которые конкретно связаны с инициацией канцерогенеза мутациями Hras или Kras. Опухоли мышей, имитирующие генетическую гетерогенность человеческих раков, могут помочь понять клональную эволюцию метастазов и предоставить реалистичную модель для тестирования новых терапий. | 1 | Genomic aberrations of metastases provide information for targeted therapy. | Human tumors show a high level of genetic heterogeneity, but the processes that influence the timing and route of metastatic dissemination of the subclones are unknown. Here we have used whole-exome sequencing of 103 matched benign, malignant and metastatic skin tumors from genetically heterogeneous mice to demonstrate that most metastases disseminate synchronously from the primary tumor, supporting parallel rather than linear evolution as the predominant model of metastasis. Shared mutations between primary carcinomas and their matched metastases have the distinct A-to-T signature of the initiating carcinogen dimethylbenzanthracene, but non-shared mutations are primarily G-to-T, a signature associated with oxidative stress. The existence of carcinomas that either did or did not metastasize in the same host animal suggests that there are tumor-intrinsic factors that influence metastatic seeding. We also demonstrate the importance of germline polymorphisms in determining allele-specific mutations, and we identify somatic genetic alterations that are specifically related to initiation of carcinogenesis by Hras or Kras mutations. Mouse tumors that mimic the genetic heterogeneity of human cancers can aid our understanding of the clonal evolution of metastasis and provide a realistic model for the testing of novel therapies. |
466 | 22,544,171 | Геномные последовательности, участвующие в альтернативном сплайсинге, ответственном за синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), изобилуют в аллели «только прогерин» модели нокаут-ин Lmna. | Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — это заболевание преждевременного старения у детей, вызванное спонтанной точечной мутацией в ламине A (кодируемой геном LMNA), одном из ключевых структурных элементов клеточного ядра млекопитающих. Мутация HGPS активирует аномальный криптический сайт сплайсинга в пре-мРНК LMNA, что приводит к синтезу укороченного белка ламина A и одновременному снижению уровня нормального ламина A. Фибробласты у людей с HGPS имеют серьёзные морфологические нарушения структуры ядерной оболочки. Здесь мы показываем, что фенотип клеточного заболевания является обратимым в клетках от людей с HGPS. Введение нормального белка ламина A не устраняет симптомы клеточного заболевания. Мутантная мРНК LMNA и белок ламина A могут быть эффективно устранены посредством коррекции аномального события сплайсинга с использованием модифицированного олигонуклеотида, направленного на активированный криптический сайт сплайсинга. После коррекции сплайсинга фибробласты HGPS приобретают нормальную морфологию ядра, восстанавливается распределение и уровни белков, ассоциированных с ламиной, устраняются дефекты в гетерохроматин-специфических гистонових модификациях и нормализуется экспрессия нескольких нарушенных генов. Наши результаты доказывают принципиальную возможность коррекции фенотипа преждевременного старения у людей с HGPS. | 0 | Genomic sequences involved in alternative splicing responsible for Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) are abundant in the ''progerinonly'' allele of Lmna knock-in models. | Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a childhood premature aging disease caused by a spontaneous point mutation in lamin A (encoded by LMNA), one of the major architectural elements of the mammalian cell nucleus. The HGPS mutation activates an aberrant cryptic splice site in LMNA pre-mRNA, leading to synthesis of a truncated lamin A protein and concomitant reduction in wild-type lamin A. Fibroblasts from individuals with HGPS have severe morphological abnormalities in nuclear envelope structure. Here we show that the cellular disease phenotype is reversible in cells from individuals with HGPS. Introduction of wild-type lamin A protein does not rescue the cellular disease symptoms. The mutant LMNA mRNA and lamin A protein can be efficiently eliminated by correction of the aberrant splicing event using a modified oligonucleotide targeted to the activated cryptic splice site. Upon splicing correction, HGPS fibroblasts assume normal nuclear morphology, the aberrant nuclear distribution and cellular levels of lamina-associated proteins are rescued, defects in heterochromatin-specific histone modifications are corrected and proper expression of several misregulated genes is reestablished. Our results establish proof of principle for the correction of the premature aging phenotype in individuals with HGPS. |
469 | 1,410,197 | Глиальные кальциевые волны влияют на судороги. | Приступы при фокальных эпилепсиях поддерживаются высоко синхронной нейронной разрядкой, которая возникает в ограниченных участках мозга и впоследствии распространяется на обширные области мозга. Несмотря на интенсивные экспериментальные исследования в этой области, начальные клеточные события, которые инициируют и поддерживают фокальный приступ, до сих пор недостаточно чётко определены. Их идентификация имеет ключевое значение для понимания патофизиологии фокальных эпилепсий и разработки новых фармакологических терапий для форм эпилепсии, устойчивых к медикаментозному лечению. Недавно было предложено заметное участие астроцитов в иктогенезе. Мы проверяем здесь, является ли сотрудничество между астроцитами и нейронами необходимым условием для поддержания иктальных (припадкообразных) и интериктальных эпилептиформных событий. Одновременная регистрация методом патч-кламп и визуализация Ca2+ проводились в новой in vitro модели фокальных приступов, вызванных локальным применением N-метил-D-аспартатной кислоты (NMDA) на срезах энторинальной коры крыс. Мы обнаружили, что повышение уровня Ca2+ в астроцитах связано как с начальной стадией развития, так и с поддержанием фокальной разрядки, напоминающей приступ. Также было замечено замедленное активирование астроцитов во время иктальных разрядок в других моделях (включая целый in vitro изолированный мозг морской свинки), где точное место генерации приступной активности нельзя чётко отслеживать. Напротив, интериктальные разрядки не были связаны с изменениями уровня Ca2+ в астроцитах. Селективное ингибирование или стимуляция сигнальной активности Ca2+ в астроцитах соответственно блокировала или усиливала иктальные разрядки, но не влияла на генерацию интериктальных разрядок. Наши данные показывают, что нейроны вовлекают астроциты в рекуррентную возбудительную цепь (возможно, включая глиотрансмиссию), которая способствует инициации приступа и поддерживает иктальную разрядку. Это взаимодействие между нейронами и астроцитами может представлять собой новую цель для разработки эффективных терапевтических стратегий для контроля приступов. | 1 | Glial calcium waves influence seizures. | Seizures in focal epilepsies are sustained by a highly synchronous neuronal discharge that arises at restricted brain sites and subsequently spreads to large portions of the brain. Despite intense experimental research in this field, the earlier cellular events that initiate and sustain a focal seizure are still not well defined. Their identification is central to understand the pathophysiology of focal epilepsies and to develop new pharmacological therapies for drug-resistant forms of epilepsy. The prominent involvement of astrocytes in ictogenesis was recently proposed. We test here whether a cooperation between astrocytes and neurons is a prerequisite to support ictal (seizure-like) and interictal epileptiform events. Simultaneous patch-clamp recording and Ca2+ imaging techniques were performed in a new in vitro model of focal seizures induced by local applications of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) in rat entorhinal cortex slices. We found that a Ca2+ elevation in astrocytes correlates with both the initial development and the maintenance of a focal, seizure-like discharge. A delayed astrocyte activation during ictal discharges was also observed in other models (including the whole in vitro isolated guinea pig brain) in which the site of generation of seizure activity cannot be precisely monitored. In contrast, interictal discharges were not associated with Ca2+ changes in astrocytes. Selective inhibition or stimulation of astrocyte Ca2+ signalling blocked or enhanced, respectively, ictal discharges, but did not affect interictal discharge generation. Our data reveal that neurons engage astrocytes in a recurrent excitatory loop (possibly involving gliotransmission) that promotes seizure ignition and sustains the ictal discharge. This neuron-astrocyte interaction may represent a novel target to develop effective therapeutic strategies to control seizures. |
470 | 12,685,434 | Глиобластома мультиформная (GBM) характеризуется обширной инвазией, быстрым ростом, некрозом и ангиогенезом. | Хотя GBP1 (гуанилат-связывающий белок 1) был одним из первых белков, индуцируемых интерфероном, его функция до сих пор остается во многом неизвестной. Активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) посредством амплификации или мутации является одним из наиболее частых генетических нарушений в различных человеческих опухолях. Сюда относится и многоформная глиобластома (GBM), которая характеризуется независимыми, но взаимосвязанными чертами, такими как обширная инвазия в нормальную ткань мозга, быстрый рост, некроз и ангиогенез. В данном исследовании мы показываем, что активация EGFR стимулировала экспрессию GBP1 в клеточных линиях GBM через сигнальный путь, включающий Src и p38 митоген-активируемую протеинкиназу. Кроме того, мы идентифицировали YY1 (Yin Yang 1) как транскрипционный регулятор, участвующий в регуляции экспрессии GBP1, вызванной EGFR. GBP1 был необходим для экспрессии MMP1 (матричной металлопротеиназы 1), регулируемой EGFR, и инвазии глиомных клеток in vitro. Хотя дерегуляция экспрессии GBP1 не влияла на пролиферацию глиомных клеток, гиперэкспрессия GBP1 усиливала инвазию глиомных клеток через индукцию MMP1, что требовало его С-концевого спирального домена и было независимо от его активности ГТФазы. Снижение уровня GBP1 посредством РНК-интерференции в инвазивных клетках GBM также значительно подавляло их способность проникать в ткань мозга мышей. Экспрессия GBP1 была высокой и положительно коррелировала с экспрессией EGFR в человеческих опухолях GBM и клеточных линиях, особенно в клетках нейронального подтипа. Таким образом, эти результаты устанавливают GBP1 как ранее неизвестную связь между активностью EGFR и экспрессией MMP1 и выдвигают его как новый потенциальный терапевтический объект для ингибирования инвазии GBM. | 1 | Glioblastoma multiforme (GBM) is characterized by extensive invasion, rapid growth, necrosis, and angiogenesis. | Although GBP1 (guanylate binding protein 1) was among the first interferon-inducible proteins identified, its function is still largely unknown. Epidermal growth factor receptor (EGFR) activation by amplification or mutation is one of the most frequent genetic lesions in a variety of human tumors. These include glioblastoma multiforme (GBM), which is characterized by independent but interrelated features of extensive invasion into normal brain parenchyma, rapid growth, necrosis, and angiogenesis. In this study, we show that EGFR activation promoted GBP1 expression in GBM cell lines through a signaling pathway involving Src and p38 mitogen-activated protein kinase. Moreover, we identified YY1 (Yin Yang 1) as the downstream transcriptional regulator regulating EGFR-driven GBP1 expression. GBP1 was required for EGFR-mediated MMP1 (matrix metalloproteinase 1) expression and glioma cell invasion in vitro. Although deregulation of GBP1 expression did not affect glioma cell proliferation, overexpression of GBP1 enhanced glioma cell invasion through MMP1 induction, which required its C-terminal helical domain and was independent of its GTPase activity. Reducing GBP1 levels by RNA interference in invasive GBM cells also markedly inhibited their ability to infiltrate the brain parenchyma of mice. GBP1 expression was high and positively correlated with EGFR expression in human GBM tumors and cell lines, particularly those of the neural subtype. Together, these findings establish GBP1 as a previously unknown link between EGFR activity and MMP1 expression and nominate it as a novel potential therapeutic target for inhibiting GBM invasion. |
479 | 6,325,527 | Gpr124 усиливает нарушение гематоэнцефалического барьера в мышиных моделях ишемического инсульта. | Хотя нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) является ключевым фактором в этиологии различных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), эндотелиальные белки-рецепторы, регулирующие функцию ГЭБ, остаются малоизученными. Было сообщено, что эндотелиальный рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), Gpr124 необходим для нормального ангиогенеза переднего мозга и функции ГЭБ у эмбрионов мышей, однако его роль у взрослых животных остаётся неизвестной. Здесь у взрослых мышей с условным нокаутом (CKO) гена Gpr124 в эндотелии не наблюдалось нарушения целостности ГЭБ в условиях гомеостаза, однако имело место нарушение ГЭБ и микроциркуляторное кровоизлияние в моделях ишемического инсульта и глиобластомы у мышей, что сопровождалось снижением типичного сигнального пути Wnt–β-катенина в цереброваскулярной системе. Постоянная активация сигнального пути Wnt–β-катенина полностью устраняла нарушения ГЭБ и кровоизлияния у мышей с CKO по Gpr124, что сопровождалось восстановлением эндотелиальных генов плотных контактов, покрытия перицитов и недостатков внеклеточного матрикса. Таким образом, мы идентифицируем Gpr124 как эндотелиальный GPCR, специфически необходимый для сигнальной активности Wnt в эндотелии и целостности ГЭБ в патологических условиях у взрослых мышей. Это открытие указывает на Gpr124 как на потенциальную терапевтическую мишень при расстройствах ЦНС у людей, характеризующихся нарушением ГЭБ. | 0 | Gpr124 increases BBB breakdown in mouse models of ischemic stroke. | Although blood–brain barrier (BBB) compromise is central to the etiology of diverse central nervous system (CNS) disorders, endothelial receptor proteins that control BBB function are poorly defined. The endothelial G-protein-coupled receptor (GPCR) Gpr124 has been reported to be required for normal forebrain angiogenesis and BBB function in mouse embryos, but the role of this receptor in adult animals is unknown. Here Gpr124 conditional knockout (CKO) in the endothelia of adult mice did not affect homeostatic BBB integrity, but resulted in BBB disruption and microvascular hemorrhage in mouse models of both ischemic stroke and glioblastoma, accompanied by reduced cerebrovascular canonical Wnt–β-catenin signaling. Constitutive activation of Wnt–β-catenin signaling fully corrected the BBB disruption and hemorrhage defects of Gpr124-CKO mice, with rescue of the endothelial gene tight junction, pericyte coverage and extracellular-matrix deficits. We thus identify Gpr124 as an endothelial GPCR specifically required for endothelial Wnt signaling and BBB integrity under pathological conditions in adult mice. This finding implicates Gpr124 as a potential therapeutic target for human CNS disorders characterized by BBB disruption. |
480 | 6,325,527 | Gpr124 подавляет разрушение ГЭБ в мышиных моделях ишемического инсульта. | Хотя нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) является ключевым фактором в этиологии различных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), эндотелиальные белки-рецепторы, регулирующие функцию ГЭБ, остаются малоизученными. Было сообщено, что эндотелиальный рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), Gpr124 необходим для нормального ангиогенеза переднего мозга и функции ГЭБ у эмбрионов мышей, однако его роль у взрослых животных остаётся неизвестной. Здесь у взрослых мышей с условным нокаутом (CKO) гена Gpr124 в эндотелии не наблюдалось нарушения целостности ГЭБ в условиях гомеостаза, однако имело место нарушение ГЭБ и микроциркуляторное кровоизлияние в моделях ишемического инсульта и глиобластомы у мышей, что сопровождалось снижением типичного сигнального пути Wnt–β-катенина в цереброваскулярной системе. Постоянная активация сигнального пути Wnt–β-катенина полностью устраняла нарушения ГЭБ и кровоизлияния у мышей с CKO по Gpr124, что сопровождалось восстановлением эндотелиальных генов плотных контактов, покрытия перицитов и недостатков внеклеточного матрикса. Таким образом, мы идентифицируем Gpr124 как эндотелиальный GPCR, специфически необходимый для сигнальной активности Wnt в эндотелии и целостности ГЭБ в патологических условиях у взрослых мышей. Это открытие указывает на Gpr124 как на потенциальную терапевтическую мишень при расстройствах ЦНС у людей, характеризующихся нарушением ГЭБ. | 1 | Gpr124 suppresses BBB breakdown in mouse models of ischemic stroke. | Although blood–brain barrier (BBB) compromise is central to the etiology of diverse central nervous system (CNS) disorders, endothelial receptor proteins that control BBB function are poorly defined. The endothelial G-protein-coupled receptor (GPCR) Gpr124 has been reported to be required for normal forebrain angiogenesis and BBB function in mouse embryos, but the role of this receptor in adult animals is unknown. Here Gpr124 conditional knockout (CKO) in the endothelia of adult mice did not affect homeostatic BBB integrity, but resulted in BBB disruption and microvascular hemorrhage in mouse models of both ischemic stroke and glioblastoma, accompanied by reduced cerebrovascular canonical Wnt–β-catenin signaling. Constitutive activation of Wnt–β-catenin signaling fully corrected the BBB disruption and hemorrhage defects of Gpr124-CKO mice, with rescue of the endothelial gene tight junction, pericyte coverage and extracellular-matrix deficits. We thus identify Gpr124 as an endothelial GPCR specifically required for endothelial Wnt signaling and BBB integrity under pathological conditions in adult mice. This finding implicates Gpr124 as a potential therapeutic target for human CNS disorders characterized by BBB disruption. |
482 | 10,991,183 | Факторы обмена гуаниновыми нуклеотидами (GEFs) опосредуют активацию RhoA в ответ на напряженные силы, воздействующие на интегрины, связывающие фибронектин. | Как отдельные клетки реагируют на механические силы, представляет значительный интерес для биологов, поскольку сила влияет на многие аспекты поведения клеток. Приложение силы к интегринам вызывает перестройки цитоскелета и рост ассоциированного адгезионного комплекса, что приводит к увеличению жесткости клеток, также известному как усиление. Хотя известно, что RhoA играет роль в процессе усиления, молекулярные механизмы, регулирующие его активность, остаются неизвестными. Сочетая биохимические и биофизические подходы, мы идентифицировали два фактора обмена гуаниновыми нуклеотидами (GEFs), LARG и GEF-H1, в качестве ключевых молекул, регулирующих адаптацию клеток к силе. Мы показали, что стимуляция интегринов с помощью тензионной силы запускает активацию этих двух GEFs и их рекрутирование к адгезионным комплексам. Удивительно, но активация LARG и GEF-H1 включает различные сигнальные пути. Наши результаты показывают, что LARG активируется Src-семейной тирозинкиназой Fyn, тогда как каталитическая активность GEF-H1 усиливается ERK в результате сигнального каскада, включающего FAK и Ras. | 1 | Guanine nucleotide exchange factors (GEFs) mediate RhoA activation in response to tensional forces on fibronectin-binding integrins. | How individual cells respond to mechanical forces is of considerable interest to biologists as force affects many aspects of cell behaviour. The application of force on integrins triggers cytoskeletal rearrangements and growth of the associated adhesion complex, resulting in increased cellular stiffness, also known as reinforcement. Although RhoA has been shown to play a role during reinforcement, the molecular mechanisms that regulate its activity are unknown. By combining biochemical and biophysical approaches, we identified two guanine nucleotide exchange factors (GEFs), LARG and GEF-H1, as key molecules that regulate the cellular adaptation to force. We show that stimulation of integrins with tensional force triggers activation of these two GEFs and their recruitment to adhesion complexes. Surprisingly, activation of LARG and GEF-H1 involves distinct signalling pathways. Our results reveal that LARG is activated by the Src family tyrosine kinase Fyn, whereas GEF-H1 catalytic activity is enhanced by ERK downstream of a signalling cascade that includes FAK and Ras. |
483 | 22,703,082 | Опосредованный H.pylori рак желудка возникает вследствие накопления мутаций в эпителиальных клетках хозяина. | Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является фактором риска развития рака желудка. Здесь мы показываем, что инфицирование клеток желудочного эпителия H. pylori с положительным островком патогенности 'cag' (cagPAI) индуцировало аномальное экспрессирование цитидиндезаминазы, индуцированной активацией (AID), члена семейства цитидиндезаминаз, который действует как фермент, редактирующий ДНК и РНК, через путь активации ядерного фактора-κB, зависимый от IκB-киназы. Повышение экспрессии AID, связанное с H. pylori, приводило к накоплению нуклеотидных изменений в гене-супрессоре опухолей TP53 в желудочных клетках in vitro. Наши результаты предоставляют доказательства того, что аномальная экспрессия AID, вызванная инфекцией H. pylori, может быть механизмом накопления мутаций в слизистой оболочке желудка во время канцерогенеза желудка, связанного с H. pylori. | 1 | H.pylori-mediated gastric cancer occurs due to the accumulation of mutations in host epithelial cells. | Infection with Helicobacter pylori (H. pylori) is a risk factor for the development of gastric cancer. Here we show that infection of gastric epithelial cells with 'cag' pathogenicity island (cagPAI)-positive H. pylori induced aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase (AID), a member of the cytidine-deaminase family that acts as a DNA- and RNA-editing enzyme, via the IκB kinase–dependent nuclear factor-κB activation pathway. H. pylori–mediated upregulation of AID resulted in the accumulation of nucleotide alterations in the TP53 tumor suppressor gene in gastric cells in vitro. Our findings provide evidence that aberrant AID expression caused by H. pylori infection might be a mechanism of mutation accumulation in the gastric mucosa during H. pylori–associated gastric carcinogenesis. |
488 | 1,780,819 | Метилирование HAND2 является ключевым этапом в раннем канцерогенезе эндометрия. | ФОН Заболеваемость раком эндометрия продолжает расти на фоне текущих эпидемий старения населения и ожирения. Значительная часть риска развития рака эндометрия обусловлена воздействием окружающей среды и образом жизни. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что эпигеном служит интерфейсом между геномом и окружающей средой, а гиперметилирование генов-мишеней группы поликомб стволовых клеток является эпигенетическим признаком рака. Целью данного исследования было определить функциональную роль эпигенетических факторов в развитии рака эндометрия.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ Эпигеномный анализ метилирования, охватывающий >27,000 CpG сайтов в тканевых образцах рака эндометрия (n = 64) и контрольных образцах (n = 23), выявил, что HAND2 (ген, кодирующий транскрипционный фактор, экспрессируемый в строме эндометрия) является одним из наиболее часто гиперметилированных и подавленных генов при раке эндометрия. Новый интегративный анализ эпигенома-транскриптома-интерактома также показал, что HAND2 является центральным узлом наиболее значительного дифференциального метилирования при раке эндометрия. Эти результаты были подтверждены с помощью анализа метилирования кандидатов-генов в нескольких клинических наборах образцов тканей общей выборки из 272 дополнительных женщин. Повышенное метилирование HAND2 было характерно для предраковых поражений эндометрия и сопровождалось снижением уровня РНК и белков. Кроме того, женщины с высоким уровнем метилирования HAND2 в предраковых поражениях эндометрия реже отвечали на лечение прогестероном. Анализ метилирования HAND2 в эндометриальных выделениях, собранных с помощью высоковагинальных мазков у женщин с постменопаузальными кровотечениями, позволил точно идентифицировать пациентов с ранними стадиями рака эндометрия с высокой чувствительностью и специфичностью (площадь под кривой характеристик активности приемника = 0,91 для стадии 1А и 0,97 для стадий выше 1А). Наконец, у мышей с нокаутом гена Hand2, специфичным для эндометрия, с возрастом развивались предраковые поражения эндометрия, которые также демонстрировали отсутствие экспрессии PTEN.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ Метилирование HAND2 является распространённым и важным молекулярным изменением при раке эндометрия, которое потенциально может быть использовано в качестве биомаркера для ранней диагностики рака эндометрия и предиктора ответа на лечение. Однако истинная клиническая значимость метилирования ДНК HAND2 требует дальнейшей проверки в проспективных исследованиях. Обзор редакторов представлен далее в статье. | 1 | HAND2 methylation is a key step in early endometrial carcinogenesis. | BACKGROUND Endometrial cancer incidence is continuing to rise in the wake of the current ageing and obesity epidemics. Much of the risk for endometrial cancer development is influenced by the environment and lifestyle. Accumulating evidence suggests that the epigenome serves as the interface between the genome and the environment and that hypermethylation of stem cell polycomb group target genes is an epigenetic hallmark of cancer. The objective of this study was to determine the functional role of epigenetic factors in endometrial cancer development.
METHODS AND FINDINGS Epigenome-wide methylation analysis of >27,000 CpG sites in endometrial cancer tissue samples (n = 64) and control samples (n = 23) revealed that HAND2 (a gene encoding a transcription factor expressed in the endometrial stroma) is one of the most commonly hypermethylated and silenced genes in endometrial cancer. A novel integrative epigenome-transcriptome-interactome analysis further revealed that HAND2 is the hub of the most highly ranked differential methylation hotspot in endometrial cancer. These findings were validated using candidate gene methylation analysis in multiple clinical sample sets of tissue samples from a total of 272 additional women. Increased HAND2 methylation was a feature of premalignant endometrial lesions and was seen to parallel a decrease in RNA and protein levels. Furthermore, women with high endometrial HAND2 methylation in their premalignant lesions were less likely to respond to progesterone treatment. HAND2 methylation analysis of endometrial secretions collected using high vaginal swabs taken from women with postmenopausal bleeding specifically identified those patients with early stage endometrial cancer with both high sensitivity and high specificity (receiver operating characteristics area under the curve = 0.91 for stage 1A and 0.97 for higher than stage 1A). Finally, mice harbouring a Hand2 knock-out specifically in their endometrium were shown to develop precancerous endometrial lesions with increasing age, and these lesions also demonstrated a lack of PTEN expression.
CONCLUSIONS HAND2 methylation is a common and crucial molecular alteration in endometrial cancer that could potentially be employed as a biomarker for early detection of endometrial cancer and as a predictor of treatment response. The true clinical utility of HAND2 DNA methylation, however, requires further validation in prospective studies. Please see later in the article for the Editors' Summary. |
495 | 17,077,004 | Наличие основного партнера улучшает показатели при ВИЧ. | ЦЕЛИ
Изучить связь между стабильным партнерством и клиническими результатами у пациентов с ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART).
ДИЗАЙН
Проспективное когортное исследование взрослых с ВИЧ (Швейцарское когортное исследование ВИЧ).
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Семь амбулаторных клиник по всей Швейцарии.
УЧАСТНИКИ
3736 пациентов из когорты, которые начали получать HAART до 2002 года (медианный возраст 36 лет, 29% женщин, медианное время наблюдения 3,6 года).
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Время до развития СПИДа или смерти (первичная конечная точка), только смерть, увеличение количества клеток CD4 как минимум на 50 и 100 выше исходного уровня, оптимальное подавление вируса (вирусная нагрузка менее 400 копий/мл) и вирусный рецидив.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе наблюдения 2985 (80%) участников сообщили о наличии стабильного партнерства хотя бы один раз. На момент начала HAART 52% (545 из 1042) участников заявили о стабильном партнерстве; через пять лет наблюдения 46% (190 из 412) участников сообщили о стабильном партнерстве. В анализе, стратифицированном по предыдущей антиретровирусной терапии и клинической стадии на момент начала HAART (группы A, B или C согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний США), скорректированное отношение рисков для прогрессирования до СПИДа или смерти составило 0,79 (95% доверительный интервал 0,63–0,98) для участников со стабильным партнерством по сравнению с теми, у кого его не было. Скорректированные отношения рисков для других конечных точек составили 0,59 (0,44–0,79) для прогрессирования до смерти, 1,15 (1,06–1,24) для увеличения количества клеток CD4 на 100 клеток/мкл и более и 1,06 (0,98–1,14) для оптимального подавления вируса.
ВЫВОДЫ
Стабильное партнерство связано с более медленной скоростью прогрессирования до СПИДа или смерти у пациентов с ВИЧ, получающих HAART. | 1 | Having a main partner improves HIV outcomes. | OBJECTIVES To explore the association between a stable partnership and clinical outcome in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy (HAART).
DESIGN Prospective cohort study of adults with HIV (Swiss HIV cohort study).
SETTING Seven outpatient clinics throughout Switzerland.
PARTICIPANTS The 3736 patients in the cohort who started HAART before 2002 (median age 36 years, 29% female, median follow up 3.6 years).
MAIN OUTCOME MEASURES Time to AIDS or death (primary endpoint), death alone, increases in CD4 cell count of at least 50 and 100 above baseline, optimal viral suppression (a viral load below 400 copies/ml), and viral rebound.
RESULTS During follow up 2985 (80%) participants reported a stable partnership on at least one occasion. When starting HAART, 52% (545/1042) of participants reported a stable partnership; after five years of follow up 46% (190/412) of participants reported a stable partnership. In an analysis stratified by previous antiretroviral therapy and clinical stage when starting HAART (US Centers for Disease Control and Prevention group A, B, or C), the adjusted hazard ratio for progression to AIDS or death was 0.79 (95% confidence interval 0.63 to 0.98) for participants with a stable partnership compared with those without. Adjusted hazards ratios for other endpoints were 0.59 (0.44 to 0.79) for progression to death, 1.15 (1.06 to 1.24) for an increase in CD4 cells of 100 counts/microl or more, and 1.06 (0.98 to 1.14) for optimal viral suppression.
CONCLUSIONS A stable partnership is associated with a slower rate of progression to AIDS or death in HIV infected patients receiving HAART. |
498 | 17,077,004 | Наличие основного партнера ухудшает результаты лечения ВИЧ. | ЦЕЛИ
Изучить связь между стабильным партнерством и клиническими результатами у пациентов с ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART).
ДИЗАЙН
Проспективное когортное исследование взрослых с ВИЧ (Швейцарское когортное исследование ВИЧ).
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Семь амбулаторных клиник по всей Швейцарии.
УЧАСТНИКИ
3736 пациентов из когорты, которые начали получать HAART до 2002 года (медианный возраст 36 лет, 29% женщин, медианное время наблюдения 3,6 года).
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Время до развития СПИДа или смерти (первичная конечная точка), только смерть, увеличение количества клеток CD4 как минимум на 50 и 100 выше исходного уровня, оптимальное подавление вируса (вирусная нагрузка менее 400 копий/мл) и вирусный рецидив.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе наблюдения 2985 (80%) участников сообщили о наличии стабильного партнерства хотя бы один раз. На момент начала HAART 52% (545 из 1042) участников заявили о стабильном партнерстве; через пять лет наблюдения 46% (190 из 412) участников сообщили о стабильном партнерстве. В анализе, стратифицированном по предыдущей антиретровирусной терапии и клинической стадии на момент начала HAART (группы A, B или C согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний США), скорректированное отношение рисков для прогрессирования до СПИДа или смерти составило 0,79 (95% доверительный интервал 0,63–0,98) для участников со стабильным партнерством по сравнению с теми, у кого его не было. Скорректированные отношения рисков для других конечных точек составили 0,59 (0,44–0,79) для прогрессирования до смерти, 1,15 (1,06–1,24) для увеличения количества клеток CD4 на 100 клеток/мкл и более и 1,06 (0,98–1,14) для оптимального подавления вируса.
ВЫВОДЫ
Стабильное партнерство связано с более медленной скоростью прогрессирования до СПИДа или смерти у пациентов с ВИЧ, получающих HAART. | 0 | Having a main partner worsens HIV outcomes. | OBJECTIVES To explore the association between a stable partnership and clinical outcome in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy (HAART).
DESIGN Prospective cohort study of adults with HIV (Swiss HIV cohort study).
SETTING Seven outpatient clinics throughout Switzerland.
PARTICIPANTS The 3736 patients in the cohort who started HAART before 2002 (median age 36 years, 29% female, median follow up 3.6 years).
MAIN OUTCOME MEASURES Time to AIDS or death (primary endpoint), death alone, increases in CD4 cell count of at least 50 and 100 above baseline, optimal viral suppression (a viral load below 400 copies/ml), and viral rebound.
RESULTS During follow up 2985 (80%) participants reported a stable partnership on at least one occasion. When starting HAART, 52% (545/1042) of participants reported a stable partnership; after five years of follow up 46% (190/412) of participants reported a stable partnership. In an analysis stratified by previous antiretroviral therapy and clinical stage when starting HAART (US Centers for Disease Control and Prevention group A, B, or C), the adjusted hazard ratio for progression to AIDS or death was 0.79 (95% confidence interval 0.63 to 0.98) for participants with a stable partnership compared with those without. Adjusted hazards ratios for other endpoints were 0.59 (0.44 to 0.79) for progression to death, 1.15 (1.06 to 1.24) for an increase in CD4 cells of 100 counts/microl or more, and 1.06 (0.98 to 1.14) for optimal viral suppression.
CONCLUSIONS A stable partnership is associated with a slower rate of progression to AIDS or death in HIV infected patients receiving HAART. |
499 | 26,064,662 | HbA1c постоянно завышает уровень гликемического контроля у чернокожих людей с серповидноклеточной аномалией (SCT). | Важность
Гемоглобин A1c (HbA1c) отражает прошлую концентрацию глюкозы, но эта связь может различаться между людьми с серповидноклеточным носительством (SCT) и без него.
Цель
Оценить связь между SCT и HbA1c при заданном уровне глюкозы натощак или через 2 часа после нагрузки у афроамериканцев.
Дизайн, условия и участники
Ретроспективное когортное исследование с использованием данных 7938 участников из 2 популяционных когорт: исследования развития коронарного риска у молодых взрослых (CARDIA) и исследования сердца Джексона (JHS). В исследовании CARDIA 2637 пациентов предоставили максимум 2 визита (2005–2011 годы); в JHS — 5301 участник предоставил максимум 3 визита (2000–2013 годы). Все визиты были запланированы с интервалом примерно в 5 лет. Были исключены участники без данных о SCT, без каких-либо одновременных измерений HbA1c и глюкозы, а также с вариантами гемоглобина HbSS, HbCC или HbAC. Анализ основного исхода проводился с использованием обобщённых уравнений оценки (GEE) для изучения связи SCT с уровнями HbA1c с учётом значений глюкозы натощак или через 2 часа.
Воздействия
Наличие SCT.
Основные исходы и показатели
Гемоглобин A1c, стратифицированный по наличию или отсутствию SCT, был основным показателем исхода.
Результаты
Аналитическая выборка включала 4620 участников (средний возраст 52,3 года [стандартное отклонение 11,8 года]; 2835 женщин [61,3%]; 367 [7,9%] с SCT) с 9062 одновременными измерениями глюкозы натощак и уровней HbA1c. В непредвзятых анализах GEE было установлено, что при заданной глюкозе натощак значения HbA1c были статистически значимо ниже у участников с SCT (5,72%), чем у тех, кто не имел SCT (6,01%) (разница среднего HbA1c −0,29%; 95% ДИ от −0,35% до −0,23%). Результаты были аналогичны в моделях, скорректированных с учётом ключевых факторов риска, и в анализах, использующих 2001 одновременное измерение глюкозы через 2 часа и концентрации HbA1c для участников с SCT (среднее значение 5,35%) по сравнению с участниками без SCT (среднее значение 5,65%) при средней разнице HbA1c −0,30% (95% ДИ от −0,39% до −0,21%). Разница HbA1c при SCT была больше при высоких концентрациях глюкозы натощак (P = 0,02 для взаимодействия) и через 2 часа (P = 0,03). Превалентность преддиабета и диабета была статистически значимо ниже среди участников с SCT при определении с использованием значений HbA1c (29,2% против 48,6% для преддиабета и 3,8% против 7,3% для диабета на основе 572 наблюдений у участников с SCT и 6877 наблюдений у участников без SCT; P<0,001 для обоих сравнений).
Выводы и значимость
Среди афроамериканцев из двух крупных, хорошо организованных когорт у участников с SCT были более низкие уровни HbA1c при любом заданном уровне глюкозы натощак или через 2 часа по сравнению с участниками без SCT. Эти результаты предполагают, что HbA1c может систематически недооценивать прошлую гликемию у афроамериканских пациентов с SCT и требует дальнейшей оценки. | 0 | HbA1c consistently overestimates glycemic control in black individuals with Sickle cell trait (SCT). | Importance Hemoglobin A1c (HbA1c) reflects past glucose concentrations, but this relationship may differ between those with sickle cell trait (SCT) and those without it. Objective To evaluate the association between SCT and HbA1c for given levels of fasting or 2-hour glucose levels among African Americans. Design, Setting, and Participants Retrospective cohort study using data collected from 7938 participants in 2 community-based cohorts, the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study and the Jackson Heart Study (JHS). From the CARDIA study, 2637 patients contributed a maximum of 2 visits (2005-2011); from the JHS, 5301 participants contributed a maximum of 3 visits (2000-2013). All visits were scheduled at approximately 5-year intervals. Participants without SCT data, those without any concurrent HbA1c and glucose measurements, and those with hemoglobin variants HbSS, HbCC, or HbAC were excluded. Analysis of the primary outcome was conducted using generalized estimating equations (GEE) to examine the association of SCT with HbA1c levels, controlling for fasting or 2-hour glucose measures. Exposures Presence of SCT. Main Outcomes and Measures Hemoglobin A1c stratified by the presence or absence of SCT was the primary outcome measure. Results The analytic sample included 4620 participants (mean age, 52.3 [SD, 11.8] years; 2835 women [61.3%]; 367 [7.9%] with SCT) with 9062 concurrent measures of fasting glucose and HbA1c levels. In unadjusted GEE analyses, for a given fasting glucose, HbA1c values were statistically significantly lower in those with (5.72%) vs those without (6.01%) SCT (mean HbA1c difference, −0.29%; 95% CI, −0.35% to −0.23%). Findings were similar in models adjusted for key risk factors and in analyses using 2001 concurrent measures of 2-hour glucose and HbA1c concentration for those with SCT (mean, 5.35%) vs those without SCT (mean, 5.65%) for a mean HbA1c difference of −0.30% (95% CI, −0.39% to −0.21%). The HbA1c difference by SCT was greater at higher fasting (P = .02 for interaction) and 2-hour (P = .03) glucose concentrations. The prevalence of prediabetes and diabetes was statistically significantly lower among participants with SCT when defined using HbA1c values (29.2% vs 48.6% for prediabetes and 3.8% vs 7.3% for diabetes in 572 observations from participants with SCT and 6877 observations from participants without SCT; P<.001 for both comparisons). Conclusions and Relevance Among African Americans from 2 large, well-established cohorts, participants with SCT had lower levels of HbA1c at any given concentration of fasting or 2-hour glucose compared with participants without SCT. These findings suggest that HbA1c may systematically underestimate past glycemia in black patients with SCT and may require further evaluation. |
500 | 17,930,286 | Головные боли связаны с когнитивными нарушениями. | ЦЕЛЬ
Оценить связь между общими и специфическими головными болями с объемом гиперинтенсивностей белого вещества, инфарктами головного мозга и когнитивной функцией.
ДИЗАЙН
Популяционное кросс-секционное исследование.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование "Эпидемиология сосудистого старения", Нант, Франция.
УЧАСТНИКИ
780 участников (средний возраст 69 лет, 58,5% женщин) с подробной оценкой головной боли.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Мозговые сканы оценивались на объем гиперинтенсивностей белого вещества (при помощи полностью автоматизированной обработки изображений) и классификацию инфарктов (путем визуального анализа с использованием стандартизированной оценочной шкалы). Когнитивные функции оценивались с помощью набора тестов, включая мини-исследование психического состояния.
РЕЗУЛЬТАТЫ
163 (20,9%) участника сообщили о наличии эпизодов сильной головной боли, из них 116 имели мигрень, из которых 17 (14,7%) сообщали о симптомах ауры. Была выявлена связь между любым эпизодом сильной головной боли и увеличением объема гиперинтенсивностей белого вещества. Скорректированное отношение шансов оказаться в высшей трети по общему объему гиперинтенсивностей белого вещества составило 2,0 (95% доверительный интервал 1,3–3,1, Р за тренд 0,002) для участников с любыми эпизодами сильной головной боли по сравнению с участниками без сильной головной боли, находящимися в низшей трети. Шаблон связи был схож для всех типов головной боли. Мигрень с аурой была единственным типом головной боли, четко ассоциирующимся с объемом глубоких гиперинтенсивностей белого вещества (отношение шансов для высшей трети 12,4; 1,6–99,4; Р за тренд 0,005) и с инфарктами мозга (3,4; 1,2–9,3). Локализация инфарктов в основном находилась вне области мозжечка и ствола мозга. Доказательств, подтверждающих связь видов головной боли с когнитивными нарушениями с наличием или без наличия повреждений мозга, не обнаружено.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
В данном популяционном исследовании любое наличие эпизодов сильной головной боли было связано с увеличением объема гиперинтенсивностей белого вещества. Мигрень с аурой была единственным типом головной боли, связанным с инфарктами мозга. Доказательств того, что любой тип головной боли, сам по себе или в сочетании с повреждением мозга, был связан с когнитивными нарушениями, не обнаружено. | 0 | Headaches are correlated with cognitive impairment. | OBJECTIVE To evaluate the association of overall and specific headaches with volume of white matter hyperintensities, brain infarcts, and cognition.
DESIGN Population based, cross sectional study.
SETTING Epidemiology of Vascular Ageing study, Nantes, France.
PARTICIPANTS 780 participants (mean age 69, 58.5% women) with detailed headache assessment.
MAIN OUTCOME MEASURES Brain scans were evaluated for volume of white matter hyperintensities (by fully automated imaging processing) and for classification of infarcts (by visual reading with a standardised assessment grid). Cognitive function was assessed by a battery of tests including the mini-mental state examination.
RESULTS 163 (20.9%) participants reported a history of severe headache and 116 had migraine, of whom 17 (14.7%) reported aura symptoms. An association was found between any history of severe headache and increasing volume of white matter hyperintensities. The adjusted odds ratio of being in the highest third for total volume of white matter hyperintensities was 2.0 (95% confidence interval 1.3 to 3.1, P for trend 0.002) for participants with any history of severe headache when compared with participants without severe headache being in the lowest third. The association pattern was similar for all headache types. Migraine with aura was the only headache type strongly associated with volume of deep white matter hyperintensities (highest third odds ratio 12.4, 1.6 to 99.4, P for trend 0.005) and with brain infarcts (3.4, 1.2 to 9.3). The location of infarcts was predominantly outside the cerebellum and brain stem. Evidence was lacking for cognitive impairment for any headache type with or without brain lesions.
CONCLUSIONS In this population based study, any history of severe headache was associated with an increased volume of white matter hyperintensities. Migraine with aura was the only headache type associated with brain infarcts. Evidence that headache of any type by itself or in combination with brain lesions was associated with cognitive impairment was lacking. |
504 | 10,883,736 | Здоровые добровольцы демонстрируют быстрое и кратковременное увеличение уровня клеточного АТФ после болюсного введения фруктозы. | КОНТЕКСТ
Механизмы, которые приводят к прогрессированию от жирового гепатоза к стеатогепатиту и циррозу, неизвестны. В исследованиях на животных было установлено, что у мышей с ожирением и жировой инфильтрацией печени наблюдается уязвимость к истощению аденозинтрифосфата (АТФ) печени и некрозу, что предполагает возможное участие нарушенного энергетического гомеостаза печени.
ЦЕЛЬ
Определить, проявляют ли пациенты с жировым гепатозом нарушение восстановления после истощения АТФ печени.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Лабораторный анализ запасов АТФ печени, контролируемый методом ядерно-магнитного резонанса до и после вызванного истощения АТФ печени с помощью инъекции фруктозы. Исследование проводилось с 15 июля по 30 августа 1998 года.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Университетская больница.
ПАЦИЕНТЫ
Восемь взрослых подряд с биопсией, подтверждающей неалкогольный стеатогепатит, и 7 здоровых людей из контрольной группы, подобранных по возрасту и полу.
ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ РЕЗУЛЬТАТА
Уровень АТФ через 1 час после инфузии фруктозы у пациентов по сравнению с контрольной группой.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У пациентов уровень сывороточной аминотрансферазы был повышен (P = .02 по сравнению с контрольной группой); значения альбумина и билирубина были в норме, и клинические признаки портальной гипертензии отсутствовали в обеих группах. Однако у 2 пациентов была умеренная фиброзная ткань, а у одного — цирроз, обнаруженный при биопсии печени. Средний уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов в сыворотке был схож между группами, но масса тела пациентов была значительно выше, чем у контрольной группы (P = .02). Уровни АТФ в печени были схожими в обеих группах до инфузии фруктозы и понижались одинаково в обеих группах после инъекции фруктозы (P = .01 по сравнению с начальными уровнями АТФ). Однако контрольная группа восстановила запасы АТФ в печени в течение 1 часа наблюдения (P<.02 по сравнению с минимальным уровнем АТФ), а пациенты — нет. Таким образом, уровни АТФ в печени у пациентов были ниже, чем у контрольной группы к концу исследования (P = .04). Индекс массы тела (ИМТ) обратно коррелировал с восстановлением АТФ, даже в контрольной группе (R = -0,768; P = .07). Хотя ИМТ у пациентов был выше, чем у контрольной группы (P = .02), и значительно коррелировал с жировой инфильтрацией печени и повышением уровня сывороточной аминотрансферазы, ни один из этих двух параметров, как и степень фиброза на гистологии, не сильно предсказывал восстановление АТФ печени.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Эти данные свидетельствуют о том, что восстановление после истощения АТФ печени становится все менее эффективным по мере увеличения массы тела у здоровых людей, и серьезно нарушается у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, связанным с ожирением. | 0 | Healthy volunteers exhibit rapid and transient increase of cellular ATP after being bolus-injected with fructose. | CONTEXT The mechanisms that drive progression from fatty liver to steatohepatitis and cirrhosis are unknown. In animal models, obese mice with fatty livers are vulnerable to liver adenosine triphosphate (ATP) depletion and necrosis, suggesting that altered hepatic energy homeostasis may be involved.
OBJECTIVE To determine if patients with fatty liver disease exhibit impaired recovery from hepatic ATP depletion.
DESIGN Laboratory analysis of liver ATP stores monitored by nuclear magnetic resonance spectroscopy before and after transient hepatic ATP depletion was induced by fructose injection. The study was conducted between July 15 and August 30, 1998.
SETTING University hospital.
PATIENTS Eight consecutive adults with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis and 7 healthy age- and sex-matched controls.
MAIN OUTCOME MEASURE Level of ATP 1 hour after fructose infusion in patients vs controls.
RESULTS In patients, serum aminotransferase levels were increased (P = .02 vs controls); albumin and bilirubin values were normal and clinical evidence of portal hypertension was absent in both groups. However, 2 patients had moderate fibrosis and 1 had cirrhosis on liver biopsy. Mean serum glucose, cholesterol, and triglyceride levels were similar between groups but patients weighed significantly more than controls (P = .02). Liver ATP levels were similar in the 2 groups before fructose infusion and decreased similarly in both after fructose infusion (P = .01 vs initial ATP levels). However, controls replenished their hepatic ATP stores during the 1-hour follow-up period (P<.02 vs minimum ATP) but patients did not. Hence, patients' hepatic ATP levels were lower than those of controls at the end of the study (P = .04). Body mass index (BMI) correlated inversely with ATP recovery, even in controls (R = -0.768; P = .07). Although BMI was greater in patients than controls (P = .02) and correlated strongly with fatty liver and serum aminotransferase elevations, neither of the latter 2 parameters nor the histologic severity of fibrosis strongly predicted hepatic ATP recovery.
CONCLUSIONS These data suggest that recovery from hepatic ATP depletion becomes progressively less efficient as body mass increases in healthy controls and is severely impaired in patients with obesity-related nonalcoholic steatohepatitis. |
505 | 22,703,082 | Индуцированная Helicobacter pylori аномальная NF-kB-зависимая экспрессия цитидиндезаминазы, индуцируемой активацией, способствует мутагенезу ДНК хозяина. | Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является фактором риска развития рака желудка. Здесь мы показываем, что инфицирование клеток желудочного эпителия H. pylori с положительным островком патогенности 'cag' (cagPAI) индуцировало аномальное экспрессирование цитидиндезаминазы, индуцированной активацией (AID), члена семейства цитидиндезаминаз, который действует как фермент, редактирующий ДНК и РНК, через путь активации ядерного фактора-κB, зависимый от IκB-киназы. Повышение экспрессии AID, связанное с H. pylori, приводило к накоплению нуклеотидных изменений в гене-супрессоре опухолей TP53 в желудочных клетках in vitro. Наши результаты предоставляют доказательства того, что аномальная экспрессия AID, вызванная инфекцией H. pylori, может быть механизмом накопления мутаций в слизистой оболочке желудка во время канцерогенеза желудка, связанного с H. pylori. | 1 | Helicobacter pylori-induced aberrant NF-kB-dependent expression of activation-induced cytidine deaminase contributes to the mutagenesis of host DNA. | Infection with Helicobacter pylori (H. pylori) is a risk factor for the development of gastric cancer. Here we show that infection of gastric epithelial cells with 'cag' pathogenicity island (cagPAI)-positive H. pylori induced aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase (AID), a member of the cytidine-deaminase family that acts as a DNA- and RNA-editing enzyme, via the IκB kinase–dependent nuclear factor-κB activation pathway. H. pylori–mediated upregulation of AID resulted in the accumulation of nucleotide alterations in the TP53 tumor suppressor gene in gastric cells in vitro. Our findings provide evidence that aberrant AID expression caused by H. pylori infection might be a mechanism of mutation accumulation in the gastric mucosa during H. pylori–associated gastric carcinogenesis. |
506 | 7,433,668 | Гельминты мешают контролю иммунной системы над коинфекциями, вызванными микробными патогенами 16. | Туберкулёз и гельминтные инфекции сосуществуют во многих частях мира, однако влияние вызванных гельминтами Th2-ответов на способность организма хозяина контролировать инфекцию Mycobacterium tuberculosis (Mtb) не было полностью изучено. Мы показываем, что мыши, инфицированные кишечным гельминтом Nippostrongylus brasiliensis (Nb), демонстрируют временное снижение устойчивости к воздушно-капельной инфекции Mtb. Более того, повторное заражение Nb значительно увеличивает бактериальную нагрузку в лёгких совместно инфицированных мышей. Интересно, что Th2-ответ у совместно инфицированных животных не нарушал начало и развитие защитных Mtb-специфических Th1-клеточных иммунных ответов. Однако среда, вызванная гельминтами, привела к накоплению альтернативно активированных макрофагов (AAM) в лёгких. У совместно инфицированных мышей, лишённых интерлейкинового рецептора IL-4Rα, наблюдалась улучшенная способность контролировать инфекцию Mtb, что сопровождалось значительно уменьшенным накоплением AAM. Более того, у мышей IL-4Rα(-/-), которым переносили дикий тип макрофагов, была значительно более высокая нагрузка Mtb в лёгких по сравнению с теми, кто получил макрофаги IL-4Rα(-/-), что указывает на прямую роль сигнального пути IL-4R в повышенной восприимчивости совместно инфицированных животных. Таким образом, Th2-ответ может усиливать внутриклеточную персистенцию Mtb, частично за счёт опосредования альтернативной активации макрофагов через сигнальный путь IL-4Rα. | 1 | Helminths interfere with immune system control of coinfections by microbial pathogens 16. | Tuberculosis and helminthic infections coexist in many parts of the world, yet the impact of helminth-elicited Th2 responses on the ability of the host to control Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection has not been fully explored. We show that mice infected with the intestinal helminth Nippostrongylus brasiliensis (Nb) exhibit a transitory impairment of resistance to airborne Mtb infection. Furthermore, a second dose of Nb infection substantially increases the bacterial burden in the lungs of co-infected mice. Interestingly, the Th2 response in the co-infected animals did not impair the onset and development of the protective Mtb-specific Th1 cellular immune responses. However, the helminth-induced Th2 environment resulted in the accumulation of alternatively activated macrophages (AAMs) in the lung. Co-infected mice lacking interleukin (IL) 4Rα exhibited improved ability to control Mtb infection, which was accompanied by significantly reduced accumulation of AAMs. Moreover, IL-4Rα(-/-) mice adoptively transferred with wild-type macrophages had a significantly higher Mtb load in their lungs compared with those that received IL-4Rα(-/-) macrophages, suggesting a direct contribution for the IL-4R pathway to the heightened susceptibility of co-infected animals. The Th2 response can thus enhance the intracellular persistence of Mtb, in part by mediating the alternative activation of macrophages via the IL-4Rα signaling pathway. |
515 | 29,564,505 | Высокие уровни CRP приводят к более высокому риску обострений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). | ЗНАЧИМОСТЬ Обострения респираторных симптомов при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) имеют значительные и продолжительные отрицательные последствия для пациентов.
ЦЕЛЬ Проверить гипотезу о том, что повышенный уровень воспалительных биомаркеров у людей со стабильной ХОБЛ связан с повышенным риском обострений.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ Проспективное когортное исследование, в котором участвовали 61 650 человек с измерениями спирометрии из исследований Copenhagen City Heart Study (2001-2003) и Copenhagen General Population Study (2003-2008). Из них 6574 человека имели ХОБЛ, определяемую как соотношение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких ниже 0,7.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИЗМЕРЕНИЯ Уровни С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и количества лейкоцитов измерялись у участников в исходный момент времени, когда у них отсутствовали симптомы обострений. Обострения фиксировались и определялись как кратковременное лечение пероральными кортикостероидами самостоятельно или в комбинации с антибиотиками, либо как госпитализация из-за ХОБЛ. Уровни СРБ, фибриногена и количества лейкоцитов определялись как высокие или низкие по пороговым значениям: 3 мг/л, 14 мкмоль/л и 9 × 10(9)/л соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ В ходе наблюдения было зафиксировано 3083 обострения (в среднем 0,5 на участника). В первый год наблюдения многомерно откорректированные шансы на частые обострения составили 1,2 (95% ДИ, 0,7–2,2; 17 случаев на 1000 человеко-лет) для лиц с 1 повышенным биомаркером, 1,7 (95% ДИ, 0,9–3,2; 32 случая на 1000 человеко-лет) для лиц с 2 повышенными биомаркерами, и 3,7 (95% ДИ, 1,9–7,4; 81 случай на 1000 человеко-лет) для лиц с 3 повышенными биомаркерами по сравнению с лицами без повышения биомаркеров (9 случаев на 1000 человеко-лет; тенденция: P = 2 × 10(-5)). Соответствующие коэффициенты опасности при максимальном времени наблюдения составили 1,4 (95% ДИ, 1,1–1,8), 1,6 (95% ДИ, 1,3–2,2) и 2,5 (95% ДИ, 1,8–3,4) соответственно (тенденция: P = 1 × 10(-8)). Добавление воспалительных биомаркеров к базовой модели, включающей возраст, пол, предсказанный процент ОФВ1, курение, использование любых ингаляционных препаратов, индекс массы тела, историю предыдущих обострений и время с момента последнего обострения, улучшило статистику С с 0,71 до 0,73 (сравнение: P = 9 × 10(-5)). Относительные риски были последовательны у тех с более легкой формой ХОБЛ, у тех без истории частых обострений, и отдельно в двух исследованиях. Наивысшие 5-летние абсолютные риски частых обострений у тех с 3 повышенными биомаркерами (по сравнению с отсутствием повышенных биомаркеров) составили 62% (по сравнению с 24%) для лиц с уровнями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) C-D (n = 558), 98% (по сравнению с 64%) у лиц с историей частых обострений (n = 127) и 52% (по сравнению с 15%) у лиц с уровнями GOLD 3-4 (n = 465).
ВЫВОДЫ И ЗНАЧЕНИЕ Одновременное повышение уровня СРБ, фибриногена и количества лейкоцитов у лиц с ХОБЛ связано с повышенным риском обострений, даже у пациентов с более легкой формой ХОБЛ и у тех без предыдущих обострений. Необходимы дополнительные исследования для определения клинической ценности данных биомаркеров для стратификации риска. | 1 | High levels of CRP lead to a higher risk of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). | IMPORTANCE Exacerbations of respiratory symptoms in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have profound and long-lasting adverse effects on patients.
OBJECTIVE To test the hypothesis that elevated levels of inflammatory biomarkers in individuals with stable COPD are associated with an increased risk of having exacerbations.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Prospective cohort study examining 61,650 participants with spirometry measurements from the Copenhagen City Heart Study (2001-2003) and the Copenhagen General Population Study (2003-2008). Of these, 6574 had COPD, defined as a ratio between forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and forced vital capacity below 0.7.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Baseline levels of C-reactive protein (CRP) and fibrinogen and leukocyte count were measured in participants at a time when they were not experiencing symptoms of exacerbations. Exacerbations were recorded and defined as short-course treatment with oral corticosteroids alone or in combination with an antibiotic or as a hospital admission due to COPD. Levels of CRP and fibrinogen and leukocyte count were defined as high or low according to cut points of 3 mg/L, 14 μmol/L, and 9 ×10(9)/L, respectively.
RESULTS During follow-up, 3083 exacerbations were recorded (mean, 0.5/participant). In the first year of follow-up, multivariable-adjusted odds ratios for having frequent exacerbations were 1.2 (95% CI, 0.7-2.2; 17 events/1000 person-years) for individuals with 1 high biomarker, 1.7 (95% CI, 0.9-3.2; 32 events/1000 person-years) for individuals with 2 high biomarkers, and 3.7 (95% CI, 1.9-7.4; 81 events/1000 person-years) for individuals with 3 high biomarkers compared with individuals who had no elevated biomarkers (9 events/1000 person-years; trend: P = 2 × 10(-5)). Corresponding hazard ratios using maximum follow-up time were 1.4 (95% CI, 1.1-1.8), 1.6 (95% CI, 1.3-2.2), and 2.5 (95% CI, 1.8-3.4), respectively (trend: P = 1 × 10(-8)). The addition of inflammatory biomarkers to a basic model including age, sex, FEV1 percent predicted, smoking, use of any inhaled medication, body mass index, history of previous exacerbations, and time since most recent prior exacerbation improved the C statistics from 0.71 to 0.73 (comparison: P = 9 × 10(-5)). Relative risks were consistent in those with milder COPD, in those with no history of frequent exacerbations, and in the 2 studies separately. The highest 5-year absolute risks of having frequent exacerbations in those with 3 high biomarkers (vs no high biomarkers) were 62% (vs 24%) for those with Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) grades C-D (n = 558), 98% (vs 64%) in those with a history of frequent exacerbations (n = 127), and 52% (vs 15%) for those with GOLD grades 3-4 (n = 465).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Simultaneously elevated levels of CRP and fibrinogen and leukocyte count in individuals with COPD were associated with increased risk of having exacerbations, even in those with milder COPD and in those without previous exacerbations. Further investigation is needed to determine the clinical value of these biomarkers for risk stratification. |
523 | 14,803,797 | Повышенные плазменные уровни L-карнитина, связанные с триметиламин-N-оксидом, отрицательно коррелируют с сердечно-сосудистыми событиями у людей. | Метаболизм холина и фосфатидилхолина микробиотой кишечника приводит к образованию триметиламина (ТМА), который затем преобразуется в атерогенную форму — триметиламин-N-оксид (ТМАО). Мы демонстрируем здесь, что метаболизм L-карнитина, триметиламина, обильно содержащегося в красном мясе, кишечной микробиотой также приводит к образованию ТМАО и ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Всеядные люди вырабатывали больше ТМАО по сравнению с веганами или вегетарианцами после употребления L-карнитина через зависящий от микробиоты механизм. Наличие определенных бактериальных таксонов в человеческом кале ассоциировалось как с плазменной концентрацией ТМАО, так и с диетическим статусом. Уровни L-карнитина в плазме у людей, проходивших кардиологическую оценку (n = 2,595), предсказывали повышенные риски наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и новых крупных серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта или смерти), но только у тех, кто имел одновременно высокие уровни ТМАО. Хроническое употребление L-карнитина с пищей у мышей изменяло состав микробиоты слепой кишки, значительно увеличивало синтез ТМА и ТМАО и усиливало атеросклероз, но этого не происходило, если микробиота кишечника подавлялась. У мышей с интактной кишечной микробиотой диетическое добавление ТМАО или карнитина, либо холина снижало обратный транспорт холестерина in vivo. Таким образом, микробиота кишечника может способствовать хорошо установленной связи между высоким уровнем потребления красного мяса и риском ССЗ. | 0 | Higher plasma levels of I-carnitine, when associated with trimethylamine N-oxide, are negatively correlated with cardiovascular events in humans. | Intestinal microbiota metabolism of choline and phosphatidylcholine produces trimethylamine (TMA), which is further metabolized to a proatherogenic species, trimethylamine-N-oxide (TMAO). We demonstrate here that metabolism by intestinal microbiota of dietary L-carnitine, a trimethylamine abundant in red meat, also produces TMAO and accelerates atherosclerosis in mice. Omnivorous human subjects produced more TMAO than did vegans or vegetarians following ingestion of L-carnitine through a microbiota-dependent mechanism. The presence of specific bacterial taxa in human feces was associated with both plasma TMAO concentration and dietary status. Plasma L-carnitine levels in subjects undergoing cardiac evaluation (n = 2,595) predicted increased risks for both prevalent cardiovascular disease (CVD) and incident major adverse cardiac events (myocardial infarction, stroke or death), but only among subjects with concurrently high TMAO levels. Chronic dietary L-carnitine supplementation in mice altered cecal microbial composition, markedly enhanced synthesis of TMA and TMAO, and increased atherosclerosis, but this did not occur if intestinal microbiota was concurrently suppressed. In mice with an intact intestinal microbiota, dietary supplementation with TMAO or either carnitine or choline reduced in vivo reverse cholesterol transport. Intestinal microbiota may thus contribute to the well-established link between high levels of red meat consumption and CVD risk. |
524 | 14,803,797 | Более высокий уровень L-карнитина в плазме, в сочетании с триметиламин-N-оксидом, положительно коррелирует с сердечно-сосудистыми событиями у людей. | Метаболизм холина и фосфатидилхолина микробиотой кишечника приводит к образованию триметиламина (ТМА), который затем преобразуется в атерогенную форму — триметиламин-N-оксид (ТМАО). Мы демонстрируем здесь, что метаболизм L-карнитина, триметиламина, обильно содержащегося в красном мясе, кишечной микробиотой также приводит к образованию ТМАО и ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Всеядные люди вырабатывали больше ТМАО по сравнению с веганами или вегетарианцами после употребления L-карнитина через зависящий от микробиоты механизм. Наличие определенных бактериальных таксонов в человеческом кале ассоциировалось как с плазменной концентрацией ТМАО, так и с диетическим статусом. Уровни L-карнитина в плазме у людей, проходивших кардиологическую оценку (n = 2,595), предсказывали повышенные риски наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и новых крупных серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта или смерти), но только у тех, кто имел одновременно высокие уровни ТМАО. Хроническое употребление L-карнитина с пищей у мышей изменяло состав микробиоты слепой кишки, значительно увеличивало синтез ТМА и ТМАО и усиливало атеросклероз, но этого не происходило, если микробиота кишечника подавлялась. У мышей с интактной кишечной микробиотой диетическое добавление ТМАО или карнитина, либо холина снижало обратный транспорт холестерина in vivo. Таким образом, микробиота кишечника может способствовать хорошо установленной связи между высоким уровнем потребления красного мяса и риском ССЗ. | 1 | Higher plasma levels of I-carnitine, when associated with trimethylamine N-oxide, are positively correlated with cardiovascular events in humans. | Intestinal microbiota metabolism of choline and phosphatidylcholine produces trimethylamine (TMA), which is further metabolized to a proatherogenic species, trimethylamine-N-oxide (TMAO). We demonstrate here that metabolism by intestinal microbiota of dietary L-carnitine, a trimethylamine abundant in red meat, also produces TMAO and accelerates atherosclerosis in mice. Omnivorous human subjects produced more TMAO than did vegans or vegetarians following ingestion of L-carnitine through a microbiota-dependent mechanism. The presence of specific bacterial taxa in human feces was associated with both plasma TMAO concentration and dietary status. Plasma L-carnitine levels in subjects undergoing cardiac evaluation (n = 2,595) predicted increased risks for both prevalent cardiovascular disease (CVD) and incident major adverse cardiac events (myocardial infarction, stroke or death), but only among subjects with concurrently high TMAO levels. Chronic dietary L-carnitine supplementation in mice altered cecal microbial composition, markedly enhanced synthesis of TMA and TMAO, and increased atherosclerosis, but this did not occur if intestinal microbiota was concurrently suppressed. In mice with an intact intestinal microbiota, dietary supplementation with TMAO or either carnitine or choline reduced in vivo reverse cholesterol transport. Intestinal microbiota may thus contribute to the well-established link between high levels of red meat consumption and CVD risk. |
529 | 10,546,779 | Эмбриональные стволовые клетки человека дают начало типам клеток из всех трех эмбриональных зародышевых слоев. | Технология переноса ядра соматической клетки (SCNT) недавно была использована для создания животных с общей генетической композицией. В этом исследовании мы сообщаем о создании плюрипотентной линии эмбриональных стволовых клеток (ES) (SCNT-hES-1) из клонированной человеческой бластоцисты. Клетки SCNT-hES-1 демонстрировали типичную морфологию ES-клеток и маркеры на поверхности клеток, а также были способны к дифференцировке в эмброидные тела in vitro и формированию тератом in vivo, содержащих клеточные производные из всех трёх зародышевых слоёв у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. После непрерывной пролиферации в течение более чем 70 пассажей клетки SCNT-hES-1 сохраняли нормальный кариотип и были генетически идентичны соматическим клеткам-донорам ядра. Хотя мы не можем полностью исключить возможность партеногенетического происхождения этих клеток, анализы импринтинга поддерживают версию о том, что полученные человеческие ES-клетки имеют происхождение, связанное с SCNT. | 1 | Human embryonic stem cells give rise to cell types from all three embryonic germ layers. | Somatic cell nuclear transfer (SCNT) technology has recently been used to generate animals with a common genetic composition. In this study, we report the derivation of a pluripotent embryonic stem (ES) cell line (SCNT-hES-1) from a cloned human blastocyst. The SCNT-hES-1 cells displayed typical ES cell morphology and cell surface markers and were capable of differentiating into embryoid bodies in vitro and of forming teratomas in vivo containing cell derivatives from all three embryonic germ layers in severe combined immunodeficient mice. After continuous proliferation for more than 70 passages, SCNT-hES-1 cells maintained normal karyotypes and were genetically identical to the somatic nuclear donor cells. Although we cannot completely exclude the possibility that the cells had a parthenogenetic origin, imprinting analyses support a SCNT origin of the derived human ES cells. |
529 | 25,413,327 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки дают начало типам клеток из всех трех эмбриональных зародышевых слоев. | Эмбриональные стволовые (ЭС) клеточные линии, полученные из человеческих бластоцист, обладают потенциалом развития, позволяющим формировать производные всех трех эмбриональных зародышевых слоев, даже после длительного культивирования. Здесь мы описываем клональное получение двух линий человеческих ЭС клеток, H9.1 и H9.2. На момент клонального получения линий ЭС клеток H9.1 и H9.2 исходная линия ЭС клеток, H9, уже непрерывно культивировалась в течение 6 месяцев. После дополнительных 8 месяцев культивирования линии ЭС клеток H9.1 и H9.2 продолжали: (1) активно пролиферировать, (2) выражать высокий уровень теломеразы и (3) сохранять нормальные кариотипы. Длина теломер, хотя и варьировала, оставалась в пределах от 8 до 12 кб в клетках H9.1 и H9.2 на поздних этапах пассажа. Клетки H9.1 и H9.2 на поздних этапах пассажа обе формировали тератомы у мышей SCID-beige, которые включали дифференцированные производные всех трех эмбриональных зародышевых слоев. Эти результаты демонстрируют плюрипотентность одиночных человеческих ЭС клеток, сохранение плюрипотентности в течение длительного периода культивирования и долгосрочные свойства самоподдержания культивируемых человеческих ЭС клеток. Удивительный потенциал развития, пролиферативная способность и стабильность кариотипа человеческих ЭС клеток отличают их от взрослых клеток. | 1 | Human embryonic stem cells give rise to cell types from all three embryonic germ layers. | Embryonic stem (ES) cell lines derived from human blastocysts have the developmental potential to form derivatives of all three embryonic germ layers even after prolonged culture. Here we describe the clonal derivation of two human ES cell lines, H9.1 and H9.2. At the time of the clonal derivation of the H9.1 and H9.2 ES cell lines, the parental ES cell line, H9, had already been continuously cultured for 6 months. After an additional 8 months of culture, H9.1 and H9.2 ES cell lines continued to: (1) actively proliferate, (2) express high levels of telomerase, and (3) retain normal karyotypes. Telomere lengths, while somewhat variable, were maintained between 8 and 12 kb in high-passage H9.1 and H9.2 cells. High-passage H9.1 and H9.2 cells both formed teratomas in SCID-beige mice that included differentiated derivatives of all three embryonic germ layers. These results demonstrate the pluripotency of single human ES cells, the maintenance of pluripotency during an extended period of culture, and the long-term self-renewing properties of cultured human ES cells. The remarkable developmental potential, proliferative capacity, and karyotypic stability of human ES cells distinguish them from adult cells. |
529 | 36,651,210 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки дают начало типам клеток из всех трех эмбриональных зародышевых слоев. | Эмбриональные стволовые клетки обладают способностью оставаться недифференцированными и бесконечно пролиферировать in vitro, при этом сохраняя потенциал к дифференцировке в производные всех трех зародышевых листков. Таким образом, эти клетки имеют потенциал для исследований дифференцировки in vitro, изучения функций генов и других направлений. Целью данного исследования было создание линии эмбриональных стволовых клеток человека. Внутреннюю клеточную массу бластоцисты человека отделяли и культивировали на эмбриональных фибробластах мыши в среде для стволовых клеток с соответствующими добавками. Полученную линию оценивали по следующим критериям: морфология, пассирование, замораживание и размораживание, щелочная фосфатаза, экспрессия Oct-4, антигенные поверхностные маркеры, включая Tra-1-60 и Tra-1-81, а также кариотип и спонтанная дифференцировка. Дифференцированные кардиомиоциты и нейроны оценивали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии и иммуноцитохимии. Здесь мы сообщаем о получении новой линии эмбриональных стволовых клеток (Royan H1) из бластоцисты человека, которые сохраняют недифференцированную морфологию на протяжении более 30 пассирований, поддерживают нормальный XX-кариотип, остаются жизнеспособными после замораживания и размораживания, а также экспрессируют щелочную фосфатазу, Oct-4, Tra-1-60 и Tra-1-81. Эти клетки остаются недифференцированными при культивировании на слоях кормовых клеток из эмбриональных фибробластов мыши как в присутствии, так и в отсутствии рекомбинантного человеческого ингибирующего фактора лейкемии. Клетки Royan H1 могут дифференцироваться in vitro в отсутствие слоев кормовых клеток и образовывать эмбриоидные тельца, которые могут далее дифференцироваться в пульсирующие кардиомиоциты, а также нейроны. Эти результаты характеризуют клетки Royan H1 как новую линию эмбриональных стволовых клеток человека. | 1 | Human embryonic stem cells give rise to cell types from all three embryonic germ layers. | Embryonic stem cells have the ability to remain undifferentiated and proliferate indefinitely in vitro while maintaining the potential to differentiate into derivatives of all three embryonic germ layers. These cells have, therefore, potential for in vitro differentiation studies, gene function, and so on. The aim of this study was to produce a human embryonic stem cell line. An inner cell mass of a human blastocyst was separated and cultured on mouse embryonic fibroblasts in embryonic stem cell medium with related additives. The established line was evaluated by morphology; passaging; freezing and thawing; alkaline phosphatase; Oct-4 expression; anti-surface markers including Tra-1-60 and Tra-1-81; and karyotype and spontaneous differentiation. Differentiated cardiomyocytes and neurons were evaluated by transmission electron microscopy and immunocytochemistry. Here, we report the derivation of a new embryonic stem cell line (Royan H1) from a human blastocyst that remains undifferentiated in morphology during continuous passaging for more than 30 passages, maintains a normal XX karyotype, is viable after freezing and thawing, and expresses alkaline phosphatase, Oct-4, Tra-1-60, and Tra-1-81. These cells remain undifferentiated when grown on mouse embryonic fibroblast feeder layers in the presence or absence of recombinant human leukemia inhibitory factor. Royan H1 cells can differentiate in vitro in the absence of feeder cells and can produce embryoid bodies that can further differentiate into beating cardiomyocytes as well as neurons. These results define Royan H1 cells as a new human embryonic stem cell line. |
530 | 10,546,779 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки дают начало типам клеток из внешнего зародышевого слоя, но не из двух других слоев. | Технология переноса ядра соматической клетки (SCNT) недавно была использована для создания животных с общей генетической композицией. В этом исследовании мы сообщаем о создании плюрипотентной линии эмбриональных стволовых клеток (ES) (SCNT-hES-1) из клонированной человеческой бластоцисты. Клетки SCNT-hES-1 демонстрировали типичную морфологию ES-клеток и маркеры на поверхности клеток, а также были способны к дифференцировке в эмброидные тела in vitro и формированию тератом in vivo, содержащих клеточные производные из всех трёх зародышевых слоёв у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. После непрерывной пролиферации в течение более чем 70 пассажей клетки SCNT-hES-1 сохраняли нормальный кариотип и были генетически идентичны соматическим клеткам-донорам ядра. Хотя мы не можем полностью исключить возможность партеногенетического происхождения этих клеток, анализы импринтинга поддерживают версию о том, что полученные человеческие ES-клетки имеют происхождение, связанное с SCNT. | 0 | Human embryonic stem cells give rise to cell types from the outer embryonic germ layer, but not the other two layers. | Somatic cell nuclear transfer (SCNT) technology has recently been used to generate animals with a common genetic composition. In this study, we report the derivation of a pluripotent embryonic stem (ES) cell line (SCNT-hES-1) from a cloned human blastocyst. The SCNT-hES-1 cells displayed typical ES cell morphology and cell surface markers and were capable of differentiating into embryoid bodies in vitro and of forming teratomas in vivo containing cell derivatives from all three embryonic germ layers in severe combined immunodeficient mice. After continuous proliferation for more than 70 passages, SCNT-hES-1 cells maintained normal karyotypes and were genetically identical to the somatic nuclear donor cells. Although we cannot completely exclude the possibility that the cells had a parthenogenetic origin, imprinting analyses support a SCNT origin of the derived human ES cells. |
530 | 25,413,327 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки дают начало типам клеток из внешнего эмбрионального зародышевого слоя, но не из двух других слоев. | Эмбриональные стволовые (ЭС) клеточные линии, полученные из человеческих бластоцист, обладают потенциалом развития, позволяющим формировать производные всех трех эмбриональных зародышевых слоев, даже после длительного культивирования. Здесь мы описываем клональное получение двух линий человеческих ЭС клеток, H9.1 и H9.2. На момент клонального получения линий ЭС клеток H9.1 и H9.2 исходная линия ЭС клеток, H9, уже непрерывно культивировалась в течение 6 месяцев. После дополнительных 8 месяцев культивирования линии ЭС клеток H9.1 и H9.2 продолжали: (1) активно пролиферировать, (2) выражать высокий уровень теломеразы и (3) сохранять нормальные кариотипы. Длина теломер, хотя и варьировала, оставалась в пределах от 8 до 12 кб в клетках H9.1 и H9.2 на поздних этапах пассажа. Клетки H9.1 и H9.2 на поздних этапах пассажа обе формировали тератомы у мышей SCID-beige, которые включали дифференцированные производные всех трех эмбриональных зародышевых слоев. Эти результаты демонстрируют плюрипотентность одиночных человеческих ЭС клеток, сохранение плюрипотентности в течение длительного периода культивирования и долгосрочные свойства самоподдержания культивируемых человеческих ЭС клеток. Удивительный потенциал развития, пролиферативная способность и стабильность кариотипа человеческих ЭС клеток отличают их от взрослых клеток. | 0 | Human embryonic stem cells give rise to cell types from the outer embryonic germ layer, but not the other two layers. | Embryonic stem (ES) cell lines derived from human blastocysts have the developmental potential to form derivatives of all three embryonic germ layers even after prolonged culture. Here we describe the clonal derivation of two human ES cell lines, H9.1 and H9.2. At the time of the clonal derivation of the H9.1 and H9.2 ES cell lines, the parental ES cell line, H9, had already been continuously cultured for 6 months. After an additional 8 months of culture, H9.1 and H9.2 ES cell lines continued to: (1) actively proliferate, (2) express high levels of telomerase, and (3) retain normal karyotypes. Telomere lengths, while somewhat variable, were maintained between 8 and 12 kb in high-passage H9.1 and H9.2 cells. High-passage H9.1 and H9.2 cells both formed teratomas in SCID-beige mice that included differentiated derivatives of all three embryonic germ layers. These results demonstrate the pluripotency of single human ES cells, the maintenance of pluripotency during an extended period of culture, and the long-term self-renewing properties of cultured human ES cells. The remarkable developmental potential, proliferative capacity, and karyotypic stability of human ES cells distinguish them from adult cells. |
530 | 36,651,210 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки дают начало типам клеток из внешнего зародышевого слоя, но не из двух других слоев. | Эмбриональные стволовые клетки обладают способностью оставаться недифференцированными и бесконечно пролиферировать in vitro, при этом сохраняя потенциал к дифференцировке в производные всех трех зародышевых листков. Таким образом, эти клетки имеют потенциал для исследований дифференцировки in vitro, изучения функций генов и других направлений. Целью данного исследования было создание линии эмбриональных стволовых клеток человека. Внутреннюю клеточную массу бластоцисты человека отделяли и культивировали на эмбриональных фибробластах мыши в среде для стволовых клеток с соответствующими добавками. Полученную линию оценивали по следующим критериям: морфология, пассирование, замораживание и размораживание, щелочная фосфатаза, экспрессия Oct-4, антигенные поверхностные маркеры, включая Tra-1-60 и Tra-1-81, а также кариотип и спонтанная дифференцировка. Дифференцированные кардиомиоциты и нейроны оценивали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии и иммуноцитохимии. Здесь мы сообщаем о получении новой линии эмбриональных стволовых клеток (Royan H1) из бластоцисты человека, которые сохраняют недифференцированную морфологию на протяжении более 30 пассирований, поддерживают нормальный XX-кариотип, остаются жизнеспособными после замораживания и размораживания, а также экспрессируют щелочную фосфатазу, Oct-4, Tra-1-60 и Tra-1-81. Эти клетки остаются недифференцированными при культивировании на слоях кормовых клеток из эмбриональных фибробластов мыши как в присутствии, так и в отсутствии рекомбинантного человеческого ингибирующего фактора лейкемии. Клетки Royan H1 могут дифференцироваться in vitro в отсутствие слоев кормовых клеток и образовывать эмбриоидные тельца, которые могут далее дифференцироваться в пульсирующие кардиомиоциты, а также нейроны. Эти результаты характеризуют клетки Royan H1 как новую линию эмбриональных стволовых клеток человека. | 0 | Human embryonic stem cells give rise to cell types from the outer embryonic germ layer, but not the other two layers. | Embryonic stem cells have the ability to remain undifferentiated and proliferate indefinitely in vitro while maintaining the potential to differentiate into derivatives of all three embryonic germ layers. These cells have, therefore, potential for in vitro differentiation studies, gene function, and so on. The aim of this study was to produce a human embryonic stem cell line. An inner cell mass of a human blastocyst was separated and cultured on mouse embryonic fibroblasts in embryonic stem cell medium with related additives. The established line was evaluated by morphology; passaging; freezing and thawing; alkaline phosphatase; Oct-4 expression; anti-surface markers including Tra-1-60 and Tra-1-81; and karyotype and spontaneous differentiation. Differentiated cardiomyocytes and neurons were evaluated by transmission electron microscopy and immunocytochemistry. Here, we report the derivation of a new embryonic stem cell line (Royan H1) from a human blastocyst that remains undifferentiated in morphology during continuous passaging for more than 30 passages, maintains a normal XX karyotype, is viable after freezing and thawing, and expresses alkaline phosphatase, Oct-4, Tra-1-60, and Tra-1-81. These cells remain undifferentiated when grown on mouse embryonic fibroblast feeder layers in the presence or absence of recombinant human leukemia inhibitory factor. Royan H1 cells can differentiate in vitro in the absence of feeder cells and can produce embryoid bodies that can further differentiate into beating cardiomyocytes as well as neurons. These results define Royan H1 cells as a new human embryonic stem cell line. |
531 | 10,546,779 | Человеческие эмбриональные стволовые клетки способны давать начало дифференцированным потомкам, представляющим все три эмбриональных зародышевых слоя. | Технология переноса ядра соматической клетки (SCNT) недавно была использована для создания животных с общей генетической композицией. В этом исследовании мы сообщаем о создании плюрипотентной линии эмбриональных стволовых клеток (ES) (SCNT-hES-1) из клонированной человеческой бластоцисты. Клетки SCNT-hES-1 демонстрировали типичную морфологию ES-клеток и маркеры на поверхности клеток, а также были способны к дифференцировке в эмброидные тела in vitro и формированию тератом in vivo, содержащих клеточные производные из всех трёх зародышевых слоёв у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. После непрерывной пролиферации в течение более чем 70 пассажей клетки SCNT-hES-1 сохраняли нормальный кариотип и были генетически идентичны соматическим клеткам-донорам ядра. Хотя мы не можем полностью исключить возможность партеногенетического происхождения этих клеток, анализы импринтинга поддерживают версию о том, что полученные человеческие ES-клетки имеют происхождение, связанное с SCNT. | 1 | Human embryonic stem cells have the capacity to give rise to differentiated progeny representative of all three embryonic germ layers. | Somatic cell nuclear transfer (SCNT) technology has recently been used to generate animals with a common genetic composition. In this study, we report the derivation of a pluripotent embryonic stem (ES) cell line (SCNT-hES-1) from a cloned human blastocyst. The SCNT-hES-1 cells displayed typical ES cell morphology and cell surface markers and were capable of differentiating into embryoid bodies in vitro and of forming teratomas in vivo containing cell derivatives from all three embryonic germ layers in severe combined immunodeficient mice. After continuous proliferation for more than 70 passages, SCNT-hES-1 cells maintained normal karyotypes and were genetically identical to the somatic nuclear donor cells. Although we cannot completely exclude the possibility that the cells had a parthenogenetic origin, imprinting analyses support a SCNT origin of the derived human ES cells. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.